Doryx

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Tandontwikkeling

Het gebruik van geneesmiddelen uit de tetracycline-klasse tijdens de ontwikkeling van de tanden (laatste helft van de zwangerschap, zuigelingen en kinderen tot de leeftijd van 8 jaar) kan blijvende verkleuring van de tanden (geel-grijs-bruin) veroorzaken. Deze bijwerking komt vaker voor bij langdurig gebruik van de geneesmiddelen, maar is ook waargenomen na herhaalde kortdurende kuren. Glazuurhypoplasie is ook gemeld. Gebruik DORYX bij pediatrische patiënten van 8 jaar of jonger alleen wanneer de potentiële voordelen naar verwachting opwegen tegen de risico’s bij ernstige of levensbedreigende aandoeningen (bijv, anthrax, Rocky Mountain spotted fever), met name wanneer er geen alternatieve therapieën zijn.

Clostridioides Difficile Associated Diarrhea

Clostridioides difficile associated diarrhea (CDAD) is gemeld bij gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, waaronder DORYX tabletten, en kan in ernst variëren van milde diarree tot fatale colitis. Behandeling met antibacteriële middelen verandert de normale flora van de dikke darm wat leidt tot overgroei van C. difficile.

C. difficile produceert toxines A en B die bijdragen aan de ontwikkeling van CDAD. Hypertoxineproducerende stammen van C. difficile veroorzaken een verhoogde morbiditeit en mortaliteit, aangezien deze infecties refractair kunnen zijn voor antimicrobiële therapie en colectomie kunnen vereisen. CDAD moet worden overwogen bij alle patiënten die zich met diarree na antibacterieel gebruik presenteren. Een zorgvuldige anamnese is noodzakelijk omdat CDAD meer dan twee maanden na de toediening van antibacteriële middelen kan optreden.

Als CDAD wordt vermoed of bevestigd, kan het nodig zijn om het gebruik van antibacteriële middelen die niet tegen C. difficile zijn gericht, te staken. Adequaat vocht- en elektrolytenbeheer, eiwitsuppletie, antibacteriële behandeling van C. difficile, en chirurgische evaluatie moeten worden ingesteld zoals klinisch geïndiceerd.

Fotosensitiviteit

Fotosensitiviteit die zich uit in een overdreven zonnebrandreactie is waargenomen bij sommige personen die tetracyclinen gebruiken. Patiënten die aanleg hebben om aan direct zonlicht of ultraviolet licht te worden blootgesteld, moeten erop worden gewezen dat deze reactie kan optreden bij tetracycline-medicijnen, en de behandeling moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van huiderytheem.

Mogelijkheid van microbiële overgroei

Zoals bij andere antibacteriële preparaten kan het gebruik van DORYX leiden tot overgroei van niet-sceptibele organismen, waaronder schimmels. Indien superinfectie optreedt, moet het antibacteriële middel worden gestaakt en een geschikte therapie worden ingesteld.

Erge huidreacties

Erge huidreacties, zoals exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, en drugreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld bij patiënten die doxycycline kregen. Als ernstige huidreacties optreden, moet doxycycline onmiddellijk worden gestaakt en moet een passende therapie worden ingesteld.

Intracraniële hypertensie

Intracraniële hypertensie (IH, pseudotumor cerebri) is in verband gebracht met het gebruik van tetracycline, waaronder DORYX. Klinische manifestaties van IH zijn hoofdpijn, wazig zien, diplopie, en verlies van het gezichtsvermogen; papilledema kan worden gevonden bij fundoscopie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met overgewicht of met een voorgeschiedenis van IH lopen een groter risico op het ontwikkelen van met tetracycline geassocieerde IH. Vermijd gelijktijdig gebruik van isotretinoïne en Doryx omdat van isotretinoïne ook bekend is dat het pseudotumor cerebri kan veroorzaken.

Hoewel IH typisch oplost na het staken van de behandeling, bestaat de mogelijkheid van blijvend visueel verlies. Als visuele stoornissen optreden tijdens de behandeling, is onmiddellijke oftalmologische evaluatie gerechtvaardigd. Aangezien de intracraniële druk nog weken na het staken van de behandeling verhoogd kan blijven, moeten patiënten worden gecontroleerd totdat zij zich stabiliseren.

Skeletale ontwikkeling

Alle tetracyclinen vormen een stabiel calciumcomplex in elk botvormend weefsel. Bij prematuren die tetracycline oraal toegediend kregen in doses van 25 mg/kg om de zes uur, is een afname van de groeisnelheid van de fibula waargenomen. Deze reactie bleek omkeerbaar wanneer het middel werd gestaakt.

Resultaten van dierstudies wijzen erop dat tetracyclinen de placenta passeren, in foetaal weefsel worden aangetroffen en toxische effecten kunnen hebben op de zich ontwikkelende foetus (vaak gerelateerd aan vertraging van de ontwikkeling van het skelet). Bewijzen van embryotoxiciteit zijn ook waargenomen bij dieren die vroeg in de zwangerschap werden behandeld. Indien een tetracycline wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of indien de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van deze geneesmiddelen, dient de patiënt te worden gewezen op het mogelijke gevaar voor de foetus.

Antianabole werking

De antianabole werking van de tetracyclines kan een verhoging van het BUN veroorzaken. Tot op heden blijkt uit onderzoek dat dit niet optreedt bij het gebruik van doxycycline bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Malaria

Doxycycline biedt substantiële maar geen volledige onderdrukking van de aseksuele bloedstadia van Plasmodium-stammen.

