Genetische ziekte teistert Amish Lancaster County', en helpt om geneeskunde voor ons allemaal te veranderen

STRASBURG — Kort na de geboorte werd het eerste kind van Daniel en Rebecca Stoltzfus ziek.

Bang voor longontsteking brachten haar ouders haar met spoed naar een ziekenhuis, waar ze later overleed.

Tests wezen uit dat Severe Combined Immunodeficiency (SCID), een zeldzame genetische ziekte, de doodsoorzaak was.

De aandoening, een erfelijke aandoening van het immuunsysteem die in de volksmond bekend staat als “de bubbeljongensziekte”, komt voor bij ruwweg één op de 40.000 tot 70.000 levendgeborenen in de V.S.., volgens het National Institutes of Health.

Maar in huize Stoltzfus is het één op de vier. “We hebben 12 kinderen en drie van hen hebben uiteindelijk SCID,” zei Daniel Stoltzfus.

Voor de Stoltzfuses, hun kinderen en duizenden Amish zoals zij, zijn de kansen eeuwenlang in de maak en geworteld in iets dat het “stichtereffect” wordt genoemd.”

Het bestaat op het onwaarschijnlijke kruispunt van willekeurig toeval en doelbewuste gemeenschapsplanning: Het resultaat van generaties van intermarriage, genetische drift en de biologische bottleneck die deze factoren hebben voortgebracht.

In Lancaster County, waar de Stoltzfuses wonen, arriveerden de eerste Amish uit Zwitserland tussen 1737 en 1767.

Ze probeerden het religieuze schisma in Europa in die tijd te verruilen voor Pennsylvania, William Penn’s Nieuwe Eden van geplande tolerantie.

En terwijl de daaropvolgende insulaire gemeenschappen de religieuze sekte in staat stelden te gedijen en haar praktijken generaties lang grotendeels ongewijzigd te laten, brachten ze biologische risico’s met zich mee die in de loop der tijd alleen maar verergerden naarmate de bevolking zich uitbreidde, maar haar genetische profiel niet.

Momenteel kunnen meer dan 50.000 Amish uit Lancaster County hun afstamming herleiden tot slechts 80 voorouders, minder dan een tiende van wat dat aantal zou zijn buiten de religieuze gemeenschap in de 250 jaar, of 10 generaties, sinds de oprichting ervan.

Minder voorouders betekent meer delen van genetisch materiaal en eventuele genetische afwijkingen – dezelfde die verband houden met mogelijk fatale erfelijke ziekten zoals SCID – die daarin voorkomen.

Tussen blijven genetische afwijkingen die niet zijn aangetroffen in de kolonistenbevolking plaatselijk onbestaande.

Dit is het stichters-effect, en bewijs daarvan is gevonden bij Amish en Mennonite bevolkingsgroepen van Pennsylvania en Ohio tot Ontario, Canada.

In Lancaster County trok de resulterende uitslag van bepaalde kinderziekten en geboorteafwijkingen de aandacht van een arts uit Philadelphia die, toen hij ze naar de Amish hier traceerde, aan een project begon dat de loop van de genomische wetenschap, de geneeskunde en deze gemeenschap voor altijd zou veranderen.

Hij noemde het de Kliniek voor Speciale Kinderen.

De menselijke kosten

Bunker Hill Road slingert langs de lage, gemarmerde heuvels van Strasburg als een muilezelpad.

Het strekt zich uit tussen de bijgebouwen van grote vee boerderijen, en breekt als een zweep in de hoeken, waar de randen van die boerderijen dwingen de weg, en chauffeurs, om te gaan.

Aan het einde van een bronstige onverharde oprit die naar het zuiden afsteekt, heeft de Kliniek voor Speciale Kinderen – een groot, hout-framed gebouw verborgen achter de boomgrens – een menigte aangetrokken voor een geplande gemeenschapsdag.

Amish en Mennonite families, waaronder de Stoltzfuses, zijn er, samen met artsen en specialisten in kindergeneeskunde en genomische geneeskunde.

De juxtapositie is opzienbarend: Oude orde Amish vermengd met de voorhoede van de moderne geneeskunde. Mensen die technologie mijden in een gebouw dat bol staat van de beste voorbeelden die de 21e eeuw te bieden heeft.

Maar hier delen de “mannen van de wetenschap” en “mannen van God,” een geschiedenis.

Ze delen ook een icoon.

Zijn naam is Dr. D. Holmes Morton.

