- Diuretica in Combination Antihypertensive Therapy
- Bloeddrukverlagingen bereikt met Hydrochloorthiazide Monotherapie
- Bloeddrukverlagingen bereikt met hydrochloorthiazide monotherapie
- POTASSIUM-SPARING EN THIAZIDE DIURETISCHE MIDDELEN
- BETA BLOCKERS EN DIURETICA
- Bisoprolol en Hydrochloorthiazide
- Bisoprolol en Hydrochloorthiazide
- ACE-INHIBITOREN EN DIURETISCHE MIDDELEN
- Lisinopril en Hydrochlorothiazide
- Lisinopril and Hydrochlorothiazide
- ANGIOTENSINE-II ANTAGONISTEN EN DIURETISCHE MIDDELEN
- Losartan en Hydrochloorthiazide
- Losartan en Hydrochloorthiazide
Diuretica in Combination Antihypertensive Therapy
Diuretica zijn effectieve antihypertensiva. Behandeling met een diureticum zoals hydrochloorthiazide resulteert in een dosisafhankelijke bloeddrukverlaging die afvlakt bij hogere doseringen (tabel 2).11 In langetermijnonderzoeken is aangetoond dat diuretica de incidentie van beroerten, congestief hartfalen, coronaire hartziekten en de totale mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten verminderen.
View/Print Table
Bloeddrukverlagingen bereikt met Hydrochloorthiazide Monotherapie
| Dosering (mg per dag) | Bloeddrukverlaging (mm Hg) | ||
|---|---|---|---|
| Systolisch | Diastolisch | ||
Informatie uit Neutel JM. Metabolic manifestations of low-dose diuretics. Am J Med 1996;101:71S-82S.
Bloeddrukverlagingen bereikt met hydrochloorthiazide monotherapie
| Dosering (mg per dag) | Bloeddrukverlaging (mm Hg) | |
|---|---|---|
| Systolisch | Diastolisch | |
Informatie uit Neutel JM. Metabolic manifestations of low-dose diuretics. Am J Med 1996;101:71S-82S.
Helaas is de mate van verbetering in cardiovasculaire mortaliteit minder dan op basis van epidemiologische gegevens zou worden verwacht. Een veronderstelde maar nog niet bewezen verklaring is dat de hogere diuretische doseringen die in de grote trials worden gebruikt, relatieve hypokaliëmie veroorzaken, evenals verhoogde serumlipidenniveaus, insulineresistentie en urinezuurniveaus. Deze nadelige metabolische effecten doen de positieve cardiovasculaire voordelen van bloeddrukverlaging teniet. Dergelijke effecten treden niet op wanneer diuretica in een lage dosering worden toegediend, zoals 6,25 of 12,5 mg hydrochloorthiazide per dag.11
Omdat diuretica de natrium- en vochtvasthoudende effecten van veel andere antihypertensiva tenietdoen, zijn zij de meest gebruikte medicatie in combinatie met antihypertensiva. De JNC VI stelt duidelijk: “Als een diureticum niet als eerste middel wordt gekozen, is het meestal geïndiceerd als tweede-stap-middel, omdat de toevoeging ervan de effecten van andere middelen zal versterken.”1(p2429)
POTASSIUM-SPARING EN THIAZIDE DIURETISCHE MIDDELEN
De discrepantie tussen de aanbevelingen van JNC VI voor het gebruik van thiazidediuretica in de eerste lijn en het feitelijke gebruik van deze middelen in de klinische praktijk kan te wijten zijn aan de bezorgdheid van artsen over de ontwikkeling van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie, evenals aan de marketing van nieuwere middelen door farmaceutische bedrijven. Combinatietherapie met een kaliumsparend diureticum en een thiazidediureticum tracht het risico op nadelige metabolische effecten te verminderen. Combinatietherapie maakt seriële controle van serumelektrolytspiegels niet overbodig, maar vermindert wel de incidentie van door thiazide geïnduceerde hypokaliëmie zonder een verhoogd risico op hyperkaliëmie.12
