(Version 7.0; laatst bijgewerkt op 29 januari 2021)
Input van Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Jean M Connors, MD; Lisa Baumann Kreuziger, MD; Mike Murphy, MD; Terry Gernsheimer, MD; Yulia Lin, MD; Menno Huisman, MD; en Maria DeSancho, MD.
Wat is COVID-19-geassocieerde coagulopathie? Is het verschillend van gedissemineerde intravasculaire coagulopathie (DIC)?
Het meest voorkomende patroon van coagulopathie dat wordt waargenomen bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met COVID-19 wordt gekenmerkt door verhogingen van het fibrinogeen- en D-dimeergehalte, en een milde verlenging van PT/aPTT. Dit gaat gepaard met een parallelle stijging van ontstekingsmarkers (bv. CRP). In tegenstelling tot het patroon dat wordt gezien bij klassieke DIC door bacteriële sepsis of trauma, is de verlenging van de aPTT en/of PT minimaal, is de trombocytopenie mild (aantal bloedplaatjes ~100 x109/L), en komen laboratoriumresultaten die microangiopathie ondersteunen zelden voor.
Zelden ontwikkelen patiënten met ernstige COVID-19 infectie en multiorgan falen zich tot coagulopathie die voldoet aan de criteria voor openlijke DIC volgens de ISTH criteria. Dit wordt gesuggereerd door matige tot ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <50 x109/L), verlenging van de PT en aPTT, extreme verhoging van D-dimeer, en verlaagd fibrinogeen (< 1,0 g/L.1 Het nut van visco-elastische testen wordt onderzocht voor COVID-19 geassocieerde coagulopathie/DIC, maar mag niet routinematig worden gebruikt voor het beheer van de patiënt.
Lupus anticoagulantia (LA) zijn gemeld bij sommige patiënten met COVID-19 als de reden voor aPTT-verlenging. Over het algemeen worden LA niet in verband gebracht met bloedingen, tenzij ze een onderliggende bloedingsneiging maskeren of gepaard gaan met hypoprothrombinemie (in welk geval de PT zal worden verlengd). De verlenging van de aPTT kan het gebruik van een anti-Xa-activiteitstest noodzakelijk maken om ongefractioneerde heparine te controleren. De klinische betekenis van LA in COVID-19 is onbekend en beperkt bewijs suggereert dat het een voorbijgaande laboratoriumafwijking is.
Wat is de prognose bij een patiënt met COVID-19-geassocieerde coagulopathie/DIC?
Patiënten met een ernstige infectie hebben meer kans op COVID-19-geassocieerde coagulopathie dan patiënten met een milde infectie en degenen die aan COVID-19 overlijden hebben meer kans om aan de ISTH-criteria voor DIC te hebben voldaan in vergelijking met overlevenden. Verhoogde D-dimeer bij opname en duidelijk stijgende D-dimeer niveaus (3- tot 4-voudig) na verloop van tijd zijn geassocieerd met hoge mortaliteit, waarschijnlijk als gevolg van stollingsactivering door infectie/sepsis, cytokinestorm en dreigend orgaanfalen.
Bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19-geassocieerde coagulopathie/DIC, welke laboratoriumparameters moeten worden gevolgd?
Wij raden aan het aantal bloedplaatjes, PT en/of aPTT, D-dimeer, en fibrinogeen te controleren. Verergering van deze parameters, in het bijzonder de D-dimeer, duidt op progressieve ernst van COVID-19-infectie en voorspelt dat agressievere kritieke zorg nodig kan zijn; experimentele therapieën voor COVID-19-infectie kunnen in deze setting worden overwogen. Verbetering van deze parameters samen met een stabiele of verbeterende klinische toestand geeft vertrouwen dat het afbouwen van agressieve behandeling gepast kan zijn.
Hoe moet een verhoogd D-dimeer worden geïnterpreteerd bij een patiënt met COVID-19?
Omdat D-dimeer een product is van cross-linked fibrine, is het een gevoelige biomarker om veneuze trombo-embolie uit te sluiten. Terwijl een normale D-dimeerwaarde VTE uitsluit bij patiënten met een lage klinische waarschijnlijkheid, wijst een verhoogde D-dimeerwaarde er echter niet noodzakelijk op dat een patiënt VTE heeft. Bovendien mag een verhoogd D-dimeer bij een patiënt met COVID-19 niet worden gebruikt als enig criterium voor ziekenhuisopname of mandaat beeldvorming voor DVT/PE tenzij andere tekenen of symptomen van VTE aanwezig zijn. VTE kan worden vermoed als de D-dimeer-spiegels veranderen van normaal naar abnormaal, er een snelle stijging van D-dimeer is bij seriële controle, en/of klinische tekenen of symptomen optreden. Beeldvormend onderzoek om PE of DVT vast te stellen moet in deze scenario’s worden voortgezet.
