Gepubliceerd door:
Abonneren
Klik hier om e-mail alerts te beheren
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Terug naar Healio
Volgend jaar is het honderd jaar geleden dat insuline werd ontdekt door de Canadese chirurg Frederick Banting en medisch student Charles Best, die in 1921 de afscheiding uit eilandjescellen isoleerde. Sindsdien heeft insuline voor de behandeling van diabetes meerdere evoluties ondergaan, van de vroegste rundvlees- en varkensvleesformuleringen, via de introductie van de eerste synthetische “menselijke” insuline in 1978 tot de snelwerkende en langwerkende menselijke insuline-analogen die in het midden van de jaren negentig werden geïntroduceerd.
Door de drie insulinefabrikanten die de Amerikaanse markt bedienen, worden tegenwoordig zes hoofdsoorten insuline geproduceerd, elk variërend in begin-, piek- en werkingsduur: snelwerkende, kortwerkende of “gewone” insuline, intermediair werkende, langwerkende, ultra-langwerkende, en “voorgemengde” insuline, een combinatie van intermediair- en kortwerkende formuleringen. Een snelwerkende insuline-aspartinjectie (Fiasp, Novo Nordisk), beschreven als de enige insuline voor de maaltijd zonder aanbeveling voor een dosering vóór de maaltijd, werd in januari goedgekeurd voor kinderen met diabetes vanaf de leeftijd van 2 jaar.
“We zien snellere insulines die onze insulineproductie beter nabootsen, dus het is gemakkelijker om glucose te beheren met formuleringen die langer meegaan en niet de pieken hebben,” vertelde Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, klinisch apotheekspecialist en coördinator van het continue glucosemonitoringprogramma op de afdeling endocrinologie, diabetes en metabolisme van het Cleveland Clinic Diabetes Center, aan Endocrine Today. “Daarnaast is de diabetestechnologie drastisch verbeterd. Met betere pompen, nauwkeuriger CGM’s en slimme pennen die de insulinedosering registreren, hebben we een lange weg afgelegd, zelfs in de afgelopen 10 jaar.”
Toch is er geen momenteel beschikbare insuline die de fysiologische productie van het hormoon door het lichaam perfect nabootst, en onderzoekers blijven zoeken naar betere formuleringen die geen subcutane injectie vereisen.
“Als je insuline subcutaan geeft, beginnen zelfs de snelste formuleringen pas na 10 tot 15 minuten te stijgen en bereiken ze hun piek pas na ongeveer een uur en vallen dan af en zijn verdwenen tegen ongeveer 2 tot 4 uur,” vertelde David M. Nathan, MD, directeur van het Massachusetts General Hospital Diabetes Center en professor in de geneeskunde aan de Harvard Medical School, Endocrine Today. “De beperking van al deze geneesmiddelen is dat we ze nog steeds onderhuids injecteren. Dat is de belangrijkste oorzaak van de vertraging van de werking. Ze moeten vanuit het vetweefsel in de vasculatuur worden geabsorbeerd. Het maakt niet uit hoe ‘snel’ ze ze maken, het maakt niet uit welke aanpassingen ze doen, er is nog steeds die barrière.”
Een aantal baanbrekende vorderingen in niet-injecteerbare toedieningsmethoden voor insuline zouden nieuwe manieren kunnen bieden voor mensen met diabetes om de ziekte te beheersen en de glucoserespons beter onder controle te houden. Nieuw onderzoek van een fase 2b-studie suggereert dat een orale insulineformulering nu dichter bij de realiteit is dan ooit tevoren, en een “slimme” insulinepleister ter grootte van een muntstuk heeft in recente dierstudies belofte getoond.
Een nieuwe, superlangwerkende basale insuline – gedoseerd als een eenmaal per week toegediende injectie – is ook in een vroeg stadium van ontwikkeling.
“Nu proberen onderzoekers aan de randen te knijpen met insuline, want wat moet je anders doen?” George Grunberger, MD, FACP, FACE, voorzitter van het Grunberger Diabetes Institute in Bloomfield Hills, Michigan, vertelde Endocrine Today. “Als je eenmaal een preparaat hebt zoals insuline degludec , waarvan bewezen is dat het tot 42 uur werkt, hoe kun je het dan beter doen? De vraag die ik stel is, moeten we nog steeds injecteren om diabetes te beheersen? Mijn antwoord is, niet noodzakelijkerwijs. Wat de toekomst van insulinetoediening betreft, weten we het gewoon nog niet. We weten niet wat het op de markt zal brengen.”
