Na twee korte schetsfilms en twee korte arthousefilms (het zwart-wit Stereo en het kleurenfilm Crimes of the Future) ging Cronenberg een partnerschap aan met Ivan Reitman. De Canadese regering financierde zijn films gedurende de jaren 1970. In deze periode concentreerde hij zich op zijn kenmerkende “body horror”-films als Shivers en Rabid, waarvan de laatste pornografische actrice Marilyn Chambers werk in een ander genre bezorgde, hoewel Cronenbergs eerste keus voor de rol de toen nog weinig bekende Sissy Spacek was geweest. Rabid was een doorbraak bij internationale distributeurs, en zijn volgende twee horrorfilms, The Brood en Scanners, kregen meer steun. Zelfs in dit stadium echter toonde Cronenberg afwisseling, door tussen The Brood en Rabid Fast Company te maken, een project dat zijn belangstelling voor autoraces en motorbendes weerspiegelde.
Cronenberg heeft William S. Burroughs en Vladimir Nabokov als invloeden genoemd. Misschien wel het beste voorbeeld van een film die de grens overschrijdt tussen zijn werken over persoonlijke chaos en psychologische verwarring is Cronenbergs “bewerking” in 1991 van Naked Lunch (1959), het meest controversiële boek van zijn literaire held William S. Burroughs. De roman werd beschouwd als “onverfilmbaar”, en Cronenberg erkende dat een rechtstreekse vertaling naar film “400 miljoen dollar zou kosten en verboden zou worden in elk land ter wereld”. In plaats daarvan – net als in zijn eerdere film Videodrome – vervaagde hij consequent de grenzen tussen wat werkelijkheid leek en wat hallucinaties bleken te zijn, veroorzaakt door de drugsverslaving van het hoofdpersonage. Sommige “momenten” uit het boek (en incidenten die losjes gebaseerd zijn op Burroughs’ leven) worden op deze manier in de film gepresenteerd. Cronenberg verklaarde dat hij tijdens het schrijven van het scenario voor Naked Lunch (1991) een moment van synergie voelde met Burroughs’ schrijfstijl. Hij voelde de connectie tussen zijn scenarioschrijfstijl en Burroughs’ prozastijl zo sterk, dat hij gekscherend opmerkte dat als Burroughs zou overlijden, “ik gewoon zijn volgende boek zou schrijven.”
Cronenberg heeft gezegd dat zijn films moeten worden gezien “vanuit het gezichtspunt van de ziekte”, en dat hij zich in Shivers bijvoorbeeld identificeert met de personages nadat ze besmet zijn geraakt met de anarchistische parasieten. Ziekte en rampspoed zijn in het werk van Cronenberg minder problemen die overwonnen moeten worden dan middelen voor persoonlijke transformatie. Over de transformaties van zijn personages zei Cronenberg: “Maar door onze noodzaak om onze eigen waarnemingsstructuur aan de dingen op te leggen, zien we onszelf als relatief stabiel. Maar als ik naar een persoon kijk, zie ik in feite een maalstroom van organische, chemische en elektronenchaos; vluchtigheid en instabiliteit, glinstering; en het vermogen om te veranderen en te transformeren en te transmuteren.” Ook in Crash (1996) proberen mensen die gewond zijn geraakt bij een auto-ongeluk hun beproeving te zien als “een bevruchtende in plaats van een destructieve gebeurtenis”. In 2005 was Cronenberg het publiekelijk oneens met Paul Haggis’ keuze van dezelfde naam voor diens Oscarwinnende film Crash (2004), met als argument dat het “zeer respectloos” was ten opzichte van de “belangrijke en baanbrekende” roman van J.G. Ballard waarop Cronenbergs film was gebaseerd.
Na The Dead Zone (1983) en The Fly (1986) heeft Cronenberg over het algemeen niet gewerkt in de wereld van de big-budget, mainstream Hollywood filmmakers, hoewel hij af en toe bijna missers heeft gehad. Op een bepaald moment werd hij door George Lucas beschouwd als een mogelijke regisseur voor Return of the Jedi (1983), maar hij werd gepasseerd. Cronenberg werkte ook bijna een jaar aan een versie van Total Recall (1990), maar had “creatieve meningsverschillen” met producenten Dino De Laurentiis en Ronald Shusett; een andere versie van de film werd uiteindelijk gemaakt door Paul Verhoeven. Als fan van Philip K. Dick, auteur van “We Can Remember it For You Wholesale”, het korte verhaal waarop de film was gebaseerd, vertelde Cronenberg in de biografie/overzicht van zijn werk, Cronenberg on Cronenberg, uit 1992, dat zijn ontevredenheid over wat hij zich van de film voorstelde en wat het uiteindelijk werd, hem zo veel pijn deed dat hij een tijd lang migraine kreeg als hij er alleen al aan dacht, alsof er een naald in zijn oog prikte.
In de late jaren negentig werd Cronenberg aangekondigd als regisseur van een vervolg op een andere Verhoeven-film, Basic Instinct (1992), maar ook dit ging niet door. Zijn thriller A History of Violence (2005) is een van zijn hoogst gebudgetteerde en meest toegankelijke tot nu toe. Hij heeft gezegd dat de beslissing om deze film te regisseren werd beïnvloed door het feit dat hij een deel van zijn salaris voor het low-budget Spider (2002) moest uitstellen, maar het was een van zijn meest geprezen films tot nu toe, samen met Eastern Promises (2007), een film over de strijd van een man om de macht te krijgen in de Russische maffia.
