REVIEW ARTICLE
Cystic fibrosis in adults: diagnostische en therapeutische aspecten*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Adjunct Professor in de Afdeling Interne Geneeskunde aan de Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federale Universiteit van Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil
IIBijbehorend hoogleraar in de afdeling Kindergeneeskunde en Kinderverzorging aan de Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil
Correspondentie naar
ABSTRACT
Ooit beschouwd als een kinderziekte, is cystische fibrose nu ook een ziekte van volwassenen. De toegenomen levensverwachting heeft geleid tot de vergrijzing van de cystische fibrose populatie. De daaruit voortvloeiende leeftijdsgebonden medische problemen bij volwassenen met cystische fibrose hebben de behoefte aan medische zorg doen toenemen. Deze behoeften worden vervuld door een groeiend aantal niet-pediatrische longartsen en andere niet-pediatrische specialisten. Het doel van dit overzicht was een samenvatting te geven van de huidige kennis over diagnose en behandeling van cystic fibrosis bij volwassenen. In de meeste gevallen wordt de diagnose gesuggereerd door manifestaties van chronische sinopulmonale ziekte en exocriene pancreasinsufficiëntie. De diagnose wordt bevestigd door een positieve uitslag van de zweettest. Volwassen patiënten kunnen echter pancreasinsufficiëntie en atypische klinische kenmerken vertonen, soms in combinatie met normale of marginale zweettestresultaten. In dergelijke gevallen kunnen het identificeren van cystische fibrose-mutaties en het meten van nasale potentiaalverschillen diagnostisch nut hebben. De standaard therapeutische aanpak van longaandoeningen omvat het gebruik van antibiotica, luchtwegverwijdering, lichaamsbeweging, mucolytica, bronchusverwijders, zuurstoftherapie, ontstekingsremmende middelen en voedingsondersteuning. De juiste toepassing van deze therapieën leidt ertoe dat de meeste mucoviscidosepatiënten tot op volwassen leeftijd overleven met een aanvaardbare levenskwaliteit.
Keywords: Cystic fibrosis; Diagnose; Therapeutica; Mucoviscidose.
Inleiding
Cystic fibrosis (CF) is een genetische ziekte met autosomaal recessieve overerving. De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in een gen op de lange arm van chromosoom 7.(1) Dit gen codeert een 1480 aminozuren tellend eiwit dat bekend staat als het Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) eiwit.(2,3) Het CFTR eiwit vormt een chloridekanaal in het apicale membraan van de exocriene epitheelcellen en reguleert en neemt deel aan het transport van elektrolyten door de celmembranen.(4) De klinische expressie van de ziekte is zeer gevarieerd. In het algemeen presenteert CF zich als een multisystemische stoornis, gekenmerkt door een progressief verlies van longfunctie, exocriene pancreasinsufficiëntie, leverziekte, intestinale motiliteitsstoornis, mannelijke onvruchtbaarheid (obstructieve azoöspermie), en hoge concentraties zweetelektrolyten.(5,6)
Tot minder dan 70 jaar geleden was de ziekte, door Andersen in 1938 beschreven als ‘cystische fibrose van de pancreas’,(7) bijna altijd fataal binnen het eerste levensjaar. In de loop der jaren heeft de vooruitgang in de kennis van de fysiopathologie en de behandeling van CF de overlevingskansen van deze patiënten vergroot. In de Verenigde Staten is de gemiddelde overleving momenteel 36,5 jaar, en 43% van alle CF-patiënten is ouder dan 18 jaar.(8)
De toename van de levensduur bij CF-patiënten heeft geleid tot een groter aandeel van leeftijdsgebonden medische problemen en complicaties die verband houden met de ziekteprogressie, waardoor de behoeften aan gezondheidszorg zijn veranderd. Het vereiste vooral dat verschillende niet-pediatrische specialisten bij de behandeling van deze patiënten worden betrokken. Aangezien de pulmonale manifestaties van de ziekte progressief zijn en de belangrijkste determinant van de prognose vormen, spelen niet-pediatrische longartsen een belangrijke rol in de multidisciplinaire behandeling van CF-patiënten.(8)
Het doel van dit artikel was de belangrijkste diagnostische en therapeutische aspecten van CF bij volwassenen te bespreken.
