Weliswaar heeft de mens een immuunsysteem ontwikkeld dat gespecialiseerd is in het bestrijden van microbiële infecties, maar bepaalde ziekteverwekkers kunnen de werkzaamheid drastisch verminderen. Dit is met name het geval voor virussen zoals HIV, hepatitis C-virus (HCV) of herpesvirussen, die efficiënte immuunontduikingseigenschappen hebben ontwikkeld. De daaruit voortvloeiende chronische infecties kunnen ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken. Chronische HCV-infectie veroorzaakt bijvoorbeeld leverschade en kan leiden tot leverkanker. Reactivatie van latente herpesvirussen zoals het cytomegalovirus (CMV) of het Epstein-Barr-virus (EBV) kan hepatitis, pneumonitis of zelfs kanker veroorzaken. Tenslotte leidt HIV-infectie steevast tot een verlies van immuunfunctie, waardoor het vermogen van geïnfecteerde personen om andere infecties (zoals CMV) te bestrijden, wordt aangetast. Er zijn talrijke pogingen ondernomen om de immuniteit te verhogen bij chronische virale infecties met het doel de ziekteverwekker te elimineren, of tenminste de immuun-pathologische gevolgen van virale persistentie te verminderen. Dergelijke vaccinatiestrategieën zijn gecombineerd met directe behandelingen met antivirale geneesmiddelen, zoals proteaseremmers en zeer actieve antiretrovirale therapie bij HIV-infectie, en toediening van interferon of ribavirine bij HCV-infectie. In de meeste gevallen waarin antivirale geneesmiddelen worden gebruikt, kan de virale belasting aanzienlijk worden verlaagd en, wat HIV betreft, worden de schadelijke gevolgen op lange termijn van de persisterende infectie verminderd. Het resultaat van de toediening van ribavirine bij chronische HCV is echter niet zo veelbelovend, omdat, hoewel de virale titers worden verlaagd, de leverfibrose toeneemt, mogelijk als direct gevolg van het geneesmiddel. Bovendien, en dat is het belangrijkste, is volledige eliminatie van de ziekteverwekker onhaalbaar gebleven, ondanks het feit dat de antivirale immuniteit in veel gevallen aanzienlijk kan worden verhoogd. Hoe moeten we nu verder? Het lijkt erop dat we moeten overwegen onze strategie enigszins te herzien, zonder het belang van de behandeling met antivirale geneesmiddelen en de versterking van de TH1/TC1-immuniteit tegen het virus uit het oog te verliezen.
Een alternatieve therapeutische strategie voor de huidige vaccintherapie
Als alternatief voor of aanvulling op het gebruik van interferon of antivirale geneesmiddelen die de virale titers efficiënt kunnen verlagen, bestaan immunomodulerende strategieën gewoonlijk uit het versterken van de antivirale respons door virusspecifieke T-cellen rechtstreeks te induceren of te versterken. Hoewel deze aanpak in sommige scenario’s effectief kan zijn, heeft hij meestal geen effect gehad op de uitkomst van chronische virale infecties. Om herkenning door het immuunsysteem te vermijden, gebruiken virussen verschillende strategieën zoals de actieve inductie van immuunsuppressie die leidt tot het verlies van T-celfunctie. De aantasting van de T-cel immuniteit is een gemeenschappelijk kenmerk van chronische infecties, wat de mogelijkheid oproept dat mechanismen van immuunsuppressie van virus tot virus geconserveerd zijn. Ter ondersteuning van deze mogelijkheid worden verschillende chronische infecties geassocieerd met de systemische productie van het cytokine interleukine (IL)-10, dat de functie van T-cellen en antigeen-presenterende cellen belemmert door het remmen van proinflammatoire cytokineproductie, costimulatie, major histocompatibility complex klasse II expressie en chemokine secretie. IL-10 productie is waargenomen tijdens infectie met HCV, hepatitis B virus (HBV), CMV, EBV en, wat controversiëler is, HIV. In sommige gevallen kan het virale genoom zelf voor een IL-10 homoloog coderen (CMV en EBV). De recente waarneming door ons en anderen dat muizen die chronisch geïnfecteerd zijn met het lymfocytaire choriomeningitis virus (LCMV) grote hoeveelheden IL-10 produceren, heeft geleid tot de ontwikkeling van een nieuwe interventie. In onze studie werd de infectie opgelost in de meerderheid van de muizen die werden behandeld met een blokkerende antistof tegen de IL-10 receptor (IL-10R). Deze muizen ontwikkelden een normale antivirale immuunrespons, wonnen aan gewicht en keerden terug naar een gezonde toestand als gevolg van neutralisatie van de IL-10 signaalroute. Verdere analyse toonde aan dat persistentie van LCMV kloon 13 gekoppeld was aan een afname van het aantal dendritische cellen (DCs) behorende tot de CD8α+ subset. CD8α- DCs primeerden efficiënt IL-10 secretie via virus-specifieke CD4+ T cellen, waardoor virale klaring werd verhinderd, en daardoor virale persistentie mogelijk werd. Anti-IL-10R therapie onderbrak de capaciteit van CD8α- DCs om IL-10-secretie van ‘TR1-achtige’ cellen te induceren, waardoor de TH1/TC1 immuniteit verbeterde en de infectie oploste in chronisch geïnfecteerde muizen.
