Folate, Folinic Acid & Methyltetrahydrofolate

Folate werd voor het eerst geïdentificeerd in de jaren 1930, waar het werd beschreven als een “nieuwe hemopoietische factor” gevonden in gist en lever, die macrocytische anemie bleek te genezen. Verder onderzoek in de jaren 1940 resulteerde in de synthese van pteroylglutaminezuur uit spinazie, dat foliumzuur werd genoemd naar het Latijnse folium, dat blad betekent.

Folaat is de algemene term die wordt gebruikt om een groep chemisch vergelijkbare vormen te beschrijven van de in water oplosbare vitamine die bekend staat als vitamine B9. Folaat in voedsel staat bekend als pteroylpolyglutamaat, met als rijkste bronnen onder meer groene bladgroenten, kiemen, fruit, biergist, lever en nieren.

Folaat is de algemene term die wordt gebruikt om een groep chemisch vergelijkbare vormen van de in water oplosbare vitamine te beschrijven die bekend staat als vitamine B9.

Dieetfolaten kunnen gemakkelijk worden vernietigd door koken of verwerking, met een biologische beschikbaarheid die ongeveer 40-50% lager is dan die van synthetisch foliumzuur.

Foliumzuur is de vorm die het meest wordt gebruikt in supplementen en verrijking van voedingsmiddelen. Andere aanvullende vormen van foliumzuur zijn folinezuur en 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), die beide voordelen lijken te hebben boven foliumzuur in termen van biologische beschikbaarheid en werkzaamheid voor bepaalde personen.

Door zijn rol als methyldonor is foliumzuur betrokken bij een reeks biochemische reacties, waaronder neurotransmittersynthese, DNA-biosynthese, regulering van genexpressie, en aminozuursynthese en metabolisme.

Belangrijke voordelen

• Belangrijke methyldonor

• Ondersteunt homocysteïnemetabolisme

• Metabolisme van aminozuren

zuren

• betrokken bij synthese van DNA en RNA

• Betrokken bij synthese van neurotransmitters

Klinische toepassingen

• Ziekte van Alzheimer

• Cognitieve prestaties

• Depressie

• Gezonde methylering

• Hyperhomocystaeinemie

• Zwangerschap – preventie van neuralebuisdefecten en gezonde foetale ontwikkeling

• Folaatdeficiëntie als gevolg van:

• onvoldoende inname via de voeding
• MTHFR-genpolymorfismen
• malabsorptiesyndromen, bijv.b.v. coeliakie en ziekte van Crohn
• langdurig medicijngebruik, b.v. orale anticonceptiepil, maagzuurremmers, foliumzuurantagonisten
• alcoholisme

Werkingsmechanismen

Folaat is een essentiële voedingsstof met als belangrijkste biologische werking zijn rol als methyldonor en zijn betrokkenheid bij het één-koolstofmetabolisme, waarbij foliumzuurco-enzymen (of cosubstraten) één-koolstofeenheden accepteren of afstaan. Biochemische reacties die afhankelijk zijn van foliumzuurco-enzymen zijn onder andere DNA- en RNA-synthese, aminozuurmetabolisme en neurotransmittersynthese.

DNA Synthese

Folaatco-enzymen zijn betrokken bij de synthese van purines en pyrimidines waaruit DNA bestaat, waardoor het essentieel is voor celdeling. Folaat vermindert schade aan het DNA, voorkomt replicatiefouten, zorgt voor genomische stabiliteit en is betrokken bij de reparatie van genetisch materiaal. Een tekort aan foliumzuur kan in verband worden gebracht met een verstoorde celdeling, celapoptose en een verhoogde celdood.

Aminozuurmetabolisme

Folaat is essentieel voor het metabolisme van verschillende aminozuren, waaronder methionine, cysteïne, histidine, serine en glycine. Folaat is, samen met vitamine B12, nodig voor het metabolisme van homocysteïne door zijn remethylering tot methionine. Een laag folaatgehalte wordt in verband gebracht met een verminderde synthese van methionine en een verhoogd homocysteïnegehalte in plasma, wat een risicofactor is voor atherosclerose, terugkerende trombo-embolie, diep-veneuze trombose, myocardinfarct, ischemische beroerte, dementie en sterfte door hart- en vaatziekten.