Diagnose
Tabel 1 toont de diagnostische criteria voor CF. Om de diagnose CF te krijgen, moet iemand ten minste één fenotypische bevinding hebben (tabel 1), een familiegeschiedenis van CF hebben, of positief screenen op CF bij neonataal onderzoek, en laboratoriumbewijs van CFTR-disfunctie hebben, zoals een positieve zweettest of een positief neuspotentiaalverschil (NPD), of de twee CFTR-genmutaties hebben waarvan bekend is dat ze CF veroorzaken.(5,9)
Zweettest
De zweettest met kwantitatieve iontoforese met pilocarpine is de gouden standaard voor de bevestiging van de diagnose CF.(5,9,10) De verzamelmethoden zijn de Gibson-Cooke procedure en het Macroduct zweetafnamesysteem (Wescor, Logan, UT, VS). Bij beide wordt het zweet gestimuleerd door iontoforese met pilocarpine, waarna het wordt opgevangen met een papieren filter of gaasje (Gibson-Cooke) of in een microboorbuisje (Wescor). Het monster wordt vervolgens geanalyseerd om de concentratie natriumchloride te bepalen. Het minimaal aanvaardbare zweetvolume is 75 mg bij de Gibson-Cooke-procedure en 15 mL bij het Macroduct-systeem.(5,9)
Andere methoden, zoals de geleidbaarheidsmeting (niet-selectieve meting van ionen) en de osmolariteitsmeting, kunnen als screeningstest worden gebruikt. In dat geval moeten veranderde of foutieve waarden worden bevestigd met een kwantitatieve zweettest.(5,9)
De zweettest moet altijd in de klinische context worden geïnterpreteerd. Chloride biedt de beste diagnostische discriminatie. De meting van natrium is nuttig als kwaliteitscontrole. Sterk afwijkende waarden wijzen op problemen bij de afname of analyse. Een chlorideconcentratie hoger dan 60 mmol/L is in overeenstemming met de diagnose CF. Chloridewaarden tussen 40 en 60 mmol/L worden beschouwd als borderline.(5,9)
Elke zweettest moet bij elke patiënt ten minste tweemaal worden uitgevoerd, bij voorkeur met een interval van weken tussen de tests. Elke positieve zweettest moet worden herhaald of bevestigd door de analyse van mutaties. Een zweettest die een grenswaarde oplevert, moet worden herhaald. Als het resultaat onduidelijk blijft, moeten aanvullende diagnostische tests worden uitgevoerd.(5)
Analyse van mutaties
De identificatie van mutaties die bekend staan als de oorzaak van CF in elk van de CFTR-genen, in de context van een klinische of familieanamnese die consistent is met CF, bevestigt de diagnose. Het vinden van slechts één mutatie of geen mutaties in het CFTR-gen sluit de diagnose CF echter niet uit.(9) Er zijn gevallen van niet-klassieke CF gemeld waarin geen mutatie in de CFTR-genen is aangetoond.(11-13) Het bestaan van complexe genotypen, modificerende factoren en verzwakkende mutaties vereist daarom dat bij het stellen van de diagnose CF rekening wordt gehouden met klinische bevindingen.(14)
De analyse van mutaties heeft een hoge specificiteit voor de bevestiging van de diagnose CF.(9) De sensitiviteit voor de bevestiging van CF is echter gering, omdat er een groot aantal mutaties (meer dan 1000) bekend is die CF kunnen veroorzaken, en de voor deze analyse beschikbare commerciële panels slechts een minderheid van die mutaties bestuderen.(8) Weinig verwijzingscentra hebben toegang tot panels die screenen op een groter aantal mutaties of kunnen de genetische sequencing uitvoeren voor de diagnose van de meest atypische gevallen.(10)
Nasaal potentiaalverschil
Afwijkingen in het ionentransport in het respiratoire epitheel van patiënten met CF worden in verband gebracht met een veranderd NPD-patroon. Met name drie kenmerken onderscheiden CF: a) verhoogde NPD in de basale fase; b) grotere remming van NPD na neusperfusie met amiloride; en c) weinig of geen verandering in NPD na perfusie van het neusepitheel met een chloorvrije isoproterenoloplossing.(9)
Een verhoogde NPD, vergezeld van een familieanamnese van CF of een klinisch profiel dat op de ziekte wijst, ondersteunt de diagnose van CF. De afwezigheid van een verhoging van de NPD sluit de diagnose CF echter niet uit, aangezien een vals-negatief resultaat kan optreden in aanwezigheid van een ontstoken epitheel. Het wordt aanbevolen de NPD ten minste tweemaal te evalueren – op verschillende tijdstippen.(9) Deze techniek is echter alleen beschikbaar in zeer gespecialiseerde centra en vereist strenge standaardisatie.(8)
Aanvullende tests
Bij de eerste diagnostische evaluatie worden andere aanvullende tests gebruikt. In tweede instantie dragen zij bij tot de diagnose, de beoordeling van de ernst van de ziekte en de planning van specifieke therapeutische benaderingen. Zij omvatten de evaluatie van de pancreasfunctie, de longfunctie, de microbiologie van het sputum, de sinussen in het gezicht en het mannelijke urogenitale systeem (screening op obstructieve azoöspermie).(10)
De volwassen patiënt
Hoewel de diagnose CF meestal op de kinderleeftijd wordt gesteld (in 70% van de gevallen in het eerste levensjaar), is de frequentie van de diagnose op volwassen leeftijd toegenomen.(8)
In het algemeen vertonen patiënten bij wie de diagnose op volwassen leeftijd wordt gesteld niet-klassieke vormen van CF. Hoewel deze patiënten een chronische ademhalingsaandoening hebben, is deze minder ernstig dan bij patiënten met beginnende CF, en de incidentie van infectie met Pseudomonas aeruginosa is lager, evenals de frequentie van pancreasinsufficiëntie, bij patiënten met beginnende CF dan bij degenen bij wie de diagnose tijdens de kinderjaren is gesteld. Een andere factor die bijdraagt tot de diagnostische moeilijkheid is dat een aanzienlijk aantal van deze patiënten normale of borderline zweettestresultaten vertoont.(15-17)
Een groep auteurs beschreef 28 gevallen van patiënten die in Salvador, Brazilië woonden en bij wie op volwassen leeftijd CF werd vastgesteld.(18) De gemiddelde leeftijd was 31,1 jaar, 53,7% was zwart of mulatto, en 43% vertoonde P. aeruginosa in de sputumkweek. De auteurs benadrukten het belang van onderzoek naar CF bij volwassen patiënten met recidiverende luchtweginfecties, sinusitis en bronchiëctasieën. Een andere groep auteurs beschreef 54 patiënten met CF op volwassen leeftijd in Campinas, Brazilië.(19) In die studie was de gemiddelde leeftijd 41,8 jaar, en het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) was 52%. Bovendien had 85% van de patiënten een chronische productieve hoest, 6% had vette diarree of vet in de ontlasting, en 48% had P. aeruginosa in de sputumkweek.