Belofte van insulinepillen
Orale toediening is de eenvoudigste en minst invasieve manier om veel geneesmiddelen toe te dienen, maar veel middelen, waaronder insuline, kunnen de passage door de maag of het maag-darmkanaal (GI) niet overleven, zei Grunberger.
“Moeder natuur wil niet dat je GI-darmkanaal grote moleculen absorbeert,” zei Grunberger. “Er zijn veel dingen daarbuiten die als barrières dienen voor orale injecties van peptiden en eiwitten. Deze obstakels zijn ingebouwd om ons te beschermen … om ervoor te zorgen dat er niets doorheen komt dat niet in het maag-darmkanaal thuishoort. Al tientallen jaren proberen mensen andere manieren te bedenken om daarmee om te gaan, en er zijn enkele fascinerende benaderingen die proberen deze barrières te verwijderen of te verminderen.”
Een mogelijke oplossing is geïnspireerd op het vermogen van de luipaardschildpad om zich passief te heroriënteren. NIH-gefinancierde onderzoekers ontwikkelden een opneembare, zelforiënterende applicator op millimeterschaal, of SOMA, die zichzelf autonoom positioneert om in contact te komen met GI-weefsel en insuline te injecteren, zei Grunberger. In een artikel gepubliceerd in februari 2019 in Science, schreven de onderzoekers dat de orale capsule milliposts gefabriceerd van actieve farmaceutische ingrediënten rechtstreeks door het maagslijmvlies heen brengt terwijl perforatie wordt vermeden. In vivo-studies uitgevoerd bij ratten en varkens ondersteunen de veiligheid van de applicator en, met behulp van insuline als een modelgeneesmiddel, toonden aan dat het SOMA-apparaat plasmaniveaus van actieve farmaceutische ingrediënten levert die vergelijkbaar zijn met die welke worden bereikt met subcutane milliposttoediening, schreven de onderzoekers.
“Je hebt deze capsule, en binnenin is er een verende naald, en daarop zit samengeperste, gevriesdroogde insuline,” zei Grunberger. “Wanneer je het inslikt, landt het op de juiste manier en komt de naald terecht op het maagslijmvlies, en dan wordt de insuline in het lichaam geïnjecteerd en wordt het buitenste omhulsel opgelost. We zullen zien waar dit apparaat terechtkomt.”
Een orale insulinecapsule is in ontwikkeling bij Oramed Pharmaceuticals. In februari meldde het bedrijf de veiligheids- en doeltreffendheidsresultaten van het laatste cohort van zijn fase 2b-studie. Hieruit bleek dat ORMD-0801, de belangrijkste kandidaat voor orale insuline, aan het primaire eindpunt voldeed en dat deelnemers met type 2-diabetes die eenmaal daags en tweemaal daags een dosis van 8 mg kregen, statistisch significante verlagingen van het HbA1c bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de aankondiging van de bevindingen merkte het bedrijf op dat er geen ernstige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen werden waargenomen en geen hypoglykemie.
De Oramed-gegevens maken de weg vrij voor FDA-besprekingen over een fase 3-studie. Het medicijn heeft het potentieel om de eerste commerciële orale insulinecapsule te zijn voor de behandeling van diabetes.
“Het werkt, althans als je de top-line resultaten beoordeelt,” zei Grunberger. “Ze beweren dat, in vergelijking met placebo, de orale insulinecapsule het HbA1c met een klinisch zinvolle 0,6% verlaagde. Dit is een van de inspanningen, en we zullen zien of het in de kliniek terechtkomt.”
Een orale insulinetablet is nagestreefd door Novo Nordisk. Het bedrijf meldde resultaten van een fase 2, 8 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy gecontroleerde studie met orale insuline 338 (I338), een langwerkend, basaal insuline-analoog in tabletvorm met de absorptie-versterker natriumcapraat. In een studie gepubliceerd in maart 2019 in The Lancet Diabetes & Endocrinology, rapporteerden onderzoekers dat I338 veilig de glykemische respons verbeterde voor 25 insuline-naïeve volwassenen met type 2-diabetes, zonder bewijs van een verschil in vergelijking met subcutaan toegediende insuline glargine.
