Jarenlang geloofden wetenschappers dat een of andere interne afscheiding van de alvleesklier de sleutel was tot het voorkomen van diabetes en het reguleren van de normale stofwisseling. Niemand kon die vinden, totdat in de zomer van 1921 een team aan de universiteit van Toronto een nieuwe experimentele aanpak begon te proberen, voorgesteld door Dr. Frederick Banting. In het voorjaar van 1922 konden de onderzoekers uit Toronto – Banting, Charles Best, J.B. Collip en hun promotor, J.J.R. Macleod, de ontdekking van insuline bekendmaken. In 1923 ontvingen Banting en Macleod de Nobelprijs voor een van de belangrijkste, en meest controversiële, doorbraken in de moderne medische geschiedenis.
Early Research
Voor vele eeuwen wisten de mensen over diabetes mellitus (algemeen aangeduid als suikerziekte), maar het werd slechts vaag begrepen tot het einde van de 19e eeuw.
In eerste instantie dacht men dat het onvermogen van het lichaam om koolhydraten en andere voedingsstoffen te verwerken, wat vooral tot uiting komt in de aanwezigheid van suiker in de urine, een aandoening van de lever of de maag was. In 1889 ontdekten de Duitse onderzoekers Oskar Minkowski en Josef von Mehring dat honden bij wie de alvleesklier was verwijderd, onmiddellijk ernstig en dodelijk diabetisch werden. Iets in de alvleesklier bleek essentieel te zijn om diabetes te voorkomen. Onderzoekers gingen onmiddellijk op zoek naar die mysterieuze stof.
De resultaten waren meestal negatief; alvleesklier voeren aan diabetespatiënten leverde bijvoorbeeld niets op. Toch maakte nieuwe kennis over de afhankelijkheid van het lichaam van chemische boodschappers – of hormonen – de hypothese aannemelijk dat een soort interne afscheiding van de alvleesklier de normale stofwisseling in stand houdt. Het was reeds bekend dat de klier een uitwendige secretie had, namelijk spijsverteringssappen die in de twaalfvingerige darm vloeien. Een andere Duitse onderzoeker, Paul Langerhans, had een apart systeem van cellen in de alvleesklier ontdekt, later de Eilandjes van Langerhans genoemd, die werden gezien als de mogelijke bron van de ongrijpbare interne secretie. Maar hoe kon de stof worden gescheiden van de rest van de alvleesklier?
In de tussentijd was diabetes in zijn ernstige vorm, die vaak kinderen trof, een afschuwelijke ziekte. Patiënten scheidden overtollige suiker uit via hun urine, verloren gewicht en kracht, leden aan vele andere complicaties, raakten uiteindelijk in coma en stierven. Onderzoekers bleven hopen dat door het voeden of injecteren van diabetische dieren of mensen met delen van de alvleesklier, zij een verbetering van hun toestand konden veroorzaken. Totdat de verhoopte ontdekking aan het licht kwam, was het enige wat mensen met diabetes konden doen om hun ziekte uit te stellen, steeds minder eten – de dood door diabetes uitstellen door zichzelf letterlijk uit te hongeren.
In de 30 jaar na de ontdekking van Minkowski en von Mehring in 1889 hebben honderden onderzoekers over de hele wereld geprobeerd om de interne afscheiding te vinden. Enkelen van hen, Georg Zuelzer in Duitsland, E.L. Scott en Israel Kleiner in de Verenigde Staten, N.C. Paulescoin Roemenië, rapporteerden veelbelovende bevindingen. Maar hun pancreasextracten werkten onregelmatig en niet overtuigend, vaak met schadelijke bijwerkingen. Tegen 1920 hadden sommige wetenschappers het opgegeven en dachten dat het hele idee van een interne afscheiding van de alvleesklier een wilde ganzenjacht was. Anderen bleven zoeken; en tegen die tijd begonnen ze betere hulpmiddelen te gebruiken, zoals nieuwe technieken om snel suiker in het bloed en de urine te meten.
Frederick Banting
In de nacht van 31 oktober 1920 werd dr. Frederick Banting, een jonge arts en chirurg in de stad Londen, Ontario, dit idee op voor onderzoek naar de alvleesklier:
Diabetus
Ligeer alvleesklierbuizen van hond. Houd honden in leven tot de acini degenereren en er eilandjes overblijven.