Ondanks deze verschillen zijn de diagnostische criteria voor CF bij kinderen dezelfde als die voor volwassenen.(9) Naast het herhalen van de zweettest vereist de diagnose in het algemeen een uitgebreidere analyse van de mutatie. Hoewel het bepalen van de NPD nuttig kan zijn, is de moeilijkheid om de test te standaardiseren een beperkende factor in de klinische praktijk.(15) Als er geen gastro-intestinale symptomen zijn, moet de differentiële diagnose ciliary dyskinesie, deficiëntie van immunoglobuline G, en Young’s syndroom omvatten.(5)
Behandeling
Omdat CF een complexe ziekte is, moet de behandeling holistisch zijn. Het gebruik van het multidisciplinaire benaderingsmodel voor de behandeling van de ziekte is gebaseerd op de waarneming dat de oprichting van alomvattende zorgcentra voor CF verband houdt met de progressief betere prognose van de patiënten.(8,20) Daarom volgen de aanbevelingen voor de centra voor volwassenen het succesvolle multidisciplinaire model van de centra voor kinderen.(8)
Ondanks de grote vooruitgang in de kennis over CF, blijft de behandeling van de ziekte zich richten op het oplossen van symptomen en het corrigeren van orgaan disfunctie.(21,22)
Hoewel CF een multisystemische ziekte is, is longfunctiestoornis de voornaamste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit.(23) Hoewel het verloop van de pulmonale component van de ziekte er steevast een is van progressieve verslechtering, kan een geschikte therapeutische aanpak de progressie vertragen.(23,24)
Het standaard therapeutisch schema voor de pulmonale manifestaties omvat het volgende: a) antibiotische therapie; b) lichaamsbeweging en bronchiale hygiëne c) slijmoplossende middelen; d) bronchodilatatoren; e) ontstekingsremmende middelen; f) voedingsondersteuning; en g) zuurstofsuppletie.(8,23-25)
Antibiotische therapie
Antibiotica vormen de hoeksteen van de behandeling voor de pulmonale component van CF. Patiënten met CF moeten routinematig worden geëvalueerd, idealiter elke vier maanden, en het onderzoek moet microbiologie en antibiogram van het sputum omvatten.(8)
Antibiotica kunnen in vier specifieke klinische situaties bij CF worden gebruikt: a) bij de behandeling van infectieuze exacerbaties; b) bij de uitroeiing of langdurige behandeling van infectie met Staphylococcus aureus; c) bij de vroege uitroeiing van P. aeruginosa-infectie; en d) bij de onderdrukkende behandeling van chronische P. aeruginosa-infectie.(26)
Patiënten met CF kunnen een periodieke verslechtering van de pulmonale manifestaties vertonen als gevolg van infecties van de luchtwegen, blootstelling aan luchtverontreinigende stoffen of bronchiale hyperreactiviteit.(27) Afhankelijk van de ernst van het klinische profiel worden orale of intraveneuze antibiotica gebruikt voor de intermitterende behandeling van de exacerbaties.(26) Voor patiënten met ernstigere exacerbaties wordt behandeling met intraveneuze antibiotica gedurende 14-21 dagen aanbevolen, en is opname in het ziekenhuis meestal noodzakelijk.(25) De keuze van de antibiotica is gebaseerd op de beoordeling van de sputumkweken en op de meest recente resultaten van het antibiogram.(21,24) De doelwitten van de antibioticatherapie omvatten de pathogenen die specifiek gerelateerd zijn aan CF, zoals P. aeruginosa, S. aureus, en Burkholderia cepacia.(23) Aangezien P. aeruginosa de meest frequent geïsoleerde ziekteverwekker is bij volwassenen met CF,(8,28) is behandeling met fluorochinolonen voor de milde exacerbaties, terwijl de combinatie van een beta-lactam antibioticum met een aminoglycoside geïndiceerd is voor de behandeling van ernstige exacerbaties.(8)
Generaliseerd is S. aureus de eerste bacterie die wordt gekweekt in de ademhalingssecretie van kinderen met CF, en blijft een belangrijke ziekteverwekker bij volwassenen.(29) De benaderingen voor de behandeling van S. aureus omvatten, naast antibiotische therapie tijdens exacerbaties, een korte antibioticakuur wanneer de sputumkweek positief is en langdurige antibiotische therapie vanaf het moment van de diagnose.(22,29) Veel auteurs bevelen een vroege eradicatie van deze bacterie aan, met een antibioticakuur van twee tot vier weken, zelfs als er geen symptomen zijn.(22) Hoewel een succesvolle eradicatie in 75% van de gevallen wordt bereikt, treedt een recidief van de infectie op na het staken van de antibiotica.(30) Continue antibioticabehandeling met flucloxacilline, gestart vanaf het moment van diagnose, blijkt te resulteren in lagere percentages S. aureus-positieve kweken, minder hoest en lagere percentages ziekenhuisopname.(31) Continue behandeling met anti-stafylokokken kan echter de incidentie van infectie met P. aeruginosa verhogen.(32) Momenteel is er onvoldoende bewijs om het gebruik van profylactische antibiotische therapie voor S. aureus-infectie te definiëren.(33)
