Ejiofor maakte zijn filmdebuut in de televisiefilm Deadly Voyage (1996). Daarna werd hij toneelacteur in Londen. In Steven Spielbergs Amistad gaf hij Djimon Hounsou’s Cinque ondersteuning als tolk Ensign James Covey. In 1999 speelde hij in de Britse film G:MT – Greenwich Mean Time. In 2000 speelde hij de hoofdrol in Blue/Orange in het Royal National Theatre (Cottesloe stage), en later in het Duchess Theatre. Datzelfde jaar werd zijn rol als Romeo in William Shakespeare’s Romeo and Juliet genomineerd voor de Ian Charleson Award. Ejiofor kreeg de Jack Tinker Award voor meest veelbelovende nieuwkomer tijdens de Critics’ Circle Theatre Awards in 2000. Voor zijn optreden in Blue/Orange ontving Ejiofor de London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer in 2000 en een nominatie voor de Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor in 2001.
Ejiofor had zijn eerste hoofdrol in een film als Nicky Burkett in Jeremy Cameron’s It Was an Accident (2000). In 2002 speelde hij in Dirty Pretty Things, waarvoor hij een British Independent Film Award won voor beste acteur. Het jaar daarop maakte hij deel uit van de ensemblecast van Love Actually, speelde hij in een BBC-bewerking van Chaucers The Knight’s Tale en speelde hij ook in de BBC-serie Trust. Nog in 2003 speelde hij de hoofdrol van Augustus in de radioproductie van Rita Dove’s poëtische drama “The Darker Face of the Earth”, dat in première ging op de BBC World Service op 23 augustus van dat jaar, ter gelegenheid van de Internationale Dag voor de Herdenking van de Slavenhandel en de Afschaffing ervan. Hij speelde samen met Hilary Swank in Red Dust (2004), waarin hij de fictieve politicus Alex Mpondo uit het post-apartheid Zuid-Afrika vertolkt.
Hij speelde de centrale rol van Prins Alamayou in Peter Spaffords hoorspel I Was a Stranger, uitgezonden op BBC Radio 4 op 17 mei 2004, en hij speelde de god Dionysus, naast Paul Scofield’s Cadmus en Diana Rigg’s Agave, in Andrew Rissik’s toneelstuk, Dionysus, gebaseerd op Euripides’ Bacchae, ook uitgezonden door de BBC. Hij werd ook geprezen voor zijn optreden als een complexe antagonist The Operative in de film Serenity (2005). Ejiofor speelde een revolutionair in de film Children of Men (2006). Zijn zang- en acteerprestatie in Kinky Boots kreeg een Golden Globe Award en een British Independent Film Award nominatie. Hij werd ook genomineerd voor de BAFTA Orange Rising Star Award in 2006, die opkomend Brits filmtalent erkent. Ejiofors optreden in Tsunami: The Aftermath kreeg in 2007 een Golden Globe Award-nominatie voor Beste Acteur – Miniserie of Televisiefilm.
In 2007 speelde Ejiofor tegenover Don Cheadle in Talk to Me, een film gebaseerd op het waargebeurde verhaal van Ralph “Petey” Greene (gespeeld door Cheadle), een Afro-Amerikaanse radiopersoonlijkheid in de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw. Van 18 januari tot 17 maart 2007 was hij te zien in The Seagull in het Royal Court Theatre, en later dat jaar speelde hij zijn rol als Othello opnieuw in het Donmar Warehouse, samen met Kelly Reilly als Desdemona en Ewan McGregor als Iago. De productie kreeg lovende kritieken, met vooral veel lof voor Ejiofor. “Chiwetel Ejiofor geeft een van de meest memorabele vertolkingen van Othello in de afgelopen jaren”. Hij kreeg de Laurence Olivier Award voor Beste Acteur voor zijn prestatie. Hij vertolkte ook de BBC-televisiefilm Partition: The Day India Burned (2007), die gebaseerd was op de verdeling van India. Hij speelde als Mike Terry in de cultfilm Redbelt uit 2008, die lovende kritieken kreeg.
Ejiofor werd benoemd tot Officer of the Order of the British Empire (OBE) in de Birthday Honours van 2008. In datzelfde jaar maakte hij zijn regiedebuut in de korte film Slapper, die hij ook schreef, naar een idee van editor/regisseur Yusuf Pirhasan. Ejiofor speelde samen met John Cusack in de film 2012 (2009). De film bracht meer dan 700 miljoen dollar op, en staat op de lijst van best verdienende films aller tijden en op de 5e plaats van topfilms van 2009. Hij speelde CIA-officier Darryl Peabody in Salt (2010), en de voor een Golden Globe Award genomineerde hoofdrol van bandoprichter Louis Lester in de BBC Two dramaserie Dancing on the Edge (2013), die in de Verenigde Staten op Starz te zien was.
In 2013 nam Ejiofor de rol van Solomon Northup op zich in 12 Years a Slave. De film was gebaseerd op Northup’s memoires, in 1968 bewerkt door historici Sue Eakin en Joseph Logsdon, over Northup’s ervaring als vrije zwarte man in New York, die in 1841 werd ontvoerd en in Louisiana als slaaf werd verkocht. Over de casting zei regisseur Steve McQueen het volgende:
Chiwetel Ejiofor zou voor mij altijd Solomon Northup zijn. Ik was op zoek naar iemand met die zachtheid, die menselijkheid. Wetende dat menselijkheid getest zou worden onder bepaalde druk en omstandigheden, had ik iemand nodig die dat kon vasthouden, zelfs in periodes van buitengewone beproeving en buitengewone situaties waarin het tot het uiterste getest zou worden. Hij was de enige persoon.
