De ontwikkeling van nieuwe anticoagulantia (NOAC’s) heeft een goed alternatief geboden voor het omslachtige gebruik van warfarine. Er is nu een ruime keuze uit verschillende doseringsschema’s en verschillende metabolisme- en excretiewijzen. Hierdoor is het nog belangrijker geworden om te weten welke geneesmiddelen en interventies kunnen worden gebruikt in een bloedingscrisissituatie. Dit artikel geeft een overzicht van de beschikbare NOAC’s, en bespreekt methoden die kunnen worden gebruikt om hun effecten om te keren.
De aanwezigheid van atriumfibrilleren (AFib) vervijfvoudigt het risico op ischemische beroerte. De linker atriale appendage wordt verondersteld de bron te zijn voor de meeste van deze klonters. Orale anticoagulantia zijn zeer effectief en redelijk veilig voor het verminderen van het risico op een beroerte.
De CHA2DS2-VASc-score wordt gebruikt om het risico op een beroerte te stratificeren bij mensen met persisterende of paroxysmale AFib (figuur 1). In de AHA/ACC/HRS-richtlijnen voor het beheer van patiënten met atriumfibrilleren van 20141 wordt het gebruik van warfarine, dabigatran, rivaroxaban en apixaban aanbevolen als klasse I voor de preventie van trombo-embolie bij patiënten met AFib bij degenen met specifieke CHA2DS2-VASc-scores. (Een update van deze richtlijnen wordt binnenkort verwacht, en zal waarschijnlijk ingaan op het gebruik van edoxaban). Een gedeeltelijke lijst van klasse 1 aanbevelingen omvat:
- CHA2DS2-VASc score aanbevolen om risico op beroerte te beoordelen.
- Warfarine wordt aanbevolen met mechanische hartkleppen. De beoogde INR-intensiteit moet worden gebaseerd op het type en de locatie van de prothese.
- Bij een eerdere beroerte, TIA of CHA2DS2-VASc-score ≥2 worden orale anticoagulantia aanbevolen. Opties zijn: warfarine, dabigatran, rivaroxaban, of apixaban.
- Met warfarine, INR ten minste wekelijks bepalen tijdens de start en maandelijks wanneer stabiel.
- Directe trombine- of factor Xa-remmer aanbevolen, indien niet in staat om therapeutische INR te handhaven.
- Evalueer de nierfunctie vóór het starten van directe trombine- of factor Xa-remmers, en evalueer opnieuw wanneer klinisch geïndiceerd en ten minste jaarlijks.1
De NOAC’s benaderen de stollingscascade om hun effecten in een totaal andere richting uit te oefenen dan warfarine. Terwijl warfarine werkt op de factoren II, IX en X, werkt dabigatran op factor IIa, en rivaroxaban, apixaban en edoxaban op factor Xa (figuur 2). Dus, terwijl vitamine K de effecten van warfarine in een noodsituatie kan omkeren, is het vrijwel nutteloos in het omkeren van de nieuwere middelen.
De benadering van het omkeren van de nieuwere middelen in een noodsituatie is gebaseerd op een begrip van hun farmacokinetiek en farmacodynamiek. Uiteindelijk zijn er specifieke omkeermiddelen voor deze geneesmiddelen ontwikkeld, maar de beschikbaarheid ervan kan beperkt zijn. Hieronder volgt een kort overzicht van de NOAC’s, evenals een overzicht van omkeermiddelen en interventies.
Dabigatran
Dabigatran etexilaat (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg tweemaal daags, is een directe trombineremmer die factor IIa van de stollingscascade beïnvloedt. De maximale concentratie van het geneesmiddel wordt in ongeveer 1-3 uur bereikt.2 Het geneesmiddel wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem. De halfwaardetijd van het geneesmiddel bedraagt 12 tot 17 uur, en het wordt voor 80% renaal uitgescheiden. Daarom kan het geneesmiddel accumuleren in de setting van abnormale nierfunctie.
Drugsbehandeling met dabigatran vereist geen regelmatige controle. INR is ongevoelig voor dabigatran. De mate van antistolling kan worden beoordeeld aan de hand van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Dabigatran verlengt de aPTT bij therapeutische doses. Het is ook belangrijk het tijdstip van de laatste dosis ten opzichte van het tijdstip van het bloedmonster vast te stellen. De mediane trog aPTT bij een dosis van 150 mg dabigatran was 52 (40-76) seconden in de RE-LY trial. De trombinetijd (TT) is zeer gevoelig voor de dabigatranconcentratie. Een normale TT sluit dabigatran-spiegels uit die relevant zijn. Een verlengde TT maakt echter geen onderscheid tussen belangrijke en onbelangrijke concentraties. Ecarin stollingstijd (ECT) kan ook het antistollingsniveau beoordelen en is eigenlijk een specifiekere maat voor het effect dan aPTT. Ecarine chromogenic assay is ook nauw gecorreleerd met dabigatran activiteit. Bij mensen met een normale nierfunctie neemt de plasmaconcentratie wel relatief snel af na het staken van het geneesmiddel.2-3
Xa-remmers
Xa-remming voorkomt dat protrombine wordt aangemaakt uit trombine, en remt de aanmaak van door weefselfactor geïnduceerd trombine.4 Rivaroxaban, apixaban, en edoxaban zijn de geneesmiddelen die factor Xa remmen.