De verwerving en persistentie van P. aeruginosa in de lagere luchtwegen van CF-patiënten zijn geassocieerd met hogere ziekte- en sterftecijfers.(34) Aanvankelijk hebben de geïsoleerde stammen een niet-mucoïd uiterlijk en zijn ze gevoelig voor meerdere antibiotica.(35) Deze stammen van recente infectie kunnen worden uitgeroeid met agressieve behandeling met antibiotica. Na verloop van tijd ontstaan echter P. aeruginosa-stammen met het mucoïde fenotype, die geassocieerd zijn met een snellere achteruitgang van de longfunctie en een groter risico op overlijden. Chronische infectie met P. aeruginosa van het mucoïde fenotype is gewoonlijk onmogelijk uit te roeien, en het doel van de antibiotische therapie wordt dan de onderdrukking van de ziekteverwekker.(36) Daarom wordt, wanneer P. aeruginosa de aanvankelijk geïdentificeerde bacterie is, een vroege en agressieve behandeling aanbevolen om de ziekteverwekker uit te roeien en chronische infectie te voorkomen. Bij de behandeling van de vroege eradicatie van P. aeruginosa blijft echter onzekerheid bestaan over de beste therapeutische behandeling en de duur daarvan. Een praktisch alternatief voor deze aanpak bestaat uit het toedienen van de combinatie van orale ciprofloxacine en geïnhaleerde colistine gedurende een periode van drie tot zes weken. Bij patiënten met een recidief of bij wie de mucoïde stammen voor het eerst werden geïdentificeerd, wordt een langere kuur (drie maanden) aanbevolen.(37) Het gebruik van inhalatietobramycine gedurende 28 dagen heeft eveneens een aanzienlijk eradicatiepercentage opgeleverd.(38) Ook is aangetoond dat de combinatie van intraveneuze antibiotica en inhalatieantibiotica doeltreffend is voor de eradicatie van dergelijke bacteriën, hoewel aan deze strategie economische en logistieke nadelen verbonden zijn.(37)
Het gebruik van geïnhaleerde antibiotica is gebruikt als een vorm van onderdrukkende behandeling van chronische P. aeruginosa infectie, met aanwijzingen voor verbetering van het klinisch beloop en het functionele resultaat.(39) In eerste studies werden aminoglycosiden gebruikt, vooral tobramycine, in doses van 60-80 mg (verneveld, twee tot drie keer per dag). Colistine is in Europa op grote schaal gebruikt in doses van 500.000-1.000.000 IU (verneveld, tweemaal per dag). Een preparaat van geïnhaleerde fenolvrije tobramycine, toegediend in doses van 300 mg tweemaal per dag, gedurende 28 dagen met een vrij interval van 28 dagen, is de behandelingsvorm die het meest is bestudeerd in klinische trials. Ondanks deze vooruitgang is er nog steeds een gebrek aan bewijs om het beste geneesmiddel voor chronische onderdrukking te bepalen.(26)
Het bewijs voor het chronisch gebruik van orale antibiotica bij volwassenen met CF is vrij onduidelijk, en deze strategie wordt daarom niet aanbevolen.(8) Er is echter aangetoond dat behandeling met orale macroliden de longfunctie verbetert en de frequentie van exacerbaties bij patiënten met P. aeruginosa verlaagt. De belangrijkste aangetoonde bijwerkingen zijn misselijkheid en diarree. Hepatotoxiciteit en ototoxiciteit zijn ook waargenomen. Macroliden lijken hun werking uit te oefenen door in te werken op de pathogene bacterie (beïnvloeding van de vorming van de P. aeruginosa biofilm) en op de gastheer (immunomodulerende effecten). Het voordeel van het langdurig gebruik van azithromycine lijkt zich uit te strekken tot patiënten zonder P. aeruginosa infectie. Er is een grote heterogeniteit in de respons op azithromycine. De bestudeerde doses azithromycine zijn 250-500 mg/dag en 250 mg (gewicht < 40 kg) of 500 mg driemaal per week.(40)
Oefening en bronchiale hygiëne
Mechanische maatregelen om de mucociliaire klaring te verhogen zijn een van de fundamentele pijlers van de CF-behandeling.(24) Er zijn verschillende ademhalingstherapietechnieken die gebruikt worden voor bronchiale hygiëne.(23) De conventionele technieken omvatten posturale drainage en thoracale percussie in verschillende anatomische posities, om de verwijdering van secreet met behulp van de zwaartekracht te vergemakkelijken. Hoewel de voordelen van deze technieken zijn aangetoond, kunnen zij leiden tot hypoxie (vooral bij patiënten met ernstige ziekten) of gastro-oesofageale reflux. Bovendien zijn deze technieken tijdrovend en kunnen ze niet zonder hulp worden uitgevoerd, wat de patiënten afhankelijk maakt van hun verzorgers en leidt tot een lage therapietrouw. Naarmate de patiënt volwassener wordt, wordt autonomie een prioriteit. Meer recentelijk zijn er ademhalingstherapietechnieken ontwikkeld die bronchiale hygiëne zonder assistentie mogelijk maken. Dergelijke technieken zijn onder andere: autogene drainage; gemodificeerde autogene drainage; actieve ademhalingscyclus; geforceerde expiratie; positieve expiratoire druk met behulp van een masker; gebruik van orale oscillerende apparaten; hoogfrequente thoraxcompressies; en intrapulmonale percussieve ventilatie. De patiënt moet worden begeleid bij de keuze van de technieken/combinaties van technieken en moet worden geïnstrueerd over de juiste uitvoering van de manoeuvres. De frequentie en duur van de behandeling moeten op de individuele patiënt worden afgestemd. Patiënten met minimale ademhalingssymptomen hebben misschien maar één sessie ademhalingstherapie per dag nodig, terwijl patiënten met een ernstigere longziekte of met een grote hoeveelheid afscheiding misschien drie of meer sessies per dag nodig hebben.(24)
Lichamelijke activiteit verhoogt de luchtwegklaring en vormt een belangrijke adjuvans voor bronchiale hygiënemaatregelen. Lichaamsbeweging vermindert de achteruitgang van de longfunctie, verbetert de cardiovasculaire prestaties, verhoogt de functionele capaciteit en verbetert de kwaliteit van leven. Daarom wordt lichaamsbeweging aanbevolen voor volwassen patiënten met CF.(8) Patiënten met een ernstigere longziekte moeten worden geëvalueerd om te bepalen of er behoefte is aan zuurstofsuppletie tijdens lichamelijke activiteit.(41) Longrevalidatieprogramma’s bieden voordelen voor patiënten met CF.(8)