Probeer de interne afscheiding hiervan te isoleren om glycosurea te verlichten.
Banting, een boerenzoon uit Alliston, Ontario, was in 1916 afgestudeerd in de geneeskunde aan de Universiteit van Toronto, had in de Eerste Wereldoorlog gediend, postdoctoraal werk in de chirurgie gedaan en verdiende, terwijl hij een medische praktijk in Londen begon, extra inkomsten als parttime docent aan de afdeling fysiologie van de plaatselijke Universiteit van Western Ontario (nu bekend als Western University). Hij ontwikkelde zijn idee als resultaat van achtergrondonderzoek dat hij deed ter voorbereiding van een voordracht voor medische studenten over de alvleesklier. Banting had weinig ervaring met onderzoek of met het behandelen (of zelfs spellen) van diabetes.
Banting’s redenering was dat mogelijk anderen niet in staat waren geweest om de interne secretie in hun pancreasmengsels te vinden omdat deze werd vernietigd door de bekende externe secretie van het orgaan, de spijsverteringssappen geproduceerd in zijn acinar cellulaire systeem. Misschien als de stroom van spijsverteringssappen uit de alvleesklier zou kunnen worden gestopt door de pancreaskanalen chirurgisch te blokkeren of af te binden, dat de alvleesklier dan zou stoppen met de productie van zijn externe secretie. De acinacellen zouden verschrompelen, maar de eilandjescellen, misschien de bron van de interne secretie, zouden de stof blijven produceren. Het zou dan geïsoleerd kunnen worden en gebruikt om diabetes te behandelen.
John J.R. Macleod
Frederick Banting kreeg op de Universiteit van Western Ontario het advies om met zijn idee terug te keren naar de Universiteit van Toronto, die beschikte over uitgebreide onderzoeksfaciliteiten onder leiding van een gerenommeerd fysioloog en expert in het koolhydraatmetabolisme, John James Rickard Macleod. Bij hun eerste ontmoeting was Macleod sceptisch over zowel Banting’s idee als zijn geloofsbrieven als onderzoeker. Macleod wist dat veel beter opgeleide wetenschappers aan ongeveer hetzelfde idee hadden gewerkt. Hij besloot dat het geen kwaad kon Dr. Banting te laten proberen te slagen waar anderen hadden gefaald. Macleod bood Banting labruimte, honden om op te werken en de diensten van een student-assistent gedurende de zomer van 1921.
Een van Macleod’s student-assistenten, Charles Best, won een toss om als eerste met Banting te gaan werken. Banting en Best begonnen hun experimenten onder leiding van Macleod aan de universiteit van Toronto op 17 mei 1921.
University of Toronto Research
Frederick Banting en Charles Best ontdekten dat serieus onderzoek moeilijk, gecompliceerd en vol valkuilen zat. Het was verre van eenvoudig om alvleesklieroperaties uit te voeren om de kanalen van honden af te sluiten, vooral tijdens de zinderende hitte van Toronto in de zomer van 1921. Het nauwkeurig en consequent meten van de resultaten van hun werk was ook verre van eenvoudig. Voordat J.J.R. Macleodlevert voor vakantie in zijn geboorteland Schotland, geeft hij de jonge onderzoekers gedetailleerde richtlijnen over de procedures die ze moeten volgen bij hun werk, met inbegrip van cruciaal advies over hoe pancreasextracten van duct-ligated honden te bereiden voor injectie in andere gedepancreatizeerde (dus diabetische) honden.
Banting ging door met grote vastberadenheid en de neiging van een enthousiasteling om zijn resultaten altijd positief te interpreteren. Op 30 juli injecteerden hij en Best een extract van gedegenereerde alvleesklier van een duct-ligated hond in een andere gedepancreatiseerde, diabetische hond en zagen een scherpe daling van de bloedsuikerspiegel. Injecties van extract in andere honden (de honden hadden geen namen, alleen nummers) leken vaak de bloedsuiker te verlagen. Toen Macleod aan het eind van de zomer terugkeerde naar Toronto werd hij geconfronteerd met opgewonden onderzoekers die geloofden dat hun experimenten met wat zij “isletin” noemden uiterst succesvol waren.
