Amlodipine Beter Dan Lisinopril?

De Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) vergeleek in >30 000 hoog-risico hypertensiepatiënten de effecten op coronaire hartziekten van 3 behandelingsstrategieën: (1) op basis van respectievelijk het diureticum chlorthalidone, (2) de calciumkanaalblokker (CCB) amlodipine, en (3) de angiotensine-converting-enzyme (ACE)-remmer lisinopril.1 Gesponsord door het National Heart, Lung, and Blood Institute, onderscheidt ALLHAT zich doordat er geen verschillen optraden in de incidentie van het primaire eindpunt dat bestond uit de combinatie van fatale coronaire hartziekten en acuut myocardinfarct.1 Het is dan ook niet verwonderlijk dat de aandacht van het ALLHAT-consortium verschoof naar secundaire eindpunten, zoals beroerte, of naar losjes gedefinieerde2 componenten van secundaire eindpunten, zoals hartfalen. Aan het eind van de lijn baseerden de ALLHAT-onderzoekers hun belangrijkste conclusies op gebeurtenissen die zij bij het begin van de proef beschouwden als “zachte gegevens die in het beste geval het primaire eindpunt bevestigen of aanvullen. “3 Belangrijker was dat wat niet identiek was in de 3 behandelingsgroepen de bloeddruk tijdens de behandeling was, ondanks krachtige pogingen om de studiemedicijnen te titreren en te combineren om een bloeddruk van <140 mm Hg systolisch en 90 mm Hg diastolisch te bereiken.1 Deze opvallende kenmerken van ALLHAT moeten in gedachten worden gehouden wanneer men probeert de bevindingen van deze mijlpaalstudie te interpreteren.

In dit nummer van Hypertension publiceerden Leenen et al4 een post hoc analyse, waarin zij een directe vergelijking maakten van cardiovasculaire en andere uitkomsten onder de 18 102 ALLHAT-deelnemers die willekeurig waren toegewezen aan amlodipine of lisinopril. In overeenstemming met eerdere rapporten,1 waren de incidentie van het primaire coronaire eindpunt en de totale en cardiovasculaire mortaliteit vergelijkbaar in beide groepen. De patiënten die willekeurig werden toegewezen aan lisinopril hadden echter een hoger risico op beroerte, gecombineerde cardiovasculaire aandoeningen, gastro-intestinale bloedingen en angio-oedeem, terwijl het risico op hartfalen hoger was in de amlodipinegroep.4 Het verhoogde cardiovasculaire risico was vooral duidelijk bij vrouwen en zwarte patiënten. Leenen et al4 concludeerden dat “gezien het geheel van uitkomstmaten in ALLHAT, amlodipine voordelen leek te hebben boven lisinopril.” Dit is een provocerende uitspraak die in lijn is met de gepubliceerde literatuur (Tabel) en die de neiging heeft om de halo rond de ACE-remmers op zijn minst een deuk te geven, zo niet te verbrijzelen. De conclusies van Leenen et al4 onderstrepen hoe moeilijk het is om de kloof te overbruggen tussen wetenschappelijk aantrekkelijke pathogenetische concepten op basis van experimentele modellen5 en de klinische realiteit die voor patiënten van belang is, namelijk de gebeurtenisvrije overleving.