Morton, afgestudeerd aan de Harvard Medical School, werkte eind jaren tachtig in het Children’s Hospital of Philadelphia toen de eerste gevallen van Amish-kinderen uit het nabijgelegen Lancaster County bij hem binnenkwamen.

Naar verluidt raakte Morton geobsedeerd door de uitleg van deze kinderen en in 1989 verhuisden hij en zijn vrouw, Caroline, naar Strasburg om in de frontlinie te staan. De kliniek werd kort daarna geopend.

Morton’s eerste casework betrof een groep van 16 Amish kinderen die gediagnosticeerd waren met “Amish cerebrale parese,” tot dan toe een marginaal medisch mysterie zonder bekende oorzaak.

Morton stelde vast dat ze op één na allemaal GA1 of Glutaar Aciduria, Type 1 deelden, een erfelijke stofwisselingsstoornis die leidt tot een opeenhoping van potentieel schadelijke zuren in het bloed. Als dit niet wordt gecontroleerd, kan het leiden tot een metabolische beroerte die Amish-kinderen verlamd of “locked-in” achterlaat – in staat om te denken en te voelen, maar niet om te spreken of te bewegen.

De aandoening komt voor bij een op de 400 Amish-geboorten in Lancaster County, en komt daarbuiten bijna niet voor.

Door de ontwikkeling van nieuwe diagnostische hulpmiddelen en behandelingen door de kliniek, evenals het baanbrekende gebruik van genetische kartering, was Morton in staat om wat ooit een 93 procent letselpercentage was, uit te bannen.

Hij deed hetzelfde met Maple Syrup Urine Disease, een recessieve en potentieel fatale stofwisselingsstoornis genoemd naar de zoetige geur die het geeft aan lichaamsvloeistoffen zoals urine en oorsmeer.

Vóór de kliniek had de ziekte een morbiditeit van 60 procent bij de lokale Mennonieten — 1 op de 100 van hen wordt ermee geboren, vergeleken met 1 op de 180.000 wereldwijd.

De kliniek heeft sindsdien meer dan 110 mennonitische kinderen behandeld en het sterftecijfer volledig geëlimineerd.

Dokter Kevin Strauss, de medisch directeur van de kliniek die het in 2009 overnam van Morton, zei dat tot nu toe het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van de stofwisselingsstoornissen die in de kliniek worden bestudeerd en behandeld, met 96 procent is gedaald.

“Dat alleen al,” zei hij, “is een zeer overtuigend argument voor het soort menselijke kosten van het niet beschikbaar hebben van diensten als deze.”

‘It’s gonna hurt us’

Als voor de letterlijke kosten, Strauss schat de kliniek bespaart de lokale bevolking in de orde van grootte van 25 miljoen dollar per jaar in termen van minder ziekenhuis en lagere ziektecijfers.

De kliniek neemt geen federale onderzoeksfinanciering en in plaats daarvan ontleent een derde van zijn jaarlijkse 3 miljoen dollar operationele budget aan de “Plain” sekte gemeenschappen die het bedient. Het grootste deel van het geld wordt ingezameld via inzamelingsacties voor kerken en gemeenschapsveilingen.

“Dat is een 10-op-1 rendement,” voegde Strauss eraan toe.

Financiële voordelen zoals deze kunnen niet worden overschat in een bevolking waarin bijna niemand verzekerd is en waarin velen zijn vrijgesteld van de mandaten van de Affordable Care Act.

Leon en Linda Hoover, Mennonieten uit Mifflinburg, zeiden dat ze zonder verzekering geconfronteerd werden met enorme medische rekeningen toen hun dochter Kendra kort na de geboorte in het ziekenhuis werd opgenomen met SCID-gerelateerde complicaties.

Toen ze 16 dagen oud was, kreeg ze haar eerste beenmergtransplantatie, de enige bekende remedie voor SCID, in een procedure die in het eerste jaar tot $ 800.000 kost, volgens de National Foundation for Transplants.

Het sloeg niet aan.

De tweede werd uitgevoerd toen ze vijf en een halve maand oud was en Kendra bleef twee maanden in het ziekenhuis, onder observatie.

Door de kliniek waren de Hoovers in staat om een korting van 70 procent te bedingen.

Zonder, Leon Hoover, een gladgeschoren en vrolijke man in bretels en khakis, zei dat hun kerk zou hebben geholpen met geldinzamelingen, eraan toevoegend: “Het zal ons pijn doen, maar we doen het niet alleen.”

Kendra, nu 4, is uitgegroeid tot een gelukkig en gezond kind; en haar ouders zeggen dat ze de kliniek en het personeel voor altijd dankbaar zijn voor het helpen van haar.

