De 35-jarige Tripp (Matthew McConaughey) woont nog steeds bij zijn ouders Al (Terry Bradshaw) en Sue (Kathy Bates) in Baltimore. Zijn beste vrienden Demo (Bradley Cooper) en Ace (Justin Bartha) wonen ook nog steeds bij hun ouders in huis en lijken daar trots op. Tripp heeft een aantal toevallige vriendinnen gehad. Wanneer hij ze beu is, nodigt hij ze uit bij “hem thuis” – en wanneer ze beseffen dat hij nog steeds thuis woont, dumpen ze hem prompt.
Al en Sue zijn gefascineerd wanneer hun vrienden, wier volwassen zoon onlangs het huis heeft verlaten, onthullen dat ze een expert hebben ingehuurd om hem ertoe te bewegen uit huis te gaan. De expert is Paula (Sarah Jessica Parker), die gelooft dat mannen thuis blijven wonen omdat ze een laag gevoel van eigenwaarde hebben. Haar aanpak is om een relatie met de man op te bouwen om zijn zelfvertrouwen op te bouwen, en dan zijn gehechtheid van zijn ouders op haar over te dragen. Ze ontdekt echter dat Tripp niet in haar eerdere profielen past, omdat hij normale sociale vaardigheden heeft, een goed gevoel van eigenwaarde, en een goede baan waar hij plezier aan beleeft. Na een ongemakkelijke ontmoeting met zijn ouders, verijdelt Paula Tripps poging om haar te dumpen en heeft ze seks met hem, terwijl ze echte gevoelens voor hem ontwikkelt. Zij en Tripp bevinden zich in onbekende wateren en nemen hun vrienden in vertrouwen.
Paula’s roeping irriteert haar kamergenote Kit (Zooey Deschanel), die denkt dat Paula de baan nam omdat een man haar hart brak die bij zijn ouders woonde. Paula is geschokt als ze te weten komt waarom Tripp thuis woont: Zijn leven stortte in toen zijn verloofde plotseling overleed, en zijn familie is sindsdien zijn troost.
Ace ontdekt wat er aan de hand is en chanteert Paula voor een date met Kit; hoewel Kit zich meer aangetrokken voelt tot Demo, worden zij en Ace uiteindelijk verliefd op elkaar. Ace “outs” Paula aan Demo, die vervolgens alles onthult aan Tripp. Tripp confronteert zijn ouders boos en maakt het uit met Paula. Vol schuldgevoelens betaalt Paula het geld van Al en Sue terug. Na een ongemakkelijke confrontatie vergeeft Tripp zijn ouders, maar hij kan Paula niet vergeven voor het manipuleren van hem.
Tripps ouders en vrienden bedenken een plan om de twee te verzoenen. Ze binden en knevelen Tripp en sluiten hem en Paula samen op in een kamer. Paula stort haar hart bij hem uit, en hij vergeeft haar eindelijk. De film eindigt met Al en Sue in hun lege nest, vrolijk zingend “Hit the Road, Tripp”. Dit gaat over in de aftiteling met het Ray Charles nummer “Hit the Road, Jack”, en we zien Tripp en Paula wegvaren op zijn pas gekochte boot.