Neurotransmitter Synthese

Na de remethylering van methionine uit homocysteïne, maakt de door foliumzuur gedoneerde methylgroep de omzetting van methionine in S-adenosylmethionine (SAMe) mogelijk. SAMe kan vervolgens fungeren als methyldonor bij de synthese van neurotransmitters zoals serotonine, dopamine, adrenaline, noradrenaline en histamine. Een tekort aan foliumzuur komt vaak voor bij mensen met een depressie en wordt ook in verband gebracht met een slechte reactie op een behandeling met antidepressiva en terugval. Supplementair folaat is beschikbaar in verschillende vormen, waaronder foliumzuur, folinezuur en 5-MTHF, die elk een verschillende mate van metabolisme en activering vereisen voordat ze effectief door het lichaam kunnen worden gebruikt als actief folaat.

Figuur 1. Metabolische stappen die nodig zijn voor drie vormen van foliumzuur om de bloed-hersen-barrière te passeren

Folic Acid

Folic acid is een synthetische, geoxideerde vorm van foliumzuur met een hoge mate van stabiliteit en een absorptiesnelheid van 85-95%, vergeleken met 50% van foliumzuur uit voedingsbronnen. Door zijn stabiliteit wordt het veel gebruikt in supplementen en verrijkte voedingsmiddelen, hoewel het intracellulair moet worden gereduceerd tot tetrahydrofolaat (THF) om metabolisch actief te worden. Het omzettingsproces tot de metabolisch actieve co-enzymvorm van folaat is complex en afhankelijk van verschillende enzymen, waaronder methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR), naast een adequate toevoer van voedingsstoffen, waaronder riboflavine (vitamine B2), niacine (vitamine B3), pyridoxine (vitamine B6), zink en serine.

Individuen met genetische polymorfismen van het MTHFR-enzym hebben een variërende mate van verstoring van het foliumzuurmetabolisme, wat resulteert in een verminderde productie van de actieve vorm van folaat, 5-MTHF. Personen met deze genetische polymorfismen kunnen baat hebben bij suppletie van 5-MTHF, waardoor de stappen die nodig zijn bij suppletie van foliumzuur worden omzeild.

Folinezuur

Folinezuur lijkt een metabolisch actievere vorm van foliumzuur te zijn en is een onmiddellijke precursor van 5,10-methyleentetrahydrofolaat (5,10-METHF), dat op zijn beurt snel wordt gemetaboliseerd om actief foliumzuur (5-MTHF) te produceren.

Aanvulling met folinezuur vermindert de behoefte aan het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR) en omzeilt de deconjugatie- en reductiestappen die nodig zijn bij folinezuursuppletie. De biologische beschikbaarheid van folinezuur lijkt hoog te zijn, waarbij onderzoek naar de absorptie bij mensen een biologische beschikbaarheid van 92% laat zien.

5-MTHF

5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF) is de actieve vorm van foliumzuur en de belangrijkste circulerende vorm van foliumzuur in het lichaam.7 5-MTHF is ook het belangrijkste type foliumzuur dat in voedsel wordt aangetroffen.

5-MTHF heeft de enzymen methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) of DHFR niet nodig en kan de bloed-hersenbarrière passeren.

Individuen met MTHFR-polymorfismen die een verminderd vermogen hebben om 5-MTHF te produceren, kunnen baat hebben bij suppletie met 5-MTHF in plaats van bij suppletie met foliumzuur. Onderzoek toont aan dat suppletie met 5-MTHF de foliumzuurspiegels in het bloed evenveel verhoogt als suppletie met PMG en misschien zelfs effectiever is.

Het is onwaarschijnlijk dat suppletie met 5-MTHF de hematologische verschijnselen van vitamine B12-deficiëntie maskeert, zelfs bij hoge innames, die wel kunnen optreden bij suppletie met PMG.

Figuur 1. Opname en activering van foliumzuur

Klinische studies

Folaat verbetert symptomen van depressie

Achtergrond: Foliumzuur is essentieel voor de synthese van noradrenaline, serotonine en dopamine, waarbij een tekort geassocieerd wordt met depressie, slechte cognitieve prestaties en verminderde respons op antidepressiva.