Macleod was veel kritischer. Hij eiste van het duo dat zij hun werk herhaalden en uitwerkten, terwijl hij het scherp oneens was met Banting over faciliteiten en middelen. Toen de experimenten in de herfst van 1921 werden voortgezet, ontdekten Banting en Best dat zij de omslachtige procedure van duct-ligatie achterwege konden laten. Het was mogelijk een even doeltreffend extract te maken van verse, gekoelde runder- of varkenspancreas die in plaatselijke slachthuizen te verkrijgen was. Het geweldige idee van Banting, zo bleek, was alleen nuttig geweest om het onderzoek in Toronto op gang te brengen. In werkelijkheid was het niet bijzonder origineel, effectief of zelfs fysiologisch verantwoord.
James Collip
Het echte probleem was om hun pancreasextracten consistent en overtuigend te laten werken om de symptomen van diabetes te behandelen. Het koelen van de alvleesklier (wat de enzymactiviteit remde) was een belangrijke stap voorwaarts geweest. De groep boekte ook vooruitgang met hun technieken om het vermalen weefsel dat de interne secretie leek te bevatten, te zuiveren.
Op verzoek van Frederick Banting voegde J.J.R. Macleod in december 1921 een bekwaam biochemicus aan het team toe. James Bertram Collip was een in Toronto opgeleide professor aan de Universiteit van Alberta, die naar de stad was teruggekeerd om een paar maanden met Macleod aan ander onderzoek te werken. Collip begon onmiddellijk met het verbeteren van Banting en CharlesBest’s ruwe en inconsistente extracten. Toch stuitte de eerste presentatie van het Toronto onderzoek eind december, door Banting en Best, aan de American Physiological Society, op aanzienlijke kritiek van een publiek van vooraanstaande diabetologen. Het patroon van hun resultaten, hoewel misschien veelbelovend, leek nog niet significant beter te zijn dan anderen hadden gerapporteerd.
In januari 1922 besloot de Toronto groep dat ze veilig konden beginnen met het testen van hun pancreasextracten op menselijke proefpersonen. Op 11 januari werd pancreas extract gemaakt door Banting en Best geïnjecteerd in het lichaam van Leonard Thompson, een 14-jarige jongen die op het randje van de dood stond door diabetes in het Toronto General Hospital. Iedereen was teleurgesteld toen uit metingen bleek dat de test was mislukt. Maar 12 dagen later, op 23 januari, hervatte het team de toediening van het extract aan Thompson, en had nu spectaculair succes: zijn bloed- en urinesuikers werden normaal en zijn andere diabetische symptomen werden verlicht. De groep wist dat ze iets heel groots op het spoor waren in de geneeskunde.
De sleutel tot de doorbraak bij Thompson was dat Collip, die verwoed doorwerkte, een verbeterd extractieproces had kunnen ontwikkelen om giftige verontreinigingen uit het extract van Banting en Best te verwijderen. Zijn zuiverder extract werkte consistent en effectief, wat zeer krachtig suggereerde dat het Toronto team inderdaad de interne secretie van de pancreas had ontdekt.
Het werk vorderde nu in een koortsachtig tempo. De groep, die zich bleef uitbreiden, publiceerde op 22 maart 1922 een voorlopig verslag van haar klinische proeven op Thompson en enkele andere patiënten in het Canadian Medical Association Journal. Op 3 mei 1922 hield Macleod een voordracht, “The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas,” op de vergadering van de Association of American Physicians in Washington, DC, waarin het team voor het eerst het woord “insuline” gebruikte. Macleod had dit gebruik van een Latijnse wortel voor eilandjes voorgesteld. De auteurs van het artikel waren F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod en E.C. Noble. (Campbell en Fletcher waren de clinici die het extract aan patiënten toedienden; Noble was een andere jonge fysioloog).
Het publiek gaf de Toronto onderzoekers een staande ovatie. In de ogen van het grootste deel van de wereld was dit Toronto’s aankondiging van de ontdekking van insuline.