De verdere ontwikkeling werd stopgezet omdat de insulinedoses van I338 hoog waren en de productie van de vereiste hoeveelheden I338 niet commercieel levensvatbaar werd geacht.
“De kosten zijn een andere barrière hier,” zei Isaacs. “Omdat zoveel insuline in het maag-darmkanaal wordt afgebroken, heb je grotere hoeveelheden nodig. Voor wat misschien 10 U is, heb je misschien 100 U insuline nodig in een orale formulering. Het is vergelijkbaar met wat we hebben gezien met orale semaglutide , de eerste orale GLP-1 receptor agonist. Het is een hogere dosis, tot 14 mg, in tegenstelling tot de 1 mg in de injecteerbare versie, en het moet op een speciale manier worden ingenomen, 30 minuten voordat men gaat eten. Er zijn trucs om orale formuleringen te laten werken.”
Ook met andere zaken moet rekening worden gehouden bij orale formuleringen, aldus Susan Cornell, PharmD, CDCES, een Endocrine Today Editorial Board Member en associate director of experiential education en associate professor of pharmacy practice aan de Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
“Er zijn bedrijven die hieraan werken, maar nu heb je deze pil – echt een afleveringsapparaat – in je lichaam,” vertelde Cornell aan Endocrine Today. “De eerste vraag zou zijn: kan het kwaad? En wanneer het lichaam het apparaat verwijdert, wat doet dat dan met het milieu? Sommige van deze apparaten bevatten metaal. Dat komt in het water terecht. We voeren hier campagne over bisfenol A (BPA) en waterflessen, maar zoiets als dit kan net zo erg of nog erger zijn. We moeten ook de veiligheid in gedachten houden.”
Inhalatie-insuline
Een geïnhaleerde snelwerkende maaltijdinsuline (Afrezza, MannKind), in 2015 goedgekeurd door de FDA om de glykemische respons bij mensen met diabetes type 1 en type 2 te verbeteren, staat bekend om zijn vermogen om postprandiale hyperglykemie aan te pakken, zei Grunberger. Het medicijn, dat 12 tot 15 minuten na inhalatie begint te werken, werd bijna tien jaar nadat de eerste door de FDA goedgekeurde poedervormige natieve menselijke insuline (Exubera, Pfizer) in 2007 van de markt werd gehaald vanwege de lage verkoop.
“MannKind gebruikt zijn Technosphere-technologie om insuline rechtstreeks in de longen af te leveren,” zei Grunberger. “Het idee hier is een patiëntvriendelijker apparaat. Wanneer je insuline in de longen krijgt, zit er een laag van één cel tussen de luchtzak en de bloedsomloop, dus het werkt heel snel. Het kan de angst voor eventuele postprandiale hyperglykemie verminderen.”
Geïnhaleerde insuline heeft echter enkele van dezelfde beperkingen als een orale formulering, volgens Irl B. Hirsch, MD, hoogleraar geneeskunde aan de University of Washington School of Medicine in Seattle.
“Er zijn zo veel problemen met het binnenkrijgen van voldoende insuline,” vertelde Hirsch Endocrine Today. “Zelfs dan, als je eenmaal iets hebt, ben je fabrieken aan het bouwen voor de hoeveelheid insuline die je nodig hebt, omdat je een zeer grote hoeveelheid nodig zult hebben. Zelfs als we nu Afrezza gebruiken, is er veel insulinepoeder nodig om een klein beetje insuline in het systeem te krijgen.”
Oral-lyn, een buccale insulinespray (Generex), blijft ook in ontwikkeling. In 2015 verbeterde het Center for Molecular Design and Preformulations van de Universiteit van Toronto de formulering van Oral-lyn om het aantrekkelijker te maken voor mensen met diabetes en potentiële commercialisatiepartners, zei Grunberger. De wijzigingen omvatten een verhoging van de biologische beschikbaarheid van insuline in het product en een vermindering van het aantal verstuivingen dat nodig is om een effectieve prandiale glucosecontrole te bereiken.
