Nu hebben Salk-onderzoekers een nieuw systeem ontwikkeld waarmee ze gedetailleerder dan ooit precies kunnen bestuderen hoe, waar en wanneer AMPK zijn moleculaire en therapeutische functies uitvoert. In de paper, gepubliceerd op 2 januari 2019 in het tijdschrift Cell Reports, gebruikt het Salk-team het nieuwe model om AMPK te activeren in de levers van volwassen muizen met vette leverziekte.
“Met dit model kunnen we vragen beantwoorden die wetenschappers eerder niet konden beantwoorden”, zegt Salk-professor en Salk Cancer Center-directeur Reuben Shaw, die het nieuwe werk leidde. “Het geeft ons echt een nieuwe manier om de gezondheidsvoordelen van dit specifieke enzym bij een grote verscheidenheid aan ziekten te definiëren.”
AMP-activated protein kinase, of AMPK, staat bekend als een meesterregulator van het metabolisme. Cellen activeren AMPK wanneer ze een tekort aan energie hebben, en AMPK wordt geactiveerd in weefsels in het hele lichaam na inspanning of tijdens caloriebeperking. In reactie hierop verandert AMPK de activiteit van vele andere genen en eiwitten, waardoor cellen in leven blijven en blijven functioneren, zelfs wanneer ze weinig brandstof hebben. In verschillende weefsels in het lichaam en op verschillende tijdstippen in de ontwikkeling, heeft AMPK waarschijnlijk verschillende effecten. Tot nu toe was de enige manier om de specifieke impact van het genetisch verhogen van de AMPK-activiteit te bestuderen, het veranderen van de activiteit in een organisme gedurende zijn hele leven, te beginnen bij de embryogenese.
“Wanneer AMPK vanaf het allereerste begin van de embryogenese wordt overgeactiveerd, weten we niet welke effecten het heeft op de normale ontwikkeling,” zegt Daniel Garcia, een senior onderzoeksmedewerker bij Salk en eerste auteur van het nieuwe artikel.
Dus Garcia, Shaw en hun collega’s maakten een muis in staat om een speciale versie van AMPK te hebben waarmee de onderzoekers het gen kunnen activeren door de volwassen muis een antibioticum te voeren.
“Het model dat we hebben ontwikkeld is veel meer vergelijkbaar met wat je zou zien in een kliniek als je AMPK richt met medicijnen,” zegt Garcia.
Door het dubbel engineeren van het induceerbare AMPK-gen in de muizen, kunnen de onderzoekers bovendien bepalen waar in het lichaam deze AMPK-activering plaatsvindt — overal, of alleen in een select weefsel of weefsels.
Om de bruikbaarheid van het nieuwe model te testen, ontwikkelden de onderzoekers muizen die AMPK in de lever konden laten activeren. Vervolgens voedden zij een subset van deze muizen met vetrijke diëten, wat leidde tot dieet-geïnduceerde obesitas en een overmatige accumulatie van vetten in de lever. Deze toestand is gelijkwaardig aan niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) bij mensen, de belangrijkste vorm van chronische leverziekte bij Amerikaanse volwassenen.
In zowel muizen met als zonder NAFLD, daalden de niveaus van vetten in de lever wanneer AMPK werd geactiveerd — nieuwe vetproductie werd vertraagd en bestaande vetten werden gemetaboliseerd. Bovendien, wanneer AMPK werd geactiveerd in muizen die een vetrijk dieet kregen, waren de muizen beschermd tegen gewichtstoename en zwaarlijvigheid en hadden ze minder tekenen van leverontsteking.
“Dit artikel bevestigt dat AMPK een goed doelwit is voor de behandeling van NAFLD,” zegt Garcia. “Het is een verdere bevestiging dat AMPK-activatoren klinisch moeten worden getest.”
Naast de effecten op levervet, verlaagde AMPK-activatie — ook al bleef het beperkt tot de lever — ook de niveaus van vetten elders in het lichaam, wat suggereert dat hormonen die door de lever in de rest van het lichaam werden vrijgegeven, werden beïnvloed.
“Deze resultaten geven aan dat AMPK mogelijk een krachtige behandeling zou kunnen zijn voor een groot aantal ziekten bij mensen,” zegt Shaw, die de William R. Brody-leerstoel bekleedt.
De onderzoekers zijn vervolgens van plan om AMPK-activering in een overvloed aan andere weefsels te bestuderen, waaronder spieren, waar wetenschappers hebben verondersteld dat AMPK een dramatisch effect zou kunnen hebben.
“Er zijn bredere vragen dan NAFLD te stellen over de vraag of genetische activering van AMPK in spieren lichaamsbeweging nabootst en of activering van AMPK later in het leven van een organisme de levensduur kan bevorderen,” zegt Shaw.