Op het Toronto International Film Festival zei Ejiofor dat hij even had geaarzeld om Northup te spelen. “Je wacht je hele leven op een geweldig script dat door de deur komt. Je valt je agent lastig en zo, en dan komt het en je leest het en je eerste reactie verbaast je. Je eerste reactie is: ‘Kan ik dit doen?'” Ongeveer 24 uur later accepteerde hij de rol. Als onderdeel van zijn voorbereiding leerde Ejiofor viool spelen, verzamelde hij slavenverhalen, hield hij het kapsel van een slaaf op z’n kant, en deed hij wat van het fysieke werk dat Northup deed, zoals katoen plukken. Omdat hij nog niet eerder met McQueen had gewerkt, observeerde Ejiofor ook de werkdynamiek tussen de regisseur en tegenspeler Michael Fassbender, die met McQueen had gewerkt aan Hunger (2008) en Shame (2011). Over het spelen van Northup, voelde Ejiofor wel een verantwoordelijkheid, niet zijnde Amerikaan, om het verhaal van Solomon Northup zo actueel te krijgen als hij kon, eraan toevoegend “Ik ben erg dankbaar geweest om de film aan zijn nazaten te laten zien en te zien dat ze er zo trots op zijn.”
12 Years a Slave opende met veel bijval, waarbij veel critici de prestatie van Ejiofor aanhaalden en hem uitriepen tot een bijna zekere Academy Award genomineerde voor Beste Acteur. Van Owen Gleiberman in Entertainment Weekly: “Het is Chiwetel Ejiofors buitengewone prestatie die de film bij elkaar houdt, en die ons in staat stelt ernaar te kijken zonder met de ogen te knipperen. Hij speelt Solomon met een krachtige innerlijke kracht, maar hij verzwijgt nooit de stille nachtmerrie die Solomon’s dagelijks bestaan is.” Van Christopher Orr in The Atlantic: “Ejiofor heeft in het verleden opmerkelijke prestaties geleverd (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), maar dit is verreweg zijn meest essentiële rol tot nu toe. Stoïcijns, waakzaam, zichzelf net genoeg compromitterend om in leven te blijven, is hij het punt van stilte en fatsoen waar de waanzin van de film omheen draait.” In zijn recensie in The Hollywood Reporter schreef Todd McCarthy: “Ejiofor is geweldig in een veeleisend personage dat fysiek, mentaal en emotioneel door de mangel wordt gehaald.” Op 16 januari 2014 werd Ejiofor officieel genomineerd voor Beste Acteur voor de 86e Academy Awards op 2 maart.
Vanaf september 2013 was Ejiofor ingeroosterd om Patrice Lumumba te vertolken in een verfilming van Aimé Césaire’s A Season in the Congo, een rol waarin hij op het toneel had gespeeld bij de Young Vic. Joe Wright, die het toneelstuk regisseerde, zou ook de film regisseren.
In 2014 speelde Ejiofor in de Nigeriaanse film Half of a Yellow Sun naast Thandie Newton.
In juni 2014 werd aangekondigd dat Ejiofor real-life drugsdealer Thomas McFadden zou spelen in film gebaseerd op het boek Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, geschreven door McFadden en de Australische journalist Rusty Young. In 2016 speelde Ejiofor samen met zijn vriend, Benedict Cumberbatch en speelde Baron Mordo in de Marvel-film Doctor Strange. Datzelfde jaar werd aangekondigd dat hij Peter zou spelen in de aankomende film Mary Magdalene, geschreven door Helen Edmundson en geregisseerd door Garth Davis.Op 1 november 2017 werd hij officieel gekozen voor de rol van Scar voor de computer geanimeerde remake, The Lion King (2019) geregisseerd door Jon Favreau. Gespeeld door Jeremy Irons in de animatiefilm uit 1994, beschreef Ejiofor Scar als meer “psychologisch bezeten” en “gebrutaliseerd” dan in het origineel. Ejiofor verklaarde: “vooral met Scar, of het nu een stem is die een bepaald zelfvertrouwen of een bepaalde agressie mogelijk maakt, om altijd te weten dat je aan het eind iemand speelt die het vermogen heeft om alles in een fractie van een seconde op zijn kop te zetten met schandalige gewelddaden – dat kan de temperatuur van een scène volledig veranderen.” Hij zei ook dat “de relatie volledig verwoest en gebrutaliseerd is door Scar’s manier van denken. Hij is bezeten door de ziekte van zijn eigen ego en zijn eigen wil.” Favreau zei over het casten van Ejiofor, “is gewoon een fantastische acteur, die ons een beetje van de mid-Atlantische cadans brengt en een nieuwe kijk op het personage. Hij brengt dat gevoel van een Shakespeareaanse schurk met zich mee vanwege zijn achtergrond als acteur. Het is geweldig als je iemand hebt die zo ervaren en doorgewinterd is als Chiwetel; hij blaast gewoon zo’n geweldig leven in dit personage.” Ejiofor vertelde de documentairefilm The Elephant Queen uit 2019.
In 2019 maakte Ejiofor zijn speelfilmregiedebuut met The Boy Who Harnessed the Wind, bewerkt naar de gelijknamige memoires van William Kamkwamba, over een jongen die in Malawi een door de wind aangedreven waterpomp bouwde.