De ALLHAT-onderzoekers schreven ten minste een deel van de betere cardiovasculaire resultaten met amlodipine in vergelijking met lisinopril toe aan de sterkere bloeddrukverlaging met de CCB, met name bij vrouwen en zwarte patiënten.4 De Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE)6 en de Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)7 lanceerden het idee van een voordeel dat verder ging dan bloeddrukverlaging, hoewel in beide onderzoeken de systolische bloeddruk bij het laatste bezoek significant lager was bij de patiënten die willekeurig waren toegewezen aan de ACE-remmer (3.0 mm Hg; P<0,001)6 of de angiotensine II-receptorblokker (1,3 mm Hg; P=0,017)7 dan bij de patiënten die respectievelijk placebo6 of atenolol,7 kregen. Beroerte is de complicatie van hypertensie die het meest direct verband houdt met het bloeddrukniveau.8 Niet verrassend is dat uit door ons9,10 en andere onderzoekers11 gepubliceerde metaregressieanalyses is gebleken dat, in overeenstemming met grootschalige prospectieve observationele studies12 en ook in gerandomiseerde klinische trials, kleine gradiënten in de bereikte systolische bloeddruk het grootste deel van de verschillen in de cardiovasculaire uitkomsten verklaren. Een bijgewerkte metaregressieanalyse13 hield niet alleen rekening met de verschillen in de bereikte systolische bloeddruk tussen groepen die in klinische onderzoeken willekeurig waren toegewezen, maar ook met de geneesmiddelklasse, de interactie tussen de systolische druk tijdens de behandeling en de geneesmiddelklasse, de leeftijd bij de randomisatie, het jaar van publicatie, en de duur van de follow-up. De bijgewerkte resultaten bevestigden dat bloeddrukverlaging verreweg de belangrijkste bepalende factor was voor het cardiovasculaire resultaat.13 In overeenstemming met de huidige ALLHAT-bevindingen leverden CCB’s in vergelijking met ACE-remmers een klein bloeddrukonafhankelijk voordeel (&14%; P=0,042) op bij de preventie van beroerte, en hetzelfde gold voor ACE-remmers in vergelijking met CCB’s met betrekking tot coronaire hartziekten (&10%; P=0,028).13 De waarneming dat de incidentie van het primaire eindpunt vergelijkbaar was in de 2 behandelingsgroepen in de studie van Leenen et al4 zou kunnen worden geïnterpreteerd als indirect bewijs dat suggereert dat therapie op basis van lisinopril een groter cardiaal voordeel opleverde dan behandeling gestart met amlodipine.

In 2003 merkte de Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration op dat voor elke uitkomst, behalve hartfalen, de verschillen tussen gerandomiseerde groepen in cardiovasculaire uitkomsten direct gerelateerd waren aan de bereikte systolische bloeddruk.11 Het gebrek aan associatie onder 34 onderzochte trails was echter vooral te wijten aan de ruis van 4 die CCB’s vergeleken met placebo. De samenvattende statistiek die het verband verbrak, omvatte resultaten van een primair preventiestudie bij oudere patiënten en van 3 secundaire preventiestudies bij diabetespatiënten met nierdisfunctie of bij hoogrisicopatiënten met coronaire hartziekten.11 Aanzienlijke verschillen in de pathogenetische mechanismen die bij dergelijke heterogene aandoeningen linkerventrikelfalen veroorzaken, doen twijfel rijzen over de voorgestelde conclusie van geen verband tussen de preventie van hartfalen en het niveau van de bereikte systolische bloeddruk.11 In de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 en in A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION),15 waren de relatieve risico’s op hartfalen licht (hazard ratio: 0.84; 95% CI: 0,66 tot 1,05; P=0,13)14 of significant (hazard ratio: 0,71; 95% CI: 0,54 tot 0,94; P=0,015)15 lager voor de CCB in vergelijking met atenolol14 of placebo15 en volgden de gradiënten in systolische bloeddruk, die respectievelijk 2,7 mm Hg14 en 6,0 mm Hg,15 bedroegen. In overeenstemming met het epidemiologische bewijs dat hartfalen met hypertensie in verband wordt gebracht, suggereren deze waarnemingen14,15 dat bloeddrukverlaging door een CCB of een andere klasse van antihypertensiva bijdraagt tot de preventie van linkerventrikeldisfunctie.

Opmerkelijk is dat in ALLHAT,1,4 evenals in de Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE),16 hartfalen, tegen de bloeddrukgradiënt in, vaker voorkwam bij amlodipine dan bij lisinopril1,4 of valsartan.16 Dit zou erop kunnen wijzen dat bij een gegeven bloeddrukdaling blokkers van het renine-angiotensinesysteem krachtiger zijn in het voorkomen van hartfalen dan CCB’s, of dat bloeddruk een minder belangrijke voorspeller is van congestief hartfalen dan van hartinfarct en beroerte. In beide trials,1,4,16 begonnen de Kaplan-Meier-schattingen voor hartfalen echter pas na 2 tot 3 jaar uiteen te lopen, toen, in vergelijking met de amlodipine-arm, een groter deel van de patiënten die willekeurig waren toegewezen aan de ACE-remmer1,4 of de angiotensine II-receptorblokker16 was gestopt met de alternatieve eerstelijnsbehandeling, was overgestapt en/of combinatietherapie kreeg, waaronder tweedelijns antihypertensiva.