Kaliumsparend-diazidediureticumcombinaties met vaste dosering worden al meer dan 20 jaar gebruikt. De huidige combinaties zijn spironolacton-hydrochloorthiazide (Aldactazide), triamterene-hydrochloorthiazide (Dyazide, Maxzide) en amiloride-hydrochloorthiazide (Moduretic). Deze combinatiegeneesmiddelen lijken niet significant te verschillen in werkzaamheid of bijwerkingen.13 De beschreven verbetering van de biologische beschikbaarheid van Maxzide ten opzichte van Dyazide heeft niet geleid tot een betere bloeddrukbeheersing.14
Alle kalium-sparende-thiazidediureticumcombinaties lijken de bloeddruk in dezelfde mate te verlagen als thiazidediuretica alleen.15-18 In een groot postmarketing surveillance-onderzoek bij patiënten die werden behandeld met triamterene-hydrochloorthiazide,12 was de incidentie van hypokaliëmie ongeveer de helft tot een derde van die welke werd verwacht bij hydrochloorthiazide monotherapie. Bovendien veroorzaakte de combinatie amiloride-hydrochloorthiazide aanzienlijk minder verandering in het serumkaliumgehalte dan hydrochloorthiazide alleen in doses van 25 tot 100 mg per dag.15 De klinische toepasbaarheid van de bevindingen is twijfelachtig omdat in de studies hydrochloorthiazidedoseringen werden gebruikt die aanzienlijk hoger waren dan de doseringen die momenteel worden aanbevolen.
De lage doseringen hydrochloorthiazide (12,5 tot 25 mg per dag) die in de JNC VI worden aanbevolen, zorgen voor een aanzienlijke verlaging van de bloeddruk terwijl de elektrolytafwijkingen tot een minimum worden beperkt.19 Het blijft onduidelijk of de toevoeging van een kaliumsparend middel extra voordeel oplevert ten opzichte van een lage dosering hydrochloorthiazide alleen.
BETA BLOCKERS EN DIURETICA
Beta-blokkers veroorzaken retentie van natrium en water. Diuretica kunnen een milde volumevermindering veroorzaken die leidt tot een toename van de reninesecretie door de nieren. De reden voor het combineren van bètablokkers met diuretica is tweeledig: bètablokkers remmen de door diuretica geïnduceerde stijging van het plasmanierinegehalte af, en diuretica verminderen de door bètablokkers veroorzaakte natrium- en waterretentie.6,20
De combinatie van een bètablokker en een diureticum heeft een additief effect in vergelijking met monotherapie met een van beide middelen alleen. Een recente studie21 beoordeelde de veiligheid en werkzaamheid van antihypertensieve therapie met de cardioselectieve bètablokker bisoprolol alleen en in combinatie met lage doseringen hydrochloorthiazide. De doses bisoprolol waren 2,5, 5 en 10 mg per dag. De hydrochloorthiazidedoseringen waren 6,25 en 25 mg per dag. Uit het onderzoek bleek dat monotherapie met een van beide middelen effectiever was dan placebo, maar dat bij combinatietherapie de gunstige effecten groter waren dan wanneer een van beide middelen alleen werd gebruikt (figuur 1).21
View/Print Figure
Bisoprolol en Hydrochloorthiazide
FIGURE 1.
Respons van bloeddruk op behandeling met bisoprolol en hydrochloorthiazide (HCTZ).
Informatie uit Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Behandeling met bisoprolol en hydrochloorthiazide. Arch Intern Med 1994;154:1461-8 .
Bisoprolol en Hydrochloorthiazide
FIGUUR 1.
Respons van bloeddruk op behandeling met bisoprolol en hydrochloorthiazide (HCTZ).
Informatie uit Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Behandeling met bisoprolol en hydrochloorthiazide. Arch Intern Med 1994;154:1461-8 .