Dit jaar heeft het NuGenerex Diabetes Research Center de ontwikkeling versneld van de geherformuleerde Oral-lyn-2 voor diabetes type 2 en Altsulin voor de behandeling van diabetes type 1, zei Grunberger, eraan toevoegend dat de programma’s naar verwachting in het eerste kwartaal van 2020 van start zullen gaan.
Ondanks de vooruitgang is de opname van geïnhaleerde insuline laag geweest, zei Isaacs.
“Inhalatie-insuline wordt waarschijnlijk onderbenut,” zei Isaacs. “We kunnen ze niet gebruiken in insulinepompen, dus dat is één barrière. Mensen die roken of astma hebben, kunnen het niet gebruiken. De dosering is ook anders, dus het kan iets te maken hebben met iemands comfortniveau ermee. Sommige mensen weten er gewoon niet van, en bovendien moet het vaak worden toegediend. We kunnen het gebruiken als aanvulling op andere insulines; het is geweldig voor het corrigeren van hoge glucose. Het is niet voor iedereen.”
‘Slimme’ insulinepleister
In februari kondigden onderzoekers van UCLA, de University of North Carolina School of Medicine en MIT de succesvolle test aan van een slimme insulinetoedieningspleister die op een dag de glucosespiegels van mensen met diabetes zou kunnen bewaken en beheren en de nodige insulinedosis zou kunnen toedienen.
In een proof-of-concept-studie die in februari werd gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering, meldden Jicheng Yu, een promovendus aan de gezamenlijke afdeling biomedische techniek van de University of North Carolina at Chapel Hill en North Carolina State University in Raleigh, en collega’s meldden dat de verwijderbare, transdermale patch, voorzien van micronaalden geladen met insuline en een niet-afbreekbare glucose-responsieve polymere matrix, werd aangetoond dat het glucose reguleert in insuline-deficiënte muizen en minivarkens.
“Onder hyperglycemische omstandigheden vormen fenylboronzuureenheden binnen de polymere matrix omkeerbaar glucose-boronaatcomplexen die – als gevolg van hun verhoogde negatieve lading – de zwelling van de polymere matrix induceren en de elektrostatische interacties tussen de negatief geladen insuline en polymeren verzwakken, waardoor de snelle afgifte van insuline wordt bevorderd,” schreven de onderzoekers.
“De slimme insulinepleister maakt gebruik van chemie om insuline af te geven parallel aan fluctuaties van glucose,” John Buse, MD, PhD, directeur van het Diabetescentrum, directeur van het North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, uitvoerend associate decaan voor klinisch onderzoek aan de Universiteit van North Carolina School of Medicine in Chapel Hill en een hoofdonderzoeker voor de studie, vertelde Endocrine Today. “De resultaten in muis- en varkensmodellen van diabetes zijn indrukwekkend.”
De onderzoekers vragen nu FDA-goedkeuring aan om klinische proeven bij mensen uit te voeren.
“Als het met succes wordt vertaald naar menselijk gebruik, zou het de last van insulinebehandeling drastisch kunnen verminderen,” zei Buse. “Die inspanning zal het afstemmen van de formulering op toepassing bij mensen met type 1 en type 2 diabetes vereisen, en vervolgens het aantonen van veiligheid en effectiviteit. We zijn optimistisch dat deze inspanning succesvol zal zijn, maar het zal tijd kosten.”
Wekelijkse formulering
PhaseBio ontwikkelt PE0139, een zogenaamde super-langwerkende basale insuline voor mensen met diabetes die wordt gedoseerd als een eenmaal per week injectie. PE0139 is een volledig uitgerijpte, natieve insulinemolecule (B- en A-ketens) die genetisch is versmolten met een elastineachtig polypeptide (ELP) biopolymeer. De verbinding wordt vervaardigd met behulp van PhaseBio’s ELP-gebaseerde Escherichia coli expressiesysteem, waarbij de hervouwing van het geneesmiddel op natuurlijke wijze in het cytosol plaatsvindt, aldus het bedrijf.