De meeste clinici beschouwen ACE-remmers als goed verdragen antihypertensiva. Onverwacht in het huidige ALLHAT-rapport was de therapietrouw aan de gerandomiseerde behandeling significant lager in de lisinopril- dan in de amlodipine-arm (na 5 jaar, 72,6% versus 80,4%). De persistentie was het laagst bij vrouwen en zwarten. De reden voor dit verschil is onduidelijk, maar is waarschijnlijk te wijten aan bijwerkingen, vaak droge hoest bij ACE-remmers en enkeloedeem bij CCB’s. Bij geneesmiddelen die tientallen jaren door patiënten met hoge bloeddruk worden gebruikt, is de veiligheid op lange termijn van het grootste belang. Angio-oedeem is een goed gedocumenteerde maar zeldzame bijwerking bij patiënten die ACE-remmers innemen. Het kan optreden van enkele uren tot 8 jaar nadat een ACE-remmer voor het eerst is ingenomen. Helaas kan er een mediaan van 10 maanden verstrijken tussen het optreden van angio-oedeem en het stoppen van de ACE-remmer.17 Deze potentieel fatale bijwerking werd waargenomen bij 38 patiënten in de lisinoprilgroep, maar slechts bij 3 patiënten die willekeurig werden toegewezen aan amlodipine. In de lisinopril-arm waren de percentages 0,72% bij zwarten en 0,26% bij niet-zwarten. Hoewel sterfgevallen als gevolg van angio-oedeem uiterst zeldzaam zijn, moet men bedenken dat, aangezien wereldwijd 30 tot 40 miljoen patiënten worden blootgesteld aan ACE-remmers, deze geneesmiddelenklasse verantwoordelijk zou kunnen zijn voor enkele honderden sterfgevallen per jaar.18 Dat dit niet slechts hypothetische getallen zijn, wordt onderstreept door gevallen van fataal angio-oedeem in zowel ALLHAT1,4 als HOPE6 en ook door een recent rapport van één lijkschouwer waarin 7 gevallen van verstikking in verband met ACE-remmers worden beschreven binnen een tijdsbestek van slechts 3 jaar.19

Ten slotte, hoe moeten clinici de nieuwe ALLHAT-bevindingen vertalen in hun dagelijkse praktijk? In de eerste plaats moeten zij zich ervan bewust zijn dat hoge bloeddruk een omkeerbare risicofactor is, waarbij lagere bloeddrukniveaus leiden tot minder beroertes en hartaanvallen. Bovendien hebben verschillende baanbrekende onderzoeken, naast die welke in de tabel zijn opgenomen (voor een overzicht, zie referentie 10), onomstotelijk aangetoond dat CCB’s krachtige, effectieve en veilige antihypertensiva zijn en dat zij kunnen worden voorgeschreven aan patiënten met een hoog risico als eerstelijns geneesmiddelen voor indicaties die tot nu toe werden gedomineerd door remmers van het renine-angiotensinesysteem. Tenslotte mogen observationele studies, die vatbaar zijn voor vertekening door de waarnemer, nooit zonder meer worden aangenomen, ook al halen zij de voorpagina’s van de medische en lekenmedia en ook al zijn zij in sommige gevallen hypothesevormend. De analyse van Leenen et al4 maakt definitief een einde aan wat de CCB-controverse werd genoemd, die meer dan een decennium lang welig tierde. Alleen gerandomiseerde trials leveren bewijs dat sterk genoeg is om nuttig te zijn bij de behandeling van hypertensieve patiënten, die momenteel al 20% tot 30% van de wereldbevolking uitmaken, een percentage dat in de komende decennia waarschijnlijk gestaag zal toenemen.

De in dit redactioneel geuite meningen zijn niet noodzakelijk die van de redacteuren of van de American Heart Association.

Voetnoten