Hepatitis B in pregnancy: a concise review of neonatal vertical transmission and antiviral prophylaxis | Annals of Hepatology

Introduction

Chronic Hepatitis B virus (HBV) is estimated to affect 350-360 million worldwide and one third of the world’s population has serologic evidence of infection, past or present.1 Modes of transmission include horizontal, via contaminated blood products, injection drug use and sexual contact as well as vertical from mother to child. Verticale transmissie blijft een belangrijke bron van persistentie van HBV, met name in endemische landen zoals China, Zuidoost-Azië en Afrika bezuiden de Sahara.2 Perinatale transmissie is naar schatting verantwoordelijk voor 35-50% van de chronische HBV-dragers in China.3 In Canada is naar schatting 0,7 tot 0,9 procent van de bevolking chronisch geïnfecteerd en 5 procent is in zijn leven geïnfecteerd geweest.4

Chronische infectie kan leiden tot levercirrose en de bijbehorende complicaties van gedecompenseerde leverziekte. HBV-dragers lopen een 100-voudig risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom.5 Het risico op het ontwikkelen van chronische infectie hangt samen met de leeftijd van verwerving. Bij de geboorte zal 80-90% van de baby’s geboren uit HBeAg-positieve moeders chronisch geïnfecteerd raken. Tijdens de perinatale periode tot de leeftijd van 6 jaar neemt dit risico af tot 30% en de adolescentie wordt geassocieerd met een risico van 1 tot 12%.6

Vaccinatie tegen HBV is beschikbaar sinds de jaren tachtig en is zowel doeltreffend als goed verdragen gebleken.7,8 Ondanks effectieve primaire profylaxe blijft HBV een aanzienlijk gezondheidsprobleem, zowel internationaal als binnen Canada, vooral in gebieden met grote gemeenschappen die afkomstig zijn uit endemische landen. Neonatale overdracht komt helaas nog steeds voor in Canada, ondanks profylaxe na blootstelling, en het is met dit in gedachten dat we dit onderwerp bespreken.

Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de mechanismen en risicofactoren die betrokken zijn bij verticale overdracht, evenals profylactische strategieën met behulp van immunoprofylaxe en antivirale geneesmiddelen.

Routes van verticale transmissie

Hoewel algemeen wordt aangenomen dat verticale transmissie alleen in de perinatale periode optreedt, zijn er in feite verschillende voorgestelde mechanismen van verticale transmissie, met studies die elke fase van in utero tot borstvoeding karakteriseren.

Intra-uteriene transmissie

Early placental pathology studies suggereren dat geïnfecteerd intra-uterien weefsel en blootstelling aan maternaal bloed de belangrijkste factoren zijn bij transplacentale overdracht. Toen 32 HBeAg-positieve moeders werden onderzocht, hadden vijf van hen symptomen van een dreigende abortus. Drie van hen bevielen 6 weken later en bij alle bevallen baby’s was HBV aantoonbaar. Bij de andere twee bevielen ze binnen een week en was HBIG effectief in het voorkomen van overdracht.9 Bij onderzoek van de placenta tijdens de verschillende zwangerschapsperioden worden toenemende percentages HBV-infecties gezien naarmate de zwangerschap vordert, met HBV-DNA dat al vanaf 19 weken aantoonbaar is.10 Het voorgestelde mechanisme is overdracht van cel naar cel, met hoge infectiepercentages van villous capillary endothelial cells (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). Een grotere case-controlstudie bevestigde ook dat dreigende vroeggeboorte, HBeAg-positiviteit en geïnfecteerde villiereuze endotheelcellen bijdroegen aan intra-uteriene infectie.11

Een onderliggend probleem met het transplacentaire verspreidingsmechanisme is de ineffectiviteit van immunoprofylaxe. Een recente Chinese studie van HBV postexposure neonatale immunoprofylaxe stelde vast dat intra-uteriene transmissie optrad bij 0,9% van de zuigelingen geboren uit moeders die chronisch HBV-draagster waren versus 3,7% zuigelingen bij wie transmissie perinataal optrad.1 Met de juiste postexposure profylaxe resulteerden geen perinatale transmissies in persisterende HBV-infectie 36 maanden post-partum vergeleken met 100% van de intra-uteriene transmissies. HBeAg-status, hoge maternale viremie en intra-uteriene infectie zijn geassocieerd met het falen van immuunprofylaxe.1,12