Nog vele jaren daarna hield de Universiteit van Toronto toezicht op de productie van insuline op basis van patenten die aan haar waren verleend door leden van het ontdekkingsteam. Zij gaf licenties aan fabrikanten, die tegen het einde van 1923 in staat waren insuline beschikbaar te stellen aan slachtoffers van diabetes over de hele wereld. De toevoeging van scheikundige Peter Moloney aan het team in het voorjaar van 1922 betekende een keerpunt in de productieactiviteiten. Het proces dat Moloney ontwikkelde voor het zuiveren van insuline maakte het mogelijk de stof in grote hoeveelheden te produceren.
Nobelprijs
De wereldwijde opwinding over de plotselinge verschijning van een effectieve behandeling voor diabetes maskeerde een bijna ongelooflijk verhaal van rivaliteit en verbittering onder de betrokken onderzoekers.
Frederick Banting had het idee waarmee alles begon. Hij dacht dat hij en Charles Best, die voornamelijk alleen werkten, de inwendige afscheiding hadden ontdekt met hun hondenexperimenten in de zomer en de herfst van 1921. Banting had J.J.R. Macleod nooit gemogen; en hij dacht dat James Collip – met wie hij minstens één gewelddadige confrontatie in het lab had gehad – slechts iets had bijgedragen tot de zuivering van insuline. Banting had goed geplaatste vrienden in Toronto. Wetende dat een Nobelprijs voor insuline wel eens zou kunnen worden toegekend, deden zij hun uiterste best om Banting in binnen- en buitenland te eren als de ontdekker van insuline.
Onder ervaren wetenschappers was er meer steun voor de opvatting dat Banting en Best’s ietwat stuntelende onderzoek het doel niet zou hebben bereikt zonder de bijdragen van zowel Macleod als Collip – samen met andere werkers, zoals degenen die recente cruciale vooruitgang hadden geboekt in het vermogen om veranderingen in de bloedsuikerspiegel te meten en te volgen. In zijn beraadslagingen voor de Nobelprijs voor de Fysiologie of de Geneeskunde van 1923 concludeerde het Nobelcomité van het Caroline Instituut in Zweden dat Banting de weg naar insuline niet zou hebben gevonden zonder de begeleiding van Macleod. Zij kenden de prijs van 1923 – een van de snelste eerbewijzen van een ontdekking in de geschiedenis van de prijzen – toe aan Banting en Macleod. Banting kondigde onmiddellijk aan dat Best gehonoreerd had moeten worden en dat hij zijn prijzengeld gelijk zou verdelen met zijn jonge partner. Macleod kondigde aan dat hij zijn prijzengeld gelijkelijk zou verdelen met Collip.
De Nobelprijs voor insuline werd zeer controversieel. De bewonderaars van Banting, gesteund door Best en zijn vrienden, hielden vol dat Macleod ten onrechte werd erkend, en dat de prijs naar Banting en Best had moeten gaan. Jarenlange propaganda, waarbij de geschiedenis op grote schaal werd verdraaid, deed bij het grote publiek, vooral in Canada, de opvatting postvatten dat insuline was ontdekt door Banting en Best. Macleod en Collip werden vergeten.
Wetenschappers en medisch historici waren meer geneigd tot de opvatting dat de ontdekking van insuline een gezamenlijke inspanning was van een team van wetenschappers – Banting, Best, Collip, Macleod en anderen. Dit is nu de meer geaccepteerde opvatting aan de Universiteit van Toronto en in andere geïnformeerde kringen. Van tijd tot tijd zijn er ook campagnes geweest om te beweren dat een van de vroegere onderzoekers – Zuelzer, Scott, Paulesco en anderen – de echte ontdekker van insuline was. Deze beweringen zijn niet algemeen erkend.
Belang
Tijdens Toronto’s Nobelprijsdiner in 1923, deed een wijze wetenschapper de erelijst controverse af met de opmerking “in insuline is er glorie genoeg voor allen.” Miljoenen diabetespatiënten over de hele wereld waren minder geïnteresseerd in de strijd om wetenschappelijk prestige en macht dan in het feit dat uit Canada een therapie was voortgekomen die hen van hun ziekte afhielp. Met de ontdekking van insuline ging het bij diabetes in de eerste plaats om de kwaliteit van het leven en niet om de snelheid van de dood. Voortbouwend op de bijdragen van hun voorgangers had de Toronto groep van Frederick Banting,Charles Best, James Collip en J.J.R. Macleod een dramatische doorbraak bewerkstelligd, en een van de eerste successen van het medisch onderzoek.