In dezelfde studie,21 werd combinatietherapie geassocieerd met een lage incidentie van bijwerkingen. Bijwerkingen van de combinatie van hydrochloorthiazide in een dosering van 6,5 mg per dag en bisoprolol in alle doseringen waren onder meer vermoeidheid (9 procent van de ontvangers), duizeligheid (6 procent), slaperigheid (3 procent), impotentie (2 procent) en diarree (4 procent). Bij gebruik in combinatie met bisoprolol veroorzaakte hydrochloorthiazide (6,25 mg) geen hypokaliëmie of nadelige effecten op het lipidenprofiel. De bijwerkingen namen toe bij gebruik van hogere doseringen bisoprolol of hydrochloorthiazide. De incidentie van hypokaliëmie en hyperurikemie was groter bij 25 mg hydrochloorthiazide per dag dan bij 6,25 mg hydrochloorthiazide per dag. Bij hogere doseringen bisoprolol namen de frequentie en ernst van asthenie, diarree, dyspepsie en somnolentie significant toe.
ACE-INHIBITOREN EN DIURETISCHE MIDDELEN
Angiotensine-converterend enzym (ACE)-inhibitoren behoren tot de best verdragen antihypertensiva en zijn op grote schaal gebruikt als eerste middelen bij de behandeling van hypertensie. De JNC VI1 beveelt ACE-remmers aan als tweedelijnsmiddelen bij de meeste patiënten met hypertensie en alleen als eerstelijnskeuze bij geselecteerde patiënten, waaronder patiënten met linkerventriculaire systolische disfunctie en patiënten met diabetes en microalbuminurie of proteïnurie.
De renine-angiotensine-aldosteron-as is belangrijk voor het handhaven van de systemische bloeddruk. Door volume- en natriumdepletie te veroorzaken, stimuleren thiazidediuretica de productie van renine en angiotensine. Dit leidt tot een relatieve stijging van de bloeddruk en natriumretentie, waardoor sommige andere antihypertensieve effecten van de thiazidediuretica teniet worden gedaan. ACE-remmers interfereren met de omzetting van angiotensine I in angiotensine II en verlagen daardoor de angiotensine II-spiegel. Deze effecten leiden tot een verminderde natriumretentie en een versterkt antihypertensief effect.
Synergisme tussen ACE-remmers en diuretica is vooral prominent bij zwarte patiënten, een populatie bij wie monotherapie met ACE-remmers minder effectief blijkt te zijn dan bij blanke patiënten. Een kleine studie22 van zwarte patiënten met hypertensie (N=38) vergeleek monotherapie met 20 mg enalapril per dag met combinatietherapie bestaande uit 20 mg enalapril plus 12,5 mg hydrochloorthiazide per dag. Combinatietherapie verlaagde de systolische, diastolische en 24-uurs ambulante bloeddrukmetingen significant in vergelijking met monotherapie. Combinatietherapie controleerde de bloeddruk tot een niveau van minder dan 140/90 mm Hg bij 74 procent van de patiënten.
Studies hebben aangetoond dat ACE-remmer-diureticumcombinaties bloeddrukcontrole bereiken bij ongeveer 80 procent van de patiënten.20,23-25 Typische resultaten werden verkregen in een van de grotere dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.23
In deze studie,23 kregen 505 patiënten met een diastolische bloeddruk van 100 tot 114 mm Hg placebo, lisinopril (10 mg per dag), hydrochloorthiazide (12,5 of 25 mg per dag) of de combinatie van lisinopril (10 mg per dag) en hydrochloorthiazide (12,5 of 25 mg per dag). Alle geneesmiddelentherapieën waren effectiever dan placebo in het verlagen van de bloeddruk, maar de combinatie antihypertensieve therapieën produceerde het grootste effect (figuur 2).23
View/Print Figure
Lisinopril en Hydrochlorothiazide
FIGURE 2.
Respons van bloeddruk op behandeling met lisinopril en hydrochloorthiazide (HCTZ).
Informatie uit Chrysant SG. Antihypertensieve effectiviteit van een lage-dosis lisinopril-hydrochloorthiazide combinatie. Een grote multicenter studie. Lisinopril-Hydrochlorothiazide Groep. Arch Intern Med 1994;154:737-43.
Lisinopril and Hydrochlorothiazide
FIGUUR 2.
Respons van bloeddruk op behandeling met lisinopril en hydrochlorothiazide (HCTZ).