Mucolytische middelen
De abnormale viscositeit van het sputum bij CF wordt veroorzaakt door neutrofielen die extracellulair DNA afgeven. Het gebruik van geïnhaleerd recombinant humaan DNase vermindert de viscositeit van het sputum bij CF door het extracellulaire DNA in kleine fragmenten af te breken. Bij patiënten ouder dan 5 jaar met een FEV1 van meer dan 40% van de voorspelde waarde is aangetoond dat DNase een gunstig effect heeft: het verergert de longziekte met 22% en verbetert de FEV1 met 5,8%. Bij patiënten met ernstiger longaandoeningen (FEV1 < 40% van voorspeld) zijn wel longfunctievoordelen waargenomen, maar was er geen vermindering van exacerbaties. De aanbevolen dosis DNase is 2,5 mg (verneveld, eenmaal daags). De belangrijkste bijwerkingen zijn heesheid, stemveranderingen en faryngitis. In de meeste gevallen zijn deze symptomen zelfbeperkend.(24)
Verneveling van de hypertone zoutoplossing verhoogt het ciliaire transport, verbetert de reologische eigenschappen van het sputum en verbetert de hydratatie van het oppervlak van de luchtwegen. Verneveling met 3-7% zoutoplossing verbetert de mucociliaire klaring en de longfunctie in korte tijd.(42) Een recent klinisch onderzoek bestudeerde de verneveling van 4 ml 7% hypertone zoutoplossing, toegediend gedurende 48 weken.(43) De auteurs toonden een aanzienlijke verbetering van de longfunctie aan, een 56% vermindering van het aantal exacerbaties, en geen verslechtering van de bacteriële infectie of de ontsteking. Daarom is verneveling van hypertonische zoutoplossing, voorafgegaan door bronchusverwijdende inhalatie, bij CF-patiënten een veilige, betaalbare behandeling, die therapeutische voordelen biedt die onafhankelijk lijken te zijn van het gebruik van DNase.(43)
Hoewel verneveld N-acetylcysteïne is gebruikt om de sputumviscositeit bij CF-patiënten te verminderen, is er weinig bewijs om het gebruik ervan te ondersteunen. Bovendien zou N-acetylcysteïne de luchtwegen kunnen irriteren en bronchospasmen kunnen veroorzaken. Er is ook geen basis voor het gebruik van oraal N-acetylcysteïne.(23,24)
Bronchusverwijders
Bronchiale hyperreactiviteit is vrij algemeen bij CF-patiënten, en komt bij ongeveer de helft van de CF-populatie voor. Daarom worden geïnhaleerde bronchusverwijders gebruikt als onderdeel van de standaardbehandeling bij CF.(24) 2 De meest gebruikte middelen zijn de kortwerkende 2-agonisten. Zij worden over het algemeen voorafgaand aan de ademhalingstherapie gebruikt om het klaren van de luchtwegen te vergemakkelijken.(8) De meerderheid van de patiënten vertoont functionele verbetering na de toediening van een kortwerkende 2agonist. Hoewel de gegevens over het gebruik van ipratropiumbromide als bronchodilatator bij CF-patiënten beperkt en controversieel zijn, meldt de meerderheid van de studies een bescheiden functioneel voordeel. Daarom moet bronchiale hyperreactiviteit worden beoordeeld bij alle patiënten met CF, en moet een therapeutische bronchodilatatortest worden uitgevoerd.(23)
Anti-inflammatoire middelen
Het zoeken naar een anti-inflammatoire strategie die de progressie van het pathofysiologische proces bij CF stopt, is het doel geweest van talrijke studies. Ondanks deze inspanningen is er nog geen doeltreffend en veilig geneesmiddel voor dit doel gevonden.(44)
Hoewel orale corticosteroïden in een dosis van 1-2 mg/kg op wisselende dagen de progressie van de longziekte lijken te vertragen, worden de voordelen tenietgedaan door de aanzienlijke bijwerkingen, met name cataractontwikkeling en groeistoornissen. Er is nog weinig bewijs voor het gebruik van systemische corticosteroïden om CF-exacerbaties te behandelen. Systemische corticosteroïden zijn echter wel gebruikt als therapeutisch middel bij patiënten met ernstige exacerbaties, vooral in aanwezigheid van bronchiale hyperreactiviteit.(23)
Inhalatiecorticosteroïden zijn ook onderzocht bij CF met als doel het ontstekingsproces te verminderen en longschade te verminderen. Het huidige bewijsmateriaal is echter ontoereikend om vast te stellen of het gebruik ervan voordeel oplevert.(45)
Hoge doses ibuprofen (20-30 mg/kg/dag) zijn onderzocht bij CF-patiënten en bleken de afname van de FEV1 te verminderen, het aantal ziekenhuisopnames te verminderen en de voedingstoestand te verbeteren. Bij dergelijke doses verdubbelde ibuprofen echter ook de incidentie van nierinsufficiëntie en gastro-intestinale bloedingen, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt. Ook moeten de serumspiegels van de toegediende medicatie worden gecontroleerd. Eén overzichtsartikel toonde aan dat er geen bewijs is om het gebruik van ibuprofen in de klinische praktijk aan te bevelen.(46)
Andere ontstekingsremmende geneesmiddelen zijn veel minder uitgebreid onderzocht bij CF. Hoewel montelukast de eosinofiele ontsteking bij CF vermindert, is het klinische bewijs hierover niet overtuigend.(44)
Nutritionele ondersteuning
De voedingstoestand speelt een belangrijke rol in het klinische beloop van CF. Een verslechtering van de voedingstoestand leidt tot veranderingen in de longfunctie en beïnvloedt de overleving van de patiënt. Voedingsinterventie moet vroeg beginnen, zodat verslechtering van de longfunctie wordt voorkomen en een positief effect heeft op de overleving. Elke CF-patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd om de voedingstoestand te controleren en te zorgen voor een adequate calorie-inname.(20) De aanbeveling omvat een vetrijk dieet, waarbij 35% tot 40% van de calorieën afkomstig is van vet.(8) Patiënten met CF kunnen 120% tot 150% van de geschatte dagelijkse minimumbehoefte nodig hebben. Een schatting van de energiebehoefte kan worden gemaakt met behulp van de volgende vergelijking: totale energie-uitgaven = basaal metabolisch percentage × 1,1 (slechte absorptiefactor) × 1,5 tot 1,7 (activiteitsfactor) + 200 tot 400 kcal/dag.(47)
In bepaalde gevallen kan gebruik worden gemaakt van commerciële orale supplementen.(8) Deze patiënten kunnen worden gecontroleerd door de 3-daagse inname te bepalen of door gebruik te maken van een 24-uurs recuperatie-enquête, samen met antropometrische evaluatie (body mass index, armomtrek, middenarmspieromtrek, triceps huidplooidikte, en gewichtsverliespercentage), analyse van de lichaamssamenstelling (elektrische bioimpedantie), en bepaling van de perifere spierkracht (handschudkracht). Het doel is een body mass index van 20-25 kg/m2 te handhaven, waarbij een body mass index lager dan 19 kg/m2 duidt op significante ondervoeding en de noodzaak van een agressieve voedingsinterventie. Behandeling van exocriene pancreasinsufficiëntie en CF-gerelateerde diabetes mellitus zijn ook belangrijke onderdelen van de voedingsbenadering.(47)
Zuurstofsuppletie
De pulmonale component van CF is progressief en gaat in de meest gevorderde fasen gepaard met hypoxemie en pulmonale hypertensie.(23) De behandeling van hypoxemie is cruciaal voor het vertragen van de progressie van de pulmonale hypertensie. Er zijn echter slechts beperkte gegevens over zuurstoftherapie bij CF.(8) Daarom worden de criteria voor continue zuurstoftherapie bij CF geëxtrapoleerd uit onderzoeken naar chronisch obstructieve longziekten: arteriële zuurstofdruk lager dan 55 mm Hg, bij waken en aan kamerlucht; arteriële zuurstofdruk lager dan 59 mm Hg, in aanwezigheid van oedeem in de onderste ledematen; polycythemie; elektrocardiografische/echocardiografische aanwijzingen voor gedilateerde rechterhartkamers; of pulmonale hypertensie. Sommige CF-patiënten hebben ook hypoxemie die alleen optreedt tijdens inspanning of tijdens het slapen. Zuurstoftherapie tijdens inspanning is aangewezen als de zuurstofsaturatie daalt tot onder 90%. Nachtelijke zuurstoftherapie is geïndiceerd als de zuurstofsaturatie gedurende 10% of meer van de totale slaaptijd lager is dan 90%.(8) Continue positieve luchtwegdruk tijdens de slaap kan in sommige specifieke situaties nodig zijn. Niet-invasieve mechanische beademing kan een tijdelijke ondersteunende maatregel zijn voor patiënten met chronische respiratoire insufficiëntie die in afwachting zijn van een longtransplantatie.(24)
Benadering van extrapulmonale manifestaties
Patiënten met CF die het fenotype exocriene pancreasinsufficiëntie vertonen, moeten suppletie van pancreasenzymen krijgen in maaltijden en tussendoortjes. De aanvankelijke doses enzymen voor volwassenen zijn ongeveer 500 U lipase/kg/maaltijd en 250 U lipase/kg tussendoortje. De doses moeten worden aangepast aan de klinische behoeften tot een maximum van 2500 U lipase/kg/maaltijd en 1250 U lipase/kg/snack. Patiënten met pancreasinsufficiëntie zijn vatbaar voor een slechte absorptie van de vetoplosbare vitamines A, D, E en K. Suppletie van deze vitamines wordt routinematig aanbevolen.(8)
Van 20 tot 25% van de CF-patiënten ontwikkelt zich een leveraandoening. Slechts 6% tot 8% ontwikkelt zich echter tot cirrose. Leverfunctietests hebben een lage sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose. Een echografisch scoresysteem zou de identificatie van chronische leverziekte bij volwassenen kunnen vergemakkelijken. Er zijn aanwijzingen voor het nut van ursodeoxycholzuur bij CF-gerelateerde leveraandoeningen. De geschikte dosis is 20 mg/kg/dag in twee innames. Levertransplantatie is een belangrijke therapeutische strategie geweest voor de behandeling van CF-patiënten met gevorderde chronische leverziekte.(8)
De prevalentie van diabetes mellitus en glucose-intolerantie neemt toe met de leeftijd. De klinische toestand en de longfunctie verslechteren in de jaren voorafgaand aan de diagnose van diabetes, waardoor de overleving verslechtert. Regelmatige controle door middel van orale glucosetolerantietests maakt vroegtijdig ingrijpen met insuline mogelijk.(48,49)
De prevalentie van osteoporose varieert van 38% tot 77% bij volwassen CF-patiënten. De principes om botaandoeningen te voorkomen bestaan uit intensieve waakzaamheid, vooral in de puberteit, gepaard gaande met lichaamsbeweging en suppletie met calcium, evenals met vitamine D en K. Orale of intraveneuze bisfosfonaten zijn nuttig voor de behandeling van de gevestigde ziekte.(50)
Infertiliteit komt voor bij 95% van alle mannen met CF. Mannelijke onvruchtbaarheid is het gevolg van afwijkingen in het voortplantingskanaal, resulterend in obstructieve azoöspermie.(51,52) De afwezigheid van spermatozoa bevestigt de onvruchtbaarheid. Spermatozoa kunnen worden verkregen met technieken zoals microchirurgische aspiratie van sperma uit de epididymis, percutane aspiratie van sperma uit de epididymis, en testiculaire biopsie. Dergelijke patiënten kunnen hun partner bevruchten door middel van geassisteerde conceptie, waarbij spermatozoa intracytoplasmatisch in de oöcyt worden geïnjecteerd. Dat is echter een kostbaar proces, dat alleen in grote centra beschikbaar is, en het slagingspercentage is slechts 12 tot 45% per cyclus.(53)