Of IL-10 de uitkomst van de infectie beïnvloedt, de omvang van de immuunpathologie, het optreden van verdere complicaties of zelfs of het de eigenlijke oorzaak van persistentie zou kunnen zijn, is onduidelijk. IL-10 zou ofwel de ontstekingsbevorderende reacties op een algemene manier kunnen remmen, ofwel, meer specifiek, de inductie of expansie van antivirale CD8+ T-cel effectoren kunnen afremmen. Bovendien is gesuggereerd dat IL-10 direct de levensvatbaarheid kan verminderen van CD8α+ DCs, waarvan wij hebben gevonden dat ze krachtige antivirale immuniteit induceren, maar die tijdens chronische LCMV infectie worden verwijderd. Hoe dan ook, conventionele immunotherapie van persisterende virale infecties is tot op heden niet succesvol geweest en dit werk suggereert dat het aanpakken van het probleem vanuit een andere hoek een cruciale stap kan zijn naar de succesvolle behandeling van chronische infecties bij mensen.
Blokkeren van IL-10 om andere chronische infecties op te lossen: het geval van HCV
Wij geloven dat vergelijkbare therapie bij mensen in de eerste plaats gericht moet zijn op HCV infectie. De WHO schat dat 180 miljoen mensen, ongeveer 3% van de wereldbevolking, geïnfecteerd zijn met HCV, waarvan de meerderheid chronisch drager is. Chronische infectie bij patiënten die niet reageren op een conventionele antivirale of interferontherapie kan leiden tot leverschade of leverkanker. HCV is verantwoordelijk voor 50-75% van alle gevallen van leverkanker en tweederde van alle levertransplantaties in de ontwikkelde wereld. Volgens de huidige schattingen zijn in de VS 3,9 miljoen Amerikanen chronisch geïnfecteerd met HCV. Hepatitis C is wel vergeleken met een “virale tijdbom”. Het lijkt dus van cruciaal belang nieuwe strategieën te ontwikkelen om patiënten die niet reageren op conventionele therapie met succes te behandelen. Het is bekend dat de systemische IL-10 productie verhoogd kan worden bij chronische HCV infectie en het meest dramatisch is in vergelijking met andere chronische virale infecties. Terwijl patiënten die HCV infectie oplossen een robuuste antivirale T-cel respons ontwikkelen, worden bij chronisch geïnfecteerde patiënten disfunctionele virus-specifieke effector T-cel responsen waargenomen. Hoewel de oorzaak voor het disfunctioneren van antivirale T-cellen bij virus persistentie niet bekend is, kunnen verhoogde HCV-specifieke IL-10 responsen worden waargenomen bij patiënten met chronische hepatitis C, en exogene IL-10 therapie resulteert in een verhoogde HCV virale titer. Op basis van de huidige kennis moet dus worden bepaald of anti-IL-10R blokkade de functie van antivirale T cellen van HCV patiënten herstelt, eerst in vitro en vervolgens in klinische trials.
De volgende stappen zouden zijn om virale vaccins, antivirale geneesmiddelen of andere antilichamen te combineren met IL-10R blokkade en te bepalen of synergie kan worden bereikt in de bestrijding van de virale ziekte met minimale bijwerkingen. Er is gerapporteerd dat programmadood (PD)-1 expressie geassocieerd is met HCV-specifieke CD8+ T-cel uitputting in acute HCV infectie. Bovendien wordt de PD-1 receptor (PD-L1, B7-H1), die T-cel apoptose kan bemiddelen, geïnduceerd op hepatocyten door HCV infectie. Evenzo brengen uitgeputte antivirale T-cellen van muizen die chronisch geïnfecteerd zijn met LCMV PD-1 tot expressie en leidt blokkade van de PD-1/PD-1L signaalroute tot het verdwijnen van de infectie. Wij stellen daarom voor dat therapeutische middelen die de IL-10 signaalroute en PD-1/PD-L1 interacties blokkeren een grote belofte inhouden voor de behandeling van persisterende virale infecties bij mensen, zoals HCV en mogelijk HIV of CMV. Deze strategie kan bijzonder efficiënt zijn wanneer zij wordt gebruikt in combinatie met conventionele antivirale strategieën, vaccins en/of andere immunomodulerende middelen. Een dergelijke innovatieve benadering van de behandeling van hardnekkige virusinfecties betekent een breuk met de klassieke vaccinstrategieën, waarbij zonder succes is getracht de antivirale immuniteit te versterken door de T-celeffectoren rechtstreeks te versterken. Belangrijk is dat door zich te richten op gastheerfactoren die niet rechtstreeks met het virus interageren, de kans wordt beperkt dat gemuteerde resistente virusstammen zullen ontstaan, zoals het geval is geweest met een aantal antivirale geneesmiddelen.
