Condemned 2: Bloodshot speelt zich 11 maanden na de gebeurtenissen van de eerste Condemned af. Het mysterieuze fenomeen dat waanzinnig geweld en massapsychoses veroorzaakt onder de daklozen van Metro City is alleen maar erger geworden, met massale rellen die in de hele stad uitbreken. Hoofdpersoon Ethan Thomas, die na het onderzoek naar Serial Killer X ontslag heeft genomen bij de afdeling Seriemisdaad van de FBI, is in een neerwaartse spiraal terechtgekomen en is nu dakloos, gewelddadig en alcoholist. Hij lijdt nog steeds aan paranormale visioenen, en zijn alcoholisme manifesteert zich zelfs als een antagonistisch alter ego dat hem tijdens zijn hallucinaties beschimpt.
Op bevel van directeur Farrell wordt Ethan weer bij de SCU gerekruteerd om de moord op zijn vroegere mentor Malcolm Vanhorn te onderzoeken. Hij wordt bijgestaan door zijn oude partner Rosa en staat onder leiding van de vijandige en antagonistische Agent Dorland, SCU’s tactische commandant. In de loop van Ethans onderzoek ontdekt hij dat zijn aartsvijand Serial Killer X nog leeft, nadat hij door zijn oom Malcolm Vanhorn weer gezond is gemaakt nadat hij aan het eind van het originele Condemned in het hoofd was geschoten. Serial Killer X heeft Malcolm Vanhorn vermoord, evenals burgemeester Rachel Mars van Metro City, en ontvoert uiteindelijk directeur Farrell.
Ethan en Rosa ontdekken ook dat de bron van alle problemen in de stad een geheime organisatie is die bekend staat als “de Oro”, de sekte waarnaar werd verwezen in de eerste Condemned, waarvan de leden pijnlijke metalen implantaten gebruiken om sonische krachten te ontwikkelen die hen in staat stellen de rest van de mensheid te beïnvloeden en te controleren. Rosa denkt dat zij de bron zijn van alle misdaden, oorlogen en haat van de mensheid.
Serial Killer X, die over de Oro heeft geleerd, wil nu hun sonische vermogen gebruiken, en doodt en ontleedt momenteel Oro-leden om dit vermogen te verkrijgen. De Oro zijn veel machtiger dan eerder gedacht; onder hun leden bevinden zich veel hooggeplaatste leden van de samenleving, waaronder burgemeester Mars, directeur Farrell en agent Dorland. De Oro controleren ook de SCU, en Dorland en zijn tactische teams proberen Ethan te doden wanneer hij hun geheim ontdekt. Ethan vecht terug met de hulp van Rosa en SCU Agent Pierce LeRue, en zelfs Serial Killer X, die Ethan redt van de SCU, en het “een investering in de toekomst” noemt.
Malcolm Vanhorn, die zijn leven heeft gewijd aan het bestrijden van de Oro, laat Ethan een videoboodschap achter waarin de definitieve waarheid wordt onthuld; Ethan’s ouders waren Oro-leden die overliepen van de organisatie en daarvoor werden vermoord. Ethan zelf is “de Remedie”, een lang voorspeld wezen met “perfect geëvolueerde” stembanden die in staat zijn de sonische kracht van de Oro op te wekken zonder de metalen implantaten die de Oro gebruiken. Ethan’s gave is krachtiger dan die van de Oro’s, hij kan vlees en botten vernietigen. De Remedy is voorbestemd om “de stem te zijn die tegenover die van de Oro staat”. Als resultaat willen Agent Dorland en de Oro’s Ethan dood hebben. Directeur Farrell, die deel uitmaakt van een splintergroepering van de Oro die Ethan wil rekruteren in plaats van vernietigen, offert zijn leven op om Ethan’s sonische krachten te ontsluiten nadat de twee in het nauw zijn gedreven door Agent Dorland.
Ethan gaat naar het Schiereiland, een kunstmatige landmassa waar de Oro een geheime basis hebben van waaruit ze de hele stad in de gaten houden en controleren. Met behulp van zijn nieuwe sonische krachten, Ethan verslaat de Oro leden, vernietigt de Oro machines waardoor ze de stad te controleren, dan vecht Dorland in een sonische duel binnen de instortende Peninsula. Verslagen, vertelt Dorland Ethan dat de Oro’s motieven zijn “Om vijandigheid te creëren, het onwrikbare verlangen om te vechten. Om onbewust… onze beschermers te worden”. Ethan vraagt waartegen ze zich beschermen, maar krijgt geen antwoord. Ethan concludeert dan dat Dorland het zelf niet weet, dat hij niets meer is dan een marionet, en de voormalige commandant wordt naar zijn dood geslingerd. Ethan ontsnapt samen met Rosa en LeRue in een helikopter. Hij slaat LeRue’s aanbod van een drankje af en valt in slaap. Ondertussen krijgt de president van de Verenigde Staten een hartaanval na ontvangst van het bericht “The Remedy is among us!”, wat suggereert dat de president lid was van de Oro.Tot slot is te zien dat Serial Killer X Oro metalen implantaten in zijn mond krijgt, vergelijkbaar in uiterlijk met de Oro Dark Primary, het “eindbaas” Oro-lid dat Ethan bestreed en doodde aan het einde van de eerste Condemned.