Hoewel er berichten zijn over verminderde vruchtbaarheid van de vrouw bij CF, zijn hier vraagtekens bij geplaatst. De keuze van het voorbehoedsmiddel is moeilijk en moet individueel bepaald worden. Het gebruik van orale anticonceptiva kan leiden tot een verergering van de diabetes, alsook tot een slechte absorptie en leverstoornissen. Het gebruik van breedspectrumantibiotica kan echter de absorptie en de doeltreffendheid van de orale anticonceptiva beïnvloeden. De resultaten voor de foetus en de moeder tijdens de zwangerschap bij CF-patiënten zijn over het algemeen gunstig. Bij CF-patiënten met gevorderde longziekte (FEV1 < 50% van voorspeld), diabetes mellitus of ondervoeding bestaat een verhoogd risico van zwangerschap. Het afkappunt voor de klinische contra-indicatie voor conceptie is echter niet vastgesteld.(53)
Overgang van het pediatrische team naar het volwassen team
Het proces van overdracht van de gezondheidszorg voor CF-patiënten tussen teams die zich met verschillende leeftijdsgroepen bezighouden, is een belangrijke strategie die in alle CF-behandelcentra moet worden ontwikkeld. Naast het voordeel van een aanpak die meer gericht is op specifieke leeftijdsgebonden klinische problemen, moet het programma voor volwassenen prioriteit geven aan de onafhankelijkheid en autonomie van het individu. Hoewel is gesuggereerd dat de overgang zou moeten plaatsvinden tussen de leeftijd van 16 en 18 jaar, zou er flexibiliteit moeten zijn, rekening houdend met de rijpheid en klinische status van de patiënt.(54) In het algemeen vereist de overgang klinische stabiliteit van de ziekte. Patiënten met ernstige exacerbaties of terminale ziekte, evenals degenen die op een wachtlijst voor transplantatie staan, zijn geen kandidaten voor transitie.(8)
Longtransplantatie
Longtransplantatie staat bekend als gerelateerd aan een grotere overleving en een betere kwaliteit van leven bij patiënten met gevorderde longziekte. Door de etterende aard van CF is er behoefte aan bilaterale pneumonectomie om infectie in de geënte long te voorkomen. De meest gebruikte techniek is bilaterale longtransplantatie door middel van een sequentiële bilaterale chirurgische procedure met gebruikmaking van een kadaverdonor. Kwabtransplantatie van een levende donor is een alternatief, vooral voor patiënten die niet op een kadaverdonor kunnen wachten, hoewel het vereist dat de receptor van korte gestalte is en volumeproportie vertoont met de te enten organen.(55) De criteria voor kandidaatstelling van patiënten zijn als volgt: FEV1 < 30% dan de voorspelde; ernstige hypoxemie; hypercapnie; progressieve functionele schade of toename van de duur en frequentie van ziekenhuisbehandeling voor exacerbaties; levensbedreigende pulmonale complicaties zoals hemoptoë; en verhoogde antibioticaresistentie van de bacteriële pathogenen.(56) Vanwege de langere overlevingsduur van CF-patiënten is het gebruik van een FEV1 < 30% van voorspeld als criterium voor transplantatiekandidaatstelling ter discussie gesteld.(55) De snelheid waarmee de longfunctie afneemt, is voorgesteld als een betrouwbaarder criterium. Een nieuw model voor referentie en voorspelling van mortaliteit is voorgesteld, gebaseerd op de score van meerdere klinische en functionele variabelen. De 5-jaars overleving na transplantatie is gerapporteerd op 50%.(55)
Vorderingen en vooruitzichten
Een recente studie van CF patiënten tussen de leeftijd van 2 en 18 jaar, zonder P. aeruginosa kolonisatie, toonde aan dat vaccinatie met een bivalent vaccin gemaakt van P. aeruginosa flagellum efficiënt was in het verminderen van het risico van P. aeruginosa infectie en daarom de overleving bij dergelijke patiënten zou kunnen verhogen.(57)
Het principe van gentherapie bestaat uit het inbrengen van RNA of DNA in de epitheelcellen van de luchtwegen om het genetisch defect te compenseren. Technische moeilijkheden zijn onder andere de noodzaak van voortdurende her-toediening als gevolg van de turnover van de doelcellen. Bovendien moet het genetisch materiaal de systemische en lokale afweer van de longen overwinnen. Het gebruik van virale vectoren voor de toediening van genetisch materiaal biedt een grotere transductie-efficiëntie. Er is echter geen middel gevonden om de immunologische reactie te vermijden die optreedt bij hernieuwde toediening. Hoewel het gebruik van niet-virale vectoren een veel minder heftige immunologische reactie teweegbrengt, is de doeltreffendheid van de transductie geringer. Bovendien maken de lage expressie van CFTR en het episodische verloop van de longziekte het moeilijk om conventionele resultaten te gebruiken als maatstaf voor de efficiëntie van de gentherapie. Daarom is gentherapie nog geen klinische realiteit geworden, ondanks de talrijke klinische proeven.(58,59)
Een mogelijke behandeling is stamceltherapie. Verschillende celpopulaties afgeleid van volwassen beenmerg of van navelstrengbloed zouden een verscheidenheid van organen kunnen lokaliseren en fenotypische en functionele kenmerken van specifieke volwassen orgaancellen kunnen verwerven. Dat zou het mogelijk maken het genetisch defect te corrigeren door regeneratie van de epitheelcellen van de luchtwegen.(60) De kennis van pulmonale stamcellen is echter vrij beperkt, en dergelijk onderzoek bevindt zich nog in de beginfase.(58,59)