Doxycycline onderdrukt niet de seksuele bloedstadium gametocyten van P. falciparum. Personen die deze profylactische behandeling voltooien, kunnen de infectie nog steeds overdragen op muggen buiten endemische gebieden.

Ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën

Het voorschrijven van DORYX bij afwezigheid van een bewezen of sterk vermoede bacteriële infectie of een profylactische indicatie levert waarschijnlijk geen voordeel op voor de patiënt en verhoogt het risico op de ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën.

Laboratoriummonitoring bij langdurige therapie

Bij langdurige therapie dient periodiek laboratoriumonderzoek van orgaansystemen te worden uitgevoerd, waaronder hematopoëtisch, renaal en leveronderzoek.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Langetermijnonderzoek bij dieren om het carcinogene potentieel van doxycycline te beoordelen is niet uitgevoerd. Er zijn echter aanwijzingen voor oncogene activiteit bij ratten in studies met de verwante antibacteriële middelen, oxytetracycline (bijnier- en hypofysetumoren) en minocycline (schildkliertumoren). Ook zijn er, hoewel er geen mutageniciteitsstudies met doxycycline zijn uitgevoerd, positieve resultaten gemeld in in vitro zoogdierceltests voor verwante antibacteriële stoffen (tetracycline, oxytetracycline).

Doxycycline oraal toegediend in doseringen tot 250 mg/kg/dag had geen duidelijk effect op de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten. Het effect op de mannelijke vruchtbaarheid is niet onderzocht.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Teratogene effecten

Zwangerschapscategorie D

Risicosamenvatting

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies over het gebruik van doxycycline bij zwangere vrouwen. De overgrote meerderheid van de gerapporteerde ervaring met doxycycline tijdens de menselijke zwangerschap betreft kortdurende blootstelling in het eerste trimester. Er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar om de effecten te beoordelen van een langdurige behandeling met doxycycline bij zwangere vrouwen, zoals voorgesteld voor de behandeling van anthraxblootstelling. Een deskundige beoordeling van gepubliceerde gegevens over ervaringen met het gebruik van doxycycline tijdens de zwangerschap door TERIS – het Teratogen Information System – concludeerde dat het onwaarschijnlijk is dat therapeutische doses tijdens de zwangerschap een substantieel teratogeen risico inhouden (de kwantiteit en kwaliteit van de gegevens werden beoordeeld als beperkt tot redelijk), maar de gegevens zijn onvoldoende om te stellen dat er geen risico is.1

Data

Human Data

Een case-control studie (18.515 moeders van zuigelingen met aangeboren afwijkingen en 32.804 moeders van zuigelingen zonder aangeboren afwijkingen) toont een zwakke maar marginaal statistisch significante associatie aan met totale misvormingen en gebruik van doxycycline op enig moment tijdens de zwangerschap. Drieënzestig (0,19%) van de controles en 56 (0,30%) van de gevallen werden behandeld met doxycycline. Deze associatie werd niet gezien wanneer de analyse werd beperkt tot behandeling van de moeder tijdens de periode van organogenese (d.w.z. in de tweede en derde maand van de zwangerschap), met uitzondering van een marginaal verband met neurale buisdefect gebaseerd op slechts twee blootgestelde gevallen.2

Een kleine prospectieve studie van 81 zwangerschappen beschrijft 43 zwangere vrouwen die gedurende 10 dagen met doxycycline werden behandeld tijdens het vroege eerste trimester. Alle moeders meldden dat hun blootgestelde zuigelingen normaal waren op de leeftijd van 1 jaar.3

Nonteratogene effecten: .

Lactatie

Risicosamenvatting

Tetracyclines worden uitgescheiden in de menselijke melk, maar de mate van absorptie van tetracyclines, waaronder doxycycline, door de zuigeling die borstvoeding krijgt, is niet bekend. Kortdurend gebruik door vrouwen die borstvoeding geven is niet noodzakelijk gecontra-indiceerd. De effecten van langdurige blootstelling aan doxycycline in de moedermelk zijn onbekend4. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van doxycycline bij zogende zuigelingen, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder .

Pediatrisch gebruik

Overwege de effecten van geneesmiddelen van de tetracycline-klasse op de ontwikkeling en groei van tanden, gebruik DORYX bij pediatrische patiënten van 8 jaar of jonger alleen wanneer verwacht wordt dat de potentiële voordelen opwegen tegen de risico’s bij ernstige of levensbedreigende aandoeningen (bijv, anthrax, Rocky Mountain spotted fever), met name wanneer er geen alternatieve therapieën zijn.

Geriatrisch gebruik

Clinische studies van DORYX omvatten niet voldoende proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld.

DORYX 50 mg tabletten bevatten 3 mg (0,131 mEq) natrium.

DORYX 200 mg tabletten bevatten 12 mg (0,522 mEq) natrium.

1. Friedman JM, Polifka JE. Teratogenic Effects of Drugs. A Resource for Clinicians (TERIS). Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press: 2000: 149-195.

2. Cziezel AE and Rockenbauer M. Teratogenic study of doxycycline. Obstet Gynecol 1997; 89: 524-528.

3. Horne HW Jr. and Kundsin RB. The role of mycoplasma among 81 consecutive pregnancies: a prospective study. Int J Fertil 1980; 25: 315-317.

4. Drugs and Lactation Database (LactMed) . Bethesda (MD): National Library of Medicine (VS); . Doxycycline; LactMed-recordnummer: 100; . Beschikbaar van:
http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm .