In 1905 gaf bisschop John Foley van Detroit toestemming voor de oprichting van een parochie, genaamd Most Blessed Sacrament, om de katholieke gemeenschap in de nieuw ontwikkelde woonwijken Woodward Avenue-Boston Boulevard te bedienen. De eerste dienst van de parochie werd gehouden in een oude schoenfabriek in augustus 1905. Aanvankelijk geplaagd door financiële problemen, begon de bouw van de kerk in 1913 met Henry A. Walsh als architect.
De buitenkant van de kerk werd voltooid in 1915, minus de twee torenspitsen op de Woodward gevel. Het werk aan het interieur liet op zich wachten door gebrek aan fondsen. Pater John Connolly, de stichter van de kerk, opende de eerste mis op 13 augustus 1916, in het kale gebouw dat nog in aanbouw was. Het interieur was klaar in 1930, met de inwijding van het interieur op Thanksgiving van dat jaar.
Op 22 mei 1937 werd het bisdom Detroit verheven tot aartsbisdom en werd het Allerheiligst Sacrament gekozen als kathedrale kerk, ter vervanging van St. Patrick, die sinds 1877 als kathedraal dienst had gedaan. Patrick, die sinds 1877 dienst had gedaan als kathedraal. De financiën waren beter na het einde van de Tweede Wereldoorlog en George Diehl werd gekozen als Walsh’s opvolger om de buitenkant van de kerk af te maken. Met de voltooiing van de buitenkant vond op 17 november 1951 de consecratie van de kathedrale kerk plaats. Tegen het einde van de 20e eeuw was de kathedraal aan modernisering toe en werden er plannen getekend voor een totale renovatie van het interieur, onder leiding van Gunnar Birkerts. Op 25 maart 2003 vierde het aartsbisdom Detroit de herinwijding van de kathedraal.
De kathedraal is gebouwd in de Normandische gotische stijl en gemaakt van Ohio zandsteen met Indiana kalksteen accenten. De 22 grote, middeleeuws aandoende kleurrijke glasramen zijn ontworpen door Willet Studios uit Philadelphia. Beeldhouwer Corrado Parducci heeft veel van het beeldhouwwerk dat het heiligdom siert gemaakt. De kathedraal biedt plaats aan twee pijporgels; het herbouwde en gemoderniseerde originele Casavant Frere, met meer dan 3.500 pijpen, en een Austin-orgel met 1.745 pijpen.