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, een Johnson & Johnson bedrijf) werd goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met niet-valvulaire atriale fibrillatie. De Amerikaanse FDA eist dat patiënten die dit geneesmiddel krijgen, een medicatiegids ontvangen waarin de bijbehorende risico’s en bijwerkingen worden beschreven. Rivaroxaban moet één keer per dag bij de avondmaaltijd worden ingenomen om volledige absorptie te verzekeren.
Rivaroxaban is voor 80% biologisch beschikbaar. Maximale plasmaconcentraties worden bereikt na 2-4 uur, en rivaroxaban heeft een plasmahalfwaardetijd van 5 tot 9 uur bij gezonde patiënten en 11-13 uur bij ouderen. Tweederde van het geneesmiddel wordt door de nieren gemetaboliseerd, en het andere derde wordt via de feces uitgescheiden. Gelijktijdig gebruik met P-gp en sterke CYP3A-remmers en -inductoren dient te worden vermeden. Het geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor personen die ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptan, HIV-proteaseremmers, rifampine, itraconazol, voriconazol of posaconazol krijgen. Ook moet het gebruik worden vermeden bij matige en ernstige leverfunctiestoornissen of bij elke leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb en Pfizer) heeft een snel begin van werking en een hoge orale biologische beschikbaarheid. De halfwaardetijd is ~12 uur. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie en het geneesmiddel wordt niet veranderd door pH-veranderingen. De eliminatie is 25% renaal en 75% nonrenaal.6-7 Dit suggereert dat het een Xa-geneesmiddel van voorkeur zou zijn wanneer er sprake is van nierfunctiestoornissen. Apixaban mag niet worden ingenomen in combinatie met remmers van CYP3A4 (azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica, proteaseremmers); deze middelen verhogen de apixaban-spiegel.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) is de meest recente toevoeging aan de Xa-remmers. Het wordt eenmaal daags toegediend, wat de therapietrouw ten goede komt. De piekconcentratie treedt op binnen 1-2 uur en de halfwaardetijd is 10-14 uur. De eliminatie van het geneesmiddel is ongeveer 50% renale en 50% biliaire intestinale excretie.9
Monitoring van de antistollingsactiviteit
Monitoring van de antistollingsactiviteit van de Xa-middelen wordt het best uitgevoerd met de chromogene anti-Xa assay. Kalibratie met het geneesmiddel van belang zou goed moeten correleren met geneesmiddelniveaus gemeten door vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie. Als deze test niet beschikbaar is, kan de protrombinetijd (PT) worden gebruikt om edoxaban en rivaroxaban te beoordelen. Verhoogde of verlengde niveaus van de PT kunnen aanwezig zijn bij therapie en boven therapieniveaus van deze geneesmiddelen. Een normale PT sluit een therapeutisch niveau niet uit.10 Voor apixaban zijn PT en aPTT niet erg nuttig. Een verlengde PT wordt gevonden bij therapeutische of boven therapeutische niveaus, en een normale PT sluit geen van beide uit.
Reversal Interventions and Agents
In 2017 werd het ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants gepubliceerd.10 Deze groep beoordeelde wetenschappelijk bewijs en meningen van deskundigen, en ontwikkelde een beslissingspad voor het beheer van bloedingen. Elementen die in het beslissingsschema in aanmerking werden genomen, waren onder meer de ernst van de bloeding, acute medische en chirurgische behandeling, de noodzaak om de bloeding te stoppen, de geschiktheid en het tijdstip van hervatting van de antistolling, en de invloed van relevante comorbiditeiten en gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen.10
Grote bloedingen werden gedefinieerd als bloedingen die gepaard gingen met hemodynamische aantasting, zich op een kritieke plaats (intracraniaal) bevonden, een transfusie van ≥2 U verpakte rode bloedcellen (RBC’s) vereisten, of gepaard gingen met een daling in hemoglobine van ≥2 g/dL.10 Niet-ernstige bloedingen waren bloedingen die niet als ernstig werden geclassificeerd, hoewel voor sommige ingrepen of ziekenhuisopname nodig waren.