Welke behandeling of interventie moeten we geven bij iemand met COVID-19-geassocieerde coagulopathie/DIC?
Zoals voor alle coagulopathieën geldt, is behandeling van de onderliggende aandoening van het grootste belang. De ervaring tot op heden suggereert dat COVID-19 infectie zelden leidt tot bloedingen ondanks abnormale stollingsparameters. Ondersteunende zorg, waaronder transfusie van bloedproducten, moet op het individu worden afgestemd. Behandeling met bloedbestanddelen mag niet worden ingesteld op basis van laboratoriumresultaten alleen, maar moet worden voorbehouden aan personen die bloeden, een invasieve procedure moeten ondergaan, of die anderszins een hoog risico lopen op bloedingscomplicaties. De traditionele risicofactoren voor bloedingen zijn van toepassing. Er zijn geen gegevens die een bepaalde “veilige” cut-off voor hematologische parameters ondersteunen en de onderstaande drempelwaarden zijn slechts een leidraad.
Bij patiënten die niet bloeden, is er geen bewijs dat correctie van laboratoriumparameters met bloedproducten de resultaten verbetert. Vervanging zou gedissemineerde trombose kunnen verergeren en de schaarse bloedproducten verder kunnen uitputten. Geef bij een patiënt met een klinisch relevante bloeding bloedplaatjes (één volwassen dosis) als het aantal bloedplaatjes lager is dan 50 x 109/L, geef plasma (4 eenheden) als de INR hoger is dan 1,8 en bestel fibrinogeenconcentraat (4 gram) of cryoprecipitaat (10 eenheden) als het fibrinogeengehalte lager is dan 1,5 g/L. Voor patiënten met ernstige coagulopathie en bloedingen moet 4F-PCC (bv. 25 eenheden/kg) in plaats van plasma worden overwogen, aangezien de volumestatus een belangrijke factor blijkt te zijn die verband houdt met ademhalingscompromis. De hemostatische effectiviteit van tranexaminezuur (TXA) is onbekend in deze setting.
Moeten we therapeutische antistolling geven bij iemand met COVID-19-geassocieerde coagulopathie/DIC? Hoe zit het met degenen die al antistolling krijgen voor atriumfibrilleren of een andere indicatie?
Een grote NIH multiplatform, adaptief-ontwerp trial die 3 wereldwijde studies/netwerken (REMAP-CAP, ATTACC en ACTIV-4A) omvat, werd opgezet om deze vraag te beantwoorden. ACTIV-4A Inpatient en ATTACC namen patiënten op binnen de eerste 72 uur van ziekenhuisopname, terwijl REMAP-CAP een cut-off van 48 uur gebruikte voor degenen die bij opname orgaanondersteuning nodig hadden en tot 14 dagen voor degenen die matig ziek waren. De patiënten werden op een adaptieve manier gerandomiseerd om verschillende intensiteiten van antistolling en/of antiplateletmiddelen te krijgen. Het primaire resultaat was een samenstelling van 21 dagen “vrij van orgaanondersteuning”, gedefinieerd als het aantal ziekenhuisdagen zonder behoefte aan high flow nasale zuurstof, invasieve of niet-invasieve mechanische ventilatie, vasopressortherapie of ECMO-ondersteuning en ziekenhuismortaliteit. Trombose, bloedingen en algehele mortaliteit waren secundaire uitkomsten. Patiënten die therapeutische antistolling nodig hadden voor andere indicaties (bijv. mechanische hartkleppen) werden uitgesloten.
Voor patiënten die ICU-niveau van zorg nodig hadden bij inschrijving (ernstige toestand): Vanaf 21 december 2020 werd de inschrijving van patiënten die ICU-niveau van zorg nodig hadden gepauzeerd vanwege een tussentijdse gepoolde analyse die futiliteit (OR 0,76; 0,60 – 0,97) aantoonde van volledige dosis antistolling in het verminderen van de behoefte aan orgaanondersteuning en mortaliteit, in vergelijking met gebruikelijke zorg profylactische dosis antistolling, in deze specifieke subgroep. ICU niveau van zorg werd gedefinieerd als het vereisen van hoge flow nasale zuurstof, invasieve of niet-invasieve mechanische ventilatie, vasopressor therapie, of ECMO ondersteuning. Publicatie door vakgenoten is in voorbereiding (zie voorlopige gegevens in de tabel). Echter, gezien de bezorgdheid over de veiligheid (numeriek hogere mortaliteit en bloedingen; waarschijnlijkheid dat therapeutische dosis schadelijk is, is 98,5%), ontraden wij het empirisch gebruik van volledige dosis heparine of LMWH in deze specifieke subgroep van COVID-19 patiënten die geen andere indicaties hebben voor therapeutische antistolling, buiten een klinische studie.
Voor gehospitaliseerde patiënten die geen ICU niveau van zorg nodig hebben bij inschrijving (gematigde toestand): Op 22 januari 2021 kondigde de NIH aan dat volledige dosis antistolling superieur is aan gebruikelijke zorg profylactische dosis antistolling (proportionele OR 1,5; 1,1 – 2,2) in het verminderen van de behoefte aan orgaanondersteuning en mortaliteit bij matig zieke gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. Matig zieke patiënten werden gedefinieerd als patiënten die ziekenhuisopname nodig hadden, maar geen ICU-zorg (zie hierboven) op het tijdstip van inschrijving voor de studie. Voorlopige, niet-beoordeelde gegevens over trombotische en bloedingsuitslagen zijn openbaar gemaakt (zie tabel). Bijgevolg, totdat peer-reviewed gegevens beschikbaar zijn, bevelen wij aan bij de behandeling van individuele patiënten gebruik te maken van klinisch oordeel, met zorgvuldige overweging van het risico op bloedingen en de geschiktheidscriteria die in deze studies worden gebruikt.
Tabel: Voorpublicatie, tussentijds, nietpeer-reviewed gegevens van de Multiplatform Trial
| Moderate State | Severe State | |||
| Therapeutic | Usual Care | Therapeutisch | Usuele zorg | |
| Noodzaak tot orgaanondersteuning* | ~16% | ~23% | N/A | N/A |
| Mortaliteit | 40/699 (5.7%) | 54/699 (7,7%) | 160/453 (35,3%) | 144/442 (32,6%) |
| Thrombotische voorvallen ƚ | 16/853 (1.9%) | 24/742 (3.2%) | 31/460 (6.7%) | 53/448 (11.8%) |
| ISTH Grote bloedingen | 14/853 (1,6%) | 7/742 (0,9%) | 17/460 (3,7%) | 8/448 (1.8%) |
*een post-hoc analyse, ƚ omvat DVT, PE, MI, ischemische beroerte, ander trombotisch voorval
Planning voor voortzetting van de inschrijving in deze multiplatform studies is aan de gang, terwijl andere studies worden voortgezet in de evaluatie van andere doseringsschema’s en interventies, zoals intermediaire dosis anticoagulatie of antiplatelet middelen. Wij moedigen deelname aan lopende klinische proeven en epidemiologische studies aan, en zullen deze FAQ bijwerken naarmate meer gegevens beschikbaar komen.
Wat zijn redelijke afkapwaarden voor het aantal bloedplaatjes of andere stollingsparameters om het inhouden van antistolling bij patiënten met COVID-19 te overwegen?
Bij patiënten die al antistolling krijgen voor VTE of atriumfibrilleren, moeten de therapeutische doses worden voortgezet, maar kan het nodig zijn de dosis in te houden als het aantal bloedplaatjes lager is dan 30-50 x 109/L of als het fibrinogeen lager is dan 1,0 g/L. Individuele beoordeling van de patiënt is vereist om de risico’s van trombose en bloedingen tegen elkaar af te wegen.
Tromboprofylaxe met LMWH wordt aanbevolen voor alle gehospitaliseerde COVID-19 patiënten in afwezigheid van bloedingen, ondanks abnormale stollingstesten, en alleen aangehouden als het aantal bloedplaatjes lager is dan 20 – 30 x 109/L, of als het fibrinogeen lager is dan 0,5 g/L. Abnormale PT of aPTT is geen contra-indicatie voor farmacologische tromboprofylaxe. Mechanische tromboprofylaxe moet worden gebruikt wanneer farmacologische tromboprofylaxe is gecontra-indiceerd. Het effect van de dosisintensiteit die wordt gebruikt voor farmacologische tromboprofylaxe op de resultaten voor de patiënt wordt onderzocht in vele prospectieve trials.
Voor aanvullende informatie zie:
- NIH ACTIV Trial of blood thinners pauzes enrollment of critically ill COVID-19 patients
- Moores et al Prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolism in patients with COVID-19: CHEST Guideline and Expert Panel Report
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.559 - Thromboembolism and Anticoagulant Therapy During the COVID-19 Pandemic: Interim Clinical Guidance from the Anticoagulation Forum
- COVID recommendations from the International Society for Thrombosis and Hemostasis
- Antithrombotic therapy in patients with COVID-19
View All COVID-19 FAQs