Informatie van Chrysant SG. Antihypertensieve effectiviteit van een lage-dosis lisinopril-hydrochloorthiazide combinatie. Een grote multicenter studie. Lisinopril-Hydrochlorothiazide Groep. Arch Intern Med 1994;154:737-43.
Er werden geen significante verschillen in bloeddrukverlaging waargenomen voor de twee doseringen hydrochloorthiazide, ongeacht of het geneesmiddel alleen of in een combinatie werd gebruikt.23 Ongunstige metabolische effecten werden alleen waargenomen bij regimes die hydrochloorthiazide in een dosering van 25 mg per dag bevatten. De serumkaliumspiegel was alleen significant lager bij monotherapie met 25 mg hydrochloorthiazide per dag. De serumglucosemetingen stegen met de 25 mg dosering gebruikt als monotherapie of in combinatie met lisinopril.
Uit de studie23 bleek dat de combinatie bestaande uit 10 mg per dag lisinopril en 12,5 mg per dag hydrochloorthiazide goed werd verdragen. De meest waargenomen bijwerkingen waren faryngitis (14 procent van de ontvangers), toegenomen hoest (6 procent), duizeligheid (2 procent), hoofdpijn (12 procent) en asthenie (4 procent). Hoest was de enige bijwerking die in deze groep meer voorkwam dan in de placebogroep.
Op basis van deze grote studie,23 zijn combinaties van antihypertensiva met een ACE-remmer en een lagere dosis hydrochloorthiazide wenselijker. Het is belangrijk om te beseffen dat de doses ACE-remmer in de antihypertensieve medicijncombinaties niet de streefdoses ACE-remmers bereiken die worden aanbevolen voor de behandeling van congestief hartfalen, wat bij deze patiënten een beperking kan zijn.26
ANGIOTENSINE-II ANTAGONISTEN EN DIURETISCHE MIDDELEN
Bij patiënten bij wie combinaties van ACE-remmers en diuretica geïndiceerd zijn, maar niet worden verdragen vanwege hoest, zijn angiotensine-II receptorantagonist-diureticumcombinaties beschikbaar. Angiotensine-II-receptorantagonisten werken door het blokkeren van specifiek angiotensine-II-subtype I, waardoor de vasoactieve eigenschappen van angiotensine II selectief worden geremd.
In één studie27 werd de werkzaamheid geëvalueerd van losartan in een dosering van 50 mg per dag, hydrochloorthiazide in een dosering van 12,5 mg per dag en combinatietherapie met 50 mg per dag losartan en 6,25 of 12,5 mg per dag hydrochloorthiazide. De behandelingen werden met elkaar en met placebo vergeleken (figuur 3).27 Het grootste antihypertensieve effect trad op bij de combinatie van 50 mg losartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Deze behandeling verlaagde de diastolische bloeddruk tot minder dan 90 mm Hg (of een verlaging van 10 mm Hg of meer) bij 78 procent van de patiënten. De combinatie van losartan met de lagere hydrochloorthiazidedosis (6,25 mg) toonde geen voordeel ten opzichte van monotherapie met losartan. Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen toe te schrijven aan de combinatie van losartan (50 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg) in vergelijking met placebo.
View/Print Figure
Losartan en Hydrochloorthiazide
FIGURE 3.
Respons van bloeddruk op behandeling met losartan en hydrochloorthiazide (HCTZ).
Informatie uit MacKay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, Snapinn SM, Sweet CS. Losartan en lage-dosis hydrochloorthiazide bij patiënten met essentiële hypertensie. A double-blind, placebo-controlled trial of concomitant administration compared with individual components. Arch Intern Med 1996;156:278-85.
Losartan en Hydrochloorthiazide
FIGUUR 3.
Respons van bloeddruk op behandeling met losartan en hydrochloorthiazide (HCTZ).
Informatie uit MacKay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, Snapinn SM, Sweet CS. Losartan en lage-dosis hydrochloorthiazide bij patiënten met essentiële hypertensie. A double-blind, placebo-controlled trial of concomitant administration compared with individual components. Arch Intern Med 1996;156:278-85.