Conclusies
Omdat CF nu ook een volwassen ziekte is geworden, vereist de behandeling ervan de betrokkenheid van longartsen en andere niet-pediatrische specialisten. De standaardbehandeling voor de pulmonale component van de ziekte omvat antibiotische therapie, bronchiale hygiëne, lichaamsbeweging, mucolytische middelen, bronchodilatatoren, zuurstoftherapie, ontstekingsremmende middelen, en voedingsondersteuning. Het juiste gebruik van deze maatregelen leidt tot een grotere overlevingskans en een betere kwaliteit van leven voor volwassen CF-patiënten.
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum in: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ion channels–basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum in: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Defecte verzuring van de biosynthetische pathway in cystische fibrose. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Wat is een cystische fibrose diagnose? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Recensie.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathologic study. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnosis of cystic fibrosis, CFTR-related disease and screening. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystic fibrosis fenotypes in de afwezigheid van CFTR mutaties. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Phenotypic and genetic characterization of patients with features of “nonclassic” forms of cystic fibrosis. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cystic-fibrosis-like disease unrelated to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Pitfall in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestations of cystic fibrosis among patients with diagnosis in adulthood. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystic fibrosis gediagnosticeerd bij volwassen patiënten. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cystic fibrosis bij volwassenen. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standaarden voor zorg voor patiënten met cystische fibrose: een Europese consensus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum in: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Standard therapy of cystic fibrosis lung disease. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis bij volwassenen. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Basistherapieën in cystic fibrosis. Werkt standaard therapie? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Huidige en nieuwe antimicrobiële benaderingen. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. What is a “pulmonary exacerbation” in cystic fibrosis? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus and MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Persisterende infectie met kleine kolonievariant stammen van Staphylococcus aureus bij patiënten met cystic fibrosis. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Prophylactic antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Longitudinal assessment of Pseudomonas aeruginosa in young children with cystic fibrosis. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: klinisch onderzoek. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cystic fibrosis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Significant microbiologisch effect van geïnhaleerde tobramycine bij jonge kinderen met cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibioticatherapie tegen Pseudomonas aeruginosa bij cystische fibrose: een Europese consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Macrolides in cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Vernevelde hypertonische zoutoplossing voor cystische fibrose. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Anti-Inflammatory Agents. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Voeding. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis bij volwassenen. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Arthritis, vasculitis and bone disease. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertility in males with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. Een vruchtbare man met cystische fibrose: moleculair genetische analyse. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertility and pregnancy: common concerns of the aging cystic fibrosis population. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Sociale kwesties bij volwassenen. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis bij volwassenen. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Advances in lung transplantation for patients who have cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Lung transplantation in cystic fibrosis: consensus conference statement. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; for the Flagella Vaccine Trial Study Group. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis: new developments in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Gene and stem cell therapy. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Correspondentie naar:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
Ingediend: 29 juli 2007
Accepted, after review: 28 augustus 2007