Methode van bevalling/perinatale transmissie

Aangezien bekend is dat perinatale infectie voorkomt, lijkt het aannemelijk dat de methode van bevalling de waarschijnlijkheid van neonatale infectie kan beïnvloeden. De studies die het effect van een vaginale bevalling versus een keizersnede onderzochten, hebben echter niet consistent aangetoond dat de ene methode met minder risico geassocieerd is dan de andere. Een studie van Lee et al toonde aan dat een vaginale bevalling gepaard ging met een hoger infectierisico (19,9 tegen 13). Voor de werkzaamheid van een vaccin is een follow-up van ten minste één jaar nodig en deze studie was beperkt omdat zij eindigde op 6 maanden na de bevalling. Wanneer de follow-up wordt verlengd tot één jaar na de bevalling, zijn de percentages chronische infecties niet significant verschillend tussen vaginale bevalling, tangverlossing en keizersnede (7,3%, 7,7%, 6,8%, p = 0,89).14

Andere factoren, zoals het voortijdig breken van de vliezen, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, meconiumkleuring en slechte Apgar-score (15

HBV-overdrachtsrisico en borstvoeding

Het is bekend dat moedermelk HBV bij zich draagt, zoals aangetoond door de aanwezigheid van HBsAg16 of HBV PCR17 , en er wordt al lang gespeculeerd dat het een potentiële bron van overdracht naar zuigelingen is. Het risico van borstvoeding wordt echter al lang in twijfel getrokken. In een tijdperk vóór immunoprofylaxe werd geen significant verhoogd risico gezien bij borstvoeding als methode van overdracht in vergelijking met zuigelingen die geen borstvoeding kregen.18

Contact met kapotte huid op borstpijnlijke plekken kan een risicofactor zijn voor overdracht19 , maar in het tijdperk van immunoprofylaxe bij de geboorte hebben alle recente studies, inclusief een meta-analyse, geen risico aangetoond bij borstvoeding.20,21

Risicofactoren voor verticale overdracht

Er zijn verschillende risicofactoren geïdentificeerd die het risico van HBV-overdracht van moeder op kind verhogen.

HBeAg

HBeAg is een viraal HBV-eiwit en de aanwezigheid ervan in serum duidt op een verhoogde infectiviteit van de gastheer en correleert met een hogere virale belasting. Studies naar het verband met verticale transmissie tonen aan dat de aanwezigheid van HBeAg correleert met een verhoogde verticale transmissie bij moeders die drager zijn van HBV.

Casuscontrolestudies uit India en Canada tonen aan dat HBeAg-positiviteit leidt tot verticale transmissie van 65 – 78%, terwijl bij moeders die HBeAg-negatief waren, het transmissieniveau aanzienlijk lager was, namelijk 9-23%.22,23 Een andere studie toonde aan dat positief HBeAg een OR van 17 heeft voor verticale transmissie.11 Daarom is HBeAg een significante factor die het percentage verticale HBV-transmissie verhoogt.

HBV DNA viral load

HBV viral load (VL) weerspiegelt de mate van maternale viremie en detecteerbare VL is een significante risicofactor voor verticale transmissie. Het wordt bepaald via moderne PCR-tests die de hoeveelheid HBV-DNA in een monster kwantificeren. De pathologische correlatie voor een verhoogd risico van intra-uteriene transmissie werd aangetoond in studies met immunohistologische kleuring van placentaweefsel op aanwijzingen voor HBV. Infectiviteit via de placenta verloopt progressief door cellagen van maternale naar foetale zijde en de diepte van de weefselinfectie is lineair gerelateerd aan HBV VL.11 Hogere HBV VL geeft ook een verhoogd risico op transmissie in vergelijking met lagere DNA-titers.24,25 Meerdere studies tonen aan dat het risico op intra-uteriene infectie toeneemt naarmate de VL toeneemt; er is echter een duidelijke variabiliteit. De afkapwaarden variëren van 105-108 kopieën/mL als het niveau van viremie waarbij verticale transmissie wordt geassocieerd.25-27 In de studie van Wiseman, et al. was het transmissiepercentage 9% voor degenen boven 1,0 × 108 kopieën/mL, terwijl onder deze drempel geen transmissie werd gevonden.25 Vergeleken met HBeAg zou HBV VL op grond van logistische regressiestudies een sterkere onafhankelijke voorspeller van verticale transmissie zijn.24