“Het is een deel van onze familie hier,” zei Leon Hoover. “Ze behandelen ons als familie.”

‘Iedereen gezonder maken’

De aanpak van Morton was ongebruikelijk, niet alleen door zijn focus op het bieden van goedkope zorg aan een traditioneel onderbediend segment van de bevolking, maar ook door zijn vertrouwen op een grotendeels ongeteste technologie om dit te doen.

Toen Morton de kliniek voor het eerst opende, stonden genomische geneeskunde en genetische tests nog in de kinderschoenen. Maar zijn interesse in beide, samen met zijn achtergrond in het verwante gebied van de biochemie en voorgevoel dat genetica de rode draad was die kinderziekten bij de Amish met elkaar verbond, maakten van hem een early adopter.

Sinds de oprichting heeft de kliniek zich ontwikkeld tot een soort proeftuin op dit gebied, waar genetische tests worden gebruikt om sneller donoren te vinden voor patiënten als Kendra Hoover; om ziekten op te sporen en het optreden van symptomen te voorkomen of uit te stellen; en om te bepalen welke behandelingen het meest waarschijnlijk effectief zijn.

“Wat als we een kind bij de geboorte kunnen oppakken en een genetische test kunnen doen en kunnen zeggen: ‘Ah, dit kind draagt een variant’?” Dr. Erik Puffenberger, laboratoriumdirecteur in de kliniek, mijmerde. “En we weten dat kinderen (met die variant) aanvallen beginnen te krijgen tegen de tijd dat ze drie jaar oud zijn. Dus de vraag wordt: ‘Wat kunnen we doen voor dit kind vanaf de geboorte om aanvallen uit te stellen of te voorkomen?’ Dat is waar het werk hier echt belangrijk is. Door de kinderen te identificeren wanneer ze zich goed voelen, voordat de symptomen beginnen, kunnen we ze vroeg oppakken en zeggen: ‘Is er een verandering die we kunnen beïnvloeden?'”

Om te zeggen dat toepassingen zoals deze het gezicht van de moderne geneeskunde zullen veranderen, is nog zacht uitgedrukt. En voor sommigen is het minder een kwestie van of, dan wanneer.

Voor zijn dood schreef Charles Epstein, een vooraanstaand geneticus, in het American Journal of Human Genetics: “Er lijkt een doordringende overtuiging te bestaan in zowel wetenschappelijke als publieke kringen dat genetische tests of profilering de hoeksteen zullen zijn van veel, zo niet alle, genomische geneeskunde — in feite van de hele geneeskunde — in de toekomst.”

De theorie is tot nu toe geloofwaardig gebleken.

Genetica hebben al een revolutie teweeggebracht in de behandeling en screening van kanker, waardoor het gemakkelijker is geworden om iemands kansen op het ontwikkelen van de ziekte te bepalen voordat ze dat doen. Tests kunnen ook voorspellen hoe een tumor zal groeien, welke behandelingen minder bijwerkingen zullen hebben en hoe groot de kans is dat de kanker terugkeert nadat hij in remissie is gegaan. Op een dag kunnen genetische tests zelfs helpen bij het identificeren van een sluimerende psychische aandoening voordat deze toeslaat.

Maar er zijn hindernissen, zoals Epstein zei, wijzend op soms gebrekkige voorspellingen, vragen over betaalbaarheid, efficiëntie en hoe artsen goed op te leiden om bevindingen te interpreteren en toe te passen.

“Het gevaar is dat deze functies enigszins hersenloze operaties worden die worden aangestuurd door commerciële testbedrijven en worden doorgegeven aan minder gekwalificeerd personeel,” schreef Epstein.

Hij zei dat dit vereist dat de manier waarop artsen worden betaald, wordt veranderd, “als artsen adequaat moeten worden vergoed voor de tijd die zinvolle risicobeoordelingen en preventieve interventies zullen vereisen.”

Kortom, het is nog steeds grotendeels onduidelijk hoe dit nieuwe gezicht van de moderne geneeskunde er op grote schaal uit zal zien. Temeer omdat genomica in veel opzichten haaks staat op de huidige infrastructuur van de gezondheidszorg. Om eerlijk te zijn, dat gold ook voor vaccins, antibiotica, geboortebeperking en transplantaties.

Met genomics valt nog te bezien of particuliere bedrijven de testapparatuur of de tests zelf op de markt zullen brengen. Of patiënten zullen betalen voor hun genetische sequentie of alleen voor de interpretatie ervan. Maar gezien de groeiende belangstelling van het publiek, de particuliere sector en de gezondheidszorg, is het onwaarschijnlijk dat we lang zullen moeten wachten om daar achter te komen.