Bij patiënten met ernstige bloedingen die dabigatran gebruiken, moet het volgende worden gedaan: het geneesmiddel staken, mechanische compressie instellen, chirurgische hemostase indien nodig, transfusie van RBC of PT (indien gelijktijdig antiplaatjes worden gebruikt), en 5 g idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV toedienen. Als het geneesmiddel niet beschikbaar is, dien dan vier-factor protrombine complex concentraat (4F-PCC) of geactiveerd protrombine complex concentraat (aPCC) 50 eenheden/kg IV toe. Actieve kool moet ook worden overwogen als de laatste inname tussen 2-4 uur was. Hemodialyse kan worden aanbevolen als de geneesmiddelspiegel hoog is, vooral in de setting van een verminderde nierfunctie. Opgemerkt moet worden dat idarucizumab mogelijk niet overal in de ziekenhuisapotheek verkrijgbaar is.10
Voor mensen met een ernstige bloeding die een Xa-remmer (rivaroxaban, apixaban) gebruiken, moet het volgende worden gedaan: het geneesmiddel staken, mechanische compressie instellen, chirurgische hemostase, transfusie van RBC of PT (indien gelijktijdig antiplateletgebruik), en andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) bolus en infuus toedienen. Als andexanet alfa niet beschikbaar is, dien dan 4F-PCC of aPCC 50 eenheden/kg IV toe. Actieve kool moet ook worden overwogen als de laatste inname tussen 2-4 uur was. Gebruik van andexanet alfa voor edoxaban zou op dit moment off-label zijn.10
Idarucizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal antilichaamfragment. Piekplasmaconcentraties treden op aan het einde van een 5 minuten durende infusie. De halfwaardetijd van het geneesmiddel bedraagt 47 minuten. Het werkt door dabigatran te binden. Het middel wordt door de nieren uitgescheiden.2
Andexanet alfa is in 2018 door de FDA goedgekeurd. Het is het eerste antidotum voor factor Xa-remmers. Het was in staat om 12 uur na infusie effectieve hemostase te bereiken bij 79% van de patiënten met een ernstige acute bloeding (meestal GI of intracraniaal). Het is goedgekeurd voor gebruik met rivaroxaban en apixaban, maar nog niet voor edoxaban.
In studies met gezonde vrijwilligers waren de enige bijwerkingen infusiereacties. Er ontwikkelden zich geen antilichamen tegen factor X bij gezonde vrijwilligers en er werden geen neutraliserende antilichamen tegen andexanet alfa aangetoond.
Andexanet alfa wordt geleverd in een doos met vier injectieflacons van 100 mg voor eenmalig gebruik. De dosering is gebaseerd op welk factor Xa-middel werd ingenomen, de dosering, en de tijd sinds de laatste dosis. De voorraad is beperkt tot begin 2019. In juli 2018 was het middel beschikbaar bij 10 instellingen in de VS. Er wordt een bolus gegeven, gevolgd door een 2 uur durende infusie. Het geneesmiddel heeft een halfwaardetijd van 5 tot 7 uur, en enig antistollingseffect keert 1-3 uur na het stoppen van de infusie terug, waardoor mogelijk een langere infusie nodig is.11
Ciraparantag (PER977) is in ontwikkeling voor gebruik met alle NOAC’s plus ongefractioneerde heparine (UFH), laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH), en fondaparinux (een factor Xa-medicijn). Het is een klein, synthetisch, in water oplosbaar molecuul.10
Moet de NOAC opnieuw worden gestart?
De beslissing om het antistollingsmiddel opnieuw te starten moet worden gebaseerd op het gebied waar de bloeding is opgetreden, het risico op een nieuwe bloeding, of er een chirurgische ingreep is gepland en de oorspronkelijke beweegreden voor het plaatsen van de patiënt op het antistollingsmiddel. Patiënten die een hoger risico lopen als de medicatie niet opnieuw wordt gestart, zijn patiënten met een mechanische klepprothese, atriumfibrilleren, VTE, eerdere trombo-embolie, linker ventrikel- of atriale trombus, of patiënten met een LVAD.10
NOAC’s hebben bewezen een geweldige aanvulling te zijn op het behandelingsarmamentarium voor patiënten met een risico op stolselvorming. Het vermogen om een ongunstige bloeding te stoppen bij patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, helpt om de cirkel voor veilige en effectieve zorg te sluiten. De ontwikkeling van de nieuwe antidota voor geneesmiddelen, samen met zorgvuldige analyse en ondersteunende interventies, maakt dit een realiteit.
Disclosure: De auteur heeft geen belangenconflicten te melden met betrekking tot de inhoud hierin.