Cronenberg heeft aan al zijn films sinds The Brood (1979) samengewerkt met componist Howard Shore (zie Lijst van bekende samenwerkingen tussen filmregisseur en componist), met uitzondering van The Dead Zone (1983), waarvan de score werd verzorgd door Michael Kamen. Andere vaste medewerkers zijn acteur Robert Silverman, art director Carol Spier (ook zijn zus) geluidseditor Bryan Day, filmeditor Ronald Sanders, zijn zus, kostuumontwerper Denise Cronenberg, en, van 1979 tot 1988, cinematograaf Mark Irwin. In 2008 regisseerde Cronenberg de eerste opera van Howard Shore, The Fly.
Sinds Dead Ringers (1988) heeft Cronenberg bij elk van zijn films samengewerkt met cinematograaf Peter Suschitzky (zie Lijst van samenwerkingen tussen filmregisseur en cinematograaf). Suschitzky was de director of photography voor The Empire Strikes Back (1980), en Cronenberg merkte op dat Suschitzky’s werk in die film “de enige van die films was die er echt goed uitzag”, wat een motiverende factor was om met hem samen te werken aan Dead Ringers.
Hoewel Cronenberg met een aantal Hollywoodsterren heeft gewerkt, blijft hij een overtuigd Canadees filmmaker, met bijna al zijn films (inclusief de grote studiomagazines The Dead Zone en The Fly) die zijn opgenomen in zijn thuisprovincie Ontario. Opmerkelijke uitzonderingen zijn M. Butterfly (1993), waarvan het grootste deel in China werd opgenomen, Spider, en Eastern Promises (2007), die beide hoofdzakelijk in Engeland werden opgenomen, en A Dangerous Method (2011), die in Duitsland en Oostenrijk werd gefilmd. Rabid en Shivers werden opgenomen in en rond Montreal. De meeste van zijn films zijn ten minste gedeeltelijk gefinancierd door Telefilm Canada, en Cronenberg, een uitgesproken voorstander van door de overheid gesteunde filmprojecten, heeft gezegd: “Elk land moet een nationale cinema hebben tegenover Hollywood”.
Cronenberg is ook verschenen als acteur in films van andere regisseurs. De meeste van zijn rollen zijn cameo’s, zoals in de films Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995), en Jason X (2002) en de televisieserie Alias, maar af en toe heeft hij grote rollen gespeeld, zoals in Nightbreed (1990) en Last Night (1998). Hij heeft geen grote rollen gehad in zijn eigen films, maar hij heeft wel een korte rol gespeeld als gynaecoloog in The Fly; hij is ook te zien tussen de seksverslaafde hordes in Shivers; hij is te horen als een onzichtbare autohandelaar in Crash; zijn handen zijn te zien in eXistenZ (1999); en hij verscheen als stand-in voor James Woods in Videodrome voor opnamen waarin Woods’ personage een helm droeg die zijn hoofd bedekte.
In 2008 realiseerde Cronenberg twee extra-cinematografische projecten: de tentoonstelling Chromosomes op het Rome Film Fest, en de opera The Fly in de LaOpera in Los Angeles en Theatre Châtelet in Parijs. In juli 2010 voltooide Cronenberg de productie van A Dangerous Method (2011), een bewerking van Christopher Hamptons toneelstuk The Talking Cure, met in de hoofdrollen Keira Knightley, Michael Fassbender, en zijn vaste medewerker Viggo Mortensen. De film werd geproduceerd door de onafhankelijke Britse producent Jeremy Thomas.
In 2012 streed zijn film Cosmopolis om de Palme d’Or op het Filmfestival van Cannes 2012.
In het oktobernummer 2011 van Rue Morgue verklaarde Cronenberg dat hij een companion piece heeft geschreven voor zijn remake van The Fly uit 1986, die hij zou willen regisseren als hij de kans zou krijgen. Hij heeft verklaard dat het geen traditioneel vervolg is, maar eerder een “parallel verhaal”.
Een tijd leek het erop dat, zoals Eastern Promises producent Paul Webster vertelde aan Screen International, een vervolg in de maak is dat het sleutelteam van Cronenberg, Steven Knight, en Viggo Mortensen zou herenigen. De film zou worden gemaakt door Websters nieuwe productiemaatschappij Shoebox Films in samenwerking met Focus Features, en begin 2013 worden opgenomen. Echter, in 2012, Cronenberg commentaar dat de Eastern Promises vervolg was gevallen door budget onenigheid met Focus Features.
Filming voor Cronenberg’s volgende film, een satire drama getiteld Maps to the Stars (2014)-met Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack, en Robert Pattinson-begonnen op 8 juli 2013 in Toronto, Ontario en Los Angeles. Dit was de eerste keer dat Cronenberg in de Verenigde Staten filmde.
Op 26 juni 2014 werd Cronenbergs korte film The Nest op YouTube gepubliceerd. De film was gemaakt in opdracht van “David Cronenberg – The Exhibition” in EYE Film Instituut in Amsterdam en was beschikbaar op YouTube voor de duur van de tentoonstelling, tot 14 september 2014. Ook in 2014 publiceerde Cronenberg zijn eerste roman, Consumed.
In een interview van mei 2016 onthulde Viggo Mortensen dat Cronenberg overweegt met pensioen te gaan vanwege problemen met de financiering van zijn filmprojecten.