Onderwerpen/Methode: Literatuur review.

Resultaten: Alle drie vormen van foliumzuursupplementen – foliumzuur, folinezuur en 5-MTHF – lijken goed verdragen te worden en effectief te zijn voor mensen met een depressie. Suppletie kan de werkzaamheid van antidepressiva versterken en kan niet-responders omzetten in responders.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Periconceptioneel foliumzuur voorkomt neuraalbuisdefecten (NTD’s)

Achtergrond: Onderzoeken van de rol van foliumzuursuppletie voor en tijdens de vroege zwangerschap bij het verminderen van neurale buisdefecten en andere aangeboren afwijkingen zonder nadelige uitkomsten voor moeders of baby’s.

Onderwerpen/Methode: Wetenschappelijk literatuuronderzoek waarbij 6105 vrouwen betrokken waren (1949 met een voorgeschiedenis van een zwangerschap beïnvloed door een NTD en 4156 zonder voorgeschiedenis van NTD’s).

Resultaten: Over het algemeen toonden de resultaten een beschermend effect van dagelijkse suppletie met foliumzuur in het voorkomen van NTD’s, vergeleken met geen interventie of placebo. Foliumzuur had een significant beschermend effect voor het opnieuw optreden van NTD. De beoordelaars concludeerden dat foliumzuur, alleen of in combinatie met vitaminen en mineralen, effectief is voor de preventie van NTD’s, hoewel het effect op andere aangeboren afwijkingen niet duidelijk is.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Folic acid and L-MTHF reduce homocysteine levels

Achtergrond: Verrijking met foliumzuur kan de totale homocysteïneconcentraties (tHcy) verlagen, maar kan een tekort aan vitamine B12 maskeren. De L-5-methyltetrahydrofolaat (L-MTHF) vorm van foliumzuur kan de homocysteïne-verlagende voordelen van foliumzuur bieden, zonder de hematologische indicatoren van vitamine B12-deficiëntie te maskeren.

Onderwerpen/Methode: Gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 167 gezonde deelnemers.

Interventie: Deelnemers aan het onderzoek kregen gedurende 24 weken dagelijks ofwel 100mcg foliumzuur, 113mcg L-MTHF of placebo.

Resultaten: Na 24 weken supplementatie bleek L-MTHF effectiever te zijn dan foliumzuur in het verlagen van tHcy. Zowel foliumzuur als L-MTHF verhoogden de folaatconcentraties in plasma en rode bloedcellen.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Doseringsbereik voor aandoeningen volgens klinische studies

Kwaal	Dosering
Preconceptie en vroege zwangerschap	400-800mcg/dag (foliumzuur)	6,15
Preconceptie en vroege zwangerschap bij vrouwen met een eerdere NTD	4-5mg/dag (foliumzuur)	6.,15
Cognitieve achteruitgang	800mcg/dag (foliumzuur)	16
Depressie	2-50mg/dag (5-MTHF) als stand-alone behandeling 200-500mcg/dag (foliumzuur) naast antidepressiva	6,9 9
Hyperhomocysteïnemie	500-5000mcg/dag (foliumzuur)	6
Methotrexaattoxiciteit	≥7mg/week (foliumzuur of folinezuur)	17
Oraale anticonceptiepil-geïnduceerde folaatdeficiëntie	2mg/dag (folaat)	6
Folaatdeficiëntie	250mcg-5mg/dag (folaat)	4,6