“Dit is in wezen als een hexamer op steroïden die langzaam vrijkomt in de loop van een week,” zei Cornell. “We bieden nu vaste-dosis combinaties van insuline met GLP-1 receptor agonisten, maar die zijn dagelijks. Als we een insuline hebben die één keer per week wordt toegediend en je kunt dat combineren met een GLP-1 receptor agonist die één keer per week wordt toegediend, stel je dat eens voor. Voor mij is dat het opwindende eindproduct dat eraan komt, in termen van de molecule.”
Het bedrijf heeft verklaard dat de eenvoudige formulering coformulering met GLP-1 receptor agonisten vergemakkelijkt, waaronder PhaseBio’s eigen GLP-1, PB1023, en andere GLP-1 receptor agonisten.
“Wanneer je hoort over wekelijkse insuline, zijn er zorgen over de dosering, omdat het zo lang in het lichaam blijft, dus er zijn zorgen over het titreren ervan,” zei Isaacs. “We hebben gezien dat insuline degludec, die een lange halfwaardetijd heeft, de incidentie van hypoglykemie heeft verminderd en meer flexibiliteit biedt bij de dosering, waarbij men zich geen zorgen hoeft te maken over gemiste doses. Wekelijkse insuline zou een goede kans kunnen bieden, vooral als je kijkt naar de verbeterde therapietrouw die we zien bij wekelijkse GLP-1 receptor agonisten. Ik ben er enthousiast over.”
Optimaliseren van diabetesapparaten
Terwijl nieuwe insulinevorderingen door de ontwikkelingspijplijn gaan, is het geoptimaliseerde technologie – pompen, CGM’s, hybride closed-loop insulinetoedieningssystemen – die op dit moment de grootste verbeteringen kunnen bieden voor de persoon met diabetes, zei Nathan.
“Op dit moment is het een verfijning in de manier waarop we insuline toedienen die nodig is,” zei Nathan. “Zouden snellere insulines beter zijn? Ja, maar ik denk dat de verbetering marginaal zou zijn. We moeten het werk afmaken dat al is begonnen – meer inspanningen leveren voor de toediening om diabetes type 1 veiliger te behandelen en die therapieën voor iedereen toegankelijker te maken.”
Hirsch was het daarmee eens en merkte op dat vooruitgang in closed-loop insulinetoediening alle diabetestechnologie geautomatiseerder zal blijven maken.
“Wat we willen zien in diabetes type 1 is alles geautomatiseerd, zelfs geautomatiseerd voor mensen die besluiten geen pompen te dragen,” zei Hirsch. “De sensor vertelt de patiënt hoeveel insuline hij moet nemen, en de patiënt hoeft niet zo precies te zijn met het tellen van koolhydraten. Als je tegen een slimme pen zegt dat je een grote maaltijd gaat eten, weet de pen hoeveel insuline hij moet geven. Denk ik dat een ultra-snelwerkende insuline – sneller dan wat we nu op de markt hebben – dat nog beter zal maken? Het zou kunnen, maar onze huidige insulines zullen waarschijnlijk goed genoeg zijn voor de meeste mensen.”
Hirsch zei dat doelen voor het komende decennium zich moeten richten op het verbeteren van de kwaliteit van leven voor mensen met diabetes en tegelijkertijd moeten werken aan het verbeteren van de toegankelijkheid en de kosten van insuline.
“We hoeven geen ‘perfecte’ insuline te maken,” zei Hirsch. “Als we, als doel, een bloedglucose hebben die hetzelfde is als die voor een persoon zonder diabetes, zullen we er nooit komen. Aan de andere kant, iemand met diabetes extreem goed onder controle krijgen met bijna geen hypoglykemie, een time-in-range van 80% tot 90%, en een HbA1c bijna altijd onder de 7%, dat zijn veel meer haalbare doelen voor de komende 10 jaar.” – door Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Voor meer informatie:
- John Buse, MD, PhD, is bereikbaar op de University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-mail: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, is bereikbaar op 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; e-mail: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, is te bereiken op Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; e-mail: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, is te bereiken op UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, is te bereiken via het Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; email: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, is te bereiken via Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].
Lees meer over
Abonneren
Klik hier om e-mail alerts te beheren
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Terug naar Healio