In de kliniek in Strasburg erkende dokter Strauss het dilemma dat deze nieuwe grens met zich meebrengt voor door winstbejag gedreven zorgaanbieders en de triljoenen die jaarlijks in de VS worden uitgegeven aan spoedeisende en reactieve gezondheidszorg. Hoe dan ook, zei hij, er komt een toekomst met genomische geneeskunde. En het zal waarschijnlijk zowel onweerstaanbaar als onomkeerbaar zijn.

“Genomics kan iedereen gezonder maken,” zei hij, voordat hij vroeg: “Maar zullen we de nederigheid en moed hebben om die les ter harte te nemen?”

God’s wil

In een vergaderzaal van de kliniek keken Daniel Stoltzfus en zijn vrouw naar een presentatie over bloedziekten, onderdeel van het programma van de gemeenschapsdag.

De peuters speelden aan hun voeten. Anderen liepen door de zaal. Sommigen van hen, waarschijnlijk ontvangers van een beenmergtransplantatie met haar dat ontbreekt als gevolg van chemo- en bestralingsbehandelingen, bewogen langzamer dan de anderen.

“Het is heel belangrijk voor ons. Het helpt ons heel veel,” zei Daniel Stoltzfus over de kliniek, terwijl hij de kamer overzag. Hij voegde eraan toe, “maar het is een beetje aan het veranderen. Er zijn nu zoveel meer mensen bij betrokken.”

Wat begon als een nieuw experiment met slechts een handvol patiënten, is uitgegroeid tot een operatie met momenteel 1.200 patiënten, waarvan 90 procent Amish of Mennoniet is.

De aantallen zullen waarschijnlijk blijven groeien, samen met de Amish- en Mennonietenpopulaties in heel Noord-Amerika, die naar verwachting elke 20 jaar zullen verdubbelen naarmate meer leden binnen de kerk blijven en grote gezinnen blijven hebben.

Voor degenen die dat doen, zijn de risico’s van voortplanting algemeen bekend, maar grotendeels onvermijdelijk, zei Puffenberger.

“Je kunt niet voorkomen dat je met iemand trouwt waarmee je niet op zijn minst verre verwant bent in deze populaties vanwege de kleine stichterpopulaties,” voegde hij eraan toe.

“Als je slechts 80 voorouders hebt, ga je veel duplicatie (van genen) hebben, wat betekent dat je waarschijnlijk op meerdere manieren van die 80 stichters zult afstammen en dat geldt ook voor iedereen met wie je trouwt.”

Maar terwijl intermarriage de voortzetting van slechte genen garandeert, zei de arts dat een fenomeen dat bekend staat als genetische drift verantwoordelijk is voor hun prevalentie. De term verwijst naar de willekeurige snelheid waarmee deze genetische afwijkingen of mutaties van ouders op kinderen worden doorgegeven.

Soms kan een mutatie door acht kinderen in één gezin worden geërfd in plaats van de verwachte vier, waardoor de kans effectief wordt verdubbeld dat die mutatie opnieuw wordt doorgegeven.

Drift treft bevolkingsgroepen met minder stichters in sterkere mate, wat betekent dat het problematischer is voor de Amish van Lancaster County, met slechts 80 stichters, dan voor de mennonitische gemeenschap van het graafschap, met ruwweg 440 stichters.

“Het intermarriage gedeelte vergroot het probleem, maar het grootste probleem is de genetische drift die de frequentie van de mutatie in de bevolking zodanig verhoogt dat je kinderen kunt krijgen die met deze aandoening worden geboren, zelfs als hun ouders achtste neven zijn,” zei Puffenberger.

De Amish kennen de kansen, maar hebben een onwrikbaar geloof in Gods wil en het voortbestaan van de kerk, boven alles. Om die redenen is het onwaarschijnlijk dat er iets zal veranderen.

Wat wel is veranderd, is de manier waarop maatregelen in de gezondheidszorg deze kansen, en de resultaten, voor de komende generaties zullen beïnvloeden.

“Wat de Amish en de Mennonieten ons hebben laten doen, is een blik werpen in jullie toekomst,” vertelde dr. Strauss vertelde een menigte in Lancaster in 2014.

“Ze hebben ons in staat gesteld een blik in de toekomst van de medische zorg te werpen en ons een manier te laten zien waarop genomische kennis het welzijn van mensen over de hele wereld zal verbeteren.”