Voorzorgsmaatregelen en contra-indicaties

• Folaatsuppletie kan een tekort aan vitamine B12 maskeren. Foliumzuur- en vitamine B12-deficiënties worden beide gekenmerkt door hetzelfde hematologische symptoom, megaloblastaire anemie, die verdwijnt met foliumzuursuppletie. Hierdoor blijft de B12-deficiëntie onbehandeld en kan de neurologische schade zich uitbreiden. Het wordt aanbevolen patiënten te screenen op vitamine B12-deficiëntie.
• Doses van meer dan 5mg per dag kunnen buikkrampen, diarree en huiduitslag veroorzaken. Hogere doses van 15mg per dag kunnen leiden tot veranderde slaappatronen, prikkelbaarheid, overactiviteit, verwarring, spijsverteringsstoornissen en zinkdepletie.
• Folaatsuppletie kan epileptische aanvallen verergeren bij patiënten met epileptische stoornissen, hoewel dit zelden voorkomt bij doses van minder dan 1000mcg.
• Folaatsuppletie kan de werkzaamheid verminderen van methotrexaat dat wordt voorgeschreven voor de behandeling van acute lymfoblastische leukemie. Theoretisch kan dit ook de werkzaamheid bij de behandeling van andere vormen van kanker verminderen. Opgemerkt moet worden dat foliumzuursuppletie wordt aanbevolen aan personen die methotrexaat voorgeschreven krijgen voor reumatoïde artritis of psoriasis, vanwege het gunstige effect op het verminderen van de bijwerkingen van methotrexaat zonder de werkzaamheid van het geneesmiddel zelf te verminderen.

Verrijking van levensmiddelen met foliumzuur

Verrijking van levensmiddelen met foliumzuur is in een aantal landen verplicht gesteld om het vóórkomen van NTD’s en de daarmee samenhangende morbiditeit en mortaliteit terug te dringen. Hoewel deze verrijkingsprogramma’s succesvol zijn gebleken in het terugdringen van de prevalentie van NTD’s, zijn er ook mogelijke problemen gesignaleerd. Deze omvatten het maskeren van B12 gebrekkige bloedarmoede, bevordering van kanker, veranderingen in epigenetische patronen en toenemende niveaus van circulerend ongemetaboliseerd PMG.

Onderzoekers hebben gesuggereerd dat bij beslissingen over verrijking van voedingsmiddelen met PMG rekening moet worden gehouden met deze mogelijke problemen, waarbij verder preklinisch en bevolkingsonderzoek gerechtvaardigd is om eventuele toekomstige risico’s van verplichte verrijking met PMG tot een minimum te beperken.

1. Rosenberg IH. Een geschiedenis van de isolatie en identificatie van foliumzuur (folaat). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. De geschiedenis van foliumzuur. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folaten: supplementvormen en therapeutische toepassingen. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Foliumzuur. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. De methylatie-, neurotransmitter- en antioxidantverbindingen tussen foliumzuur en depressie. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–moleculaire basis van een pleiotrofe molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folaat bij depressie: werkzaamheid, veiligheid, verschillen in formuleringen, en klinische kwesties. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Stijgingen in folaatindices in het bloed zijn vergelijkbaar bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die worden gesupplementeerd met -5-methyltetrahydrofolaat en foliumzuur. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-methyltetrahydrofolate verhoogt het plasma folaat effectiever dan foliumzuur bij vrouwen met het homozygote of wild-type 677C–>T polymorfisme van methyleentetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Pharmacokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahydrofolate is minstens zo effectief als foliumzuur in het voorkomen van een daling van de foliumzuurconcentraties in het bloed tijdens lactatie. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. De foliumzuurconcentraties in de rode bloedcellen stijgen meer na suppletie met -5-methyltetrahydrofolaat dan met foliumzuur bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effecten en veiligheid van periconceptionele foliumzuursuppletie ter voorkoming van geboorteafwijkingen. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Foliumzuur en folinezuur voor het verminderen van bijwerkingen bij patiënten die methotrexaat krijgen voor reumatoïde artritis. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Verrijking met foliumzuur in voeding – geschiedenis, effect, zorgen en toekomstige richtingen. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Foliumzuurinname en het risico op darmkanker. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Foliumzuurverrijking en -suppletie – goed voor sommigen maar niet zo goed voor anderen. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Hedendaagse kwesties rond initiatieven voor verrijking met foliumzuur. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

De informatie die op FX Medicine wordt verstrekt, is uitsluitend bedoeld voor educatieve en informatieve doeleinden. De informatie op deze site is geen vervanging voor professioneel advies of zorg, en is ook niet bedoeld als zodanig. Vraag advies aan een gekwalificeerde gezondheidswerker als iets wat u hier hebt gelezen vragen of zorgen over uw gezondheid oproept.