Andere factoren

Het HBV-genotype lijkt in een case-controlstudie niet significant te correleren met verticale transmissie.23 Dreigende vroeggeboorte is een significante risicofactor voor HBV-overdracht (OR 5,44, CI 1,15-25,67), terwijl dreigende abortus en multipariteit dat niet zijn.11 Omgekeerd is de aanwezigheid van HBV-DNA in navelstrengbloed geassocieerd met hogere percentages vroeggeboorte;28 de aanwezigheid van navelstrengviremie was echter geen risicofactor voor verticale overdracht.28

Invasieve diagnostische tests kunnen bijdragen aan een theoretisch verhoogd risico van verticale transmissie tijdens de zwangerschap, waarschijnlijk als gevolg van verstoring van de normale weefselbarrières die leiden tot foetale besmetting met moederlijk bloed. Prenataal onderzoek met vruchtwaterpunctie lijkt een laag risico in te houden voor de overdracht van HBV; het beschikbare bewijs ontbreekt echter.29 Bij degenen met HBeAg-positiviteit op het moment van de vruchtwaterpunctie is er een niet-significante trend naar verhoogde overdracht.29 Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar voor chorion villous sampling of cordocentesis.

Immunoprofylaxe

Immunoprofylaxe is het gebruik van hepatitis B immunoglobulinen (HBIG) en/of HBV-vaccin ter voorkoming van perinatale HBV-overdracht van moeder op kind. “Gezamenlijke immunoprofylaxe” verwijst naar de strategie om zowel HBIG als vaccin samen te gebruiken.

HBIG bij de pasgeborene

HBIG is een van plasma afgeleid product van samengevoegde HBV-immune donoren die hoge antistoftiters tegen HBsAg hebben. Het wordt gewoonlijk aan de pasgeborene van een HBV-positieve moeder toegediend op het moment van de geboorte als intramusculaire injectie. De voorgevormde donorantilichamen zorgen voor een onmiddellijke maar tijdelijke passieve immunisatie van de pasgeborene.30 Een metaanalyse toonde aan dat HBIG het percentage HBV-overdracht aanzienlijk vermindert (OR 0,5, CI 0,41-0,6) in vergelijking met placebo wanneer het bij de geboorte aan de pasgeborene wordt toegediend.31 Het veiligheidsprofiel is uitstekend en de meeste trials melden slechts milde niet-specifieke voorvallen.31

HBIG bij de HBV-geïnfecteerde moeder

Naast routinematige gezamenlijke immunoprofylaxe voor de pasgeborene toont een meta-analyse van 37 RCT’s de werkzaamheid aan van HBIG-gebruik bij de moeder voorafgaand aan de bevalling om verticale transmissie te verminderen, vermoedelijk door intra-uteriene blootstelling aan HBV.32 Meervoudige doses HBIG in het derde trimester (gewoonlijk 100-200 lU IM bij 28, 32, 36 weken zwangerschap) lijken de overdracht van moeder op kind te verminderen via vermindering van de virale belasting van de moeder en verhoging van de passieve immuniteit van de foetus door overdracht van antilichamen via de placenta in de baarmoeder. In vergelijking met placebo is er een lager risico van overdracht (aangegeven door HBV virale belasting, OR 0,15, CI 0,07-0,3; door HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) bij gebruik van HBIG in het 3e trimester. De studie noteerde ook hogere percentages van anti-HBs positiviteit bij pasgeborenen (OR 11,79, CI 4,69-29,61), wat wijst op hogere beschermingsniveaus bij degenen van wie de moeders HBIG ontvingen. Bij de follow-up na 9-12 maanden had de HBIG-groep lagere percentages persisterende infecties (OR 0,33, CI 0,21-0,51) in vergelijking met placebo.32 De auteurs concluderen dat HBIG-gebruik in het derde trimester een doeltreffende en veilige modaliteit is om het risico van verticale HBV-overdracht te verminderen.

HBV-vaccin

Het hepatitis B-vaccin is sinds 1981 beschikbaar met behulp van plasma-afgeleide methoden en vandaag de dag zijn verschillende formuleringen en producties commercieel verkrijgbaar.33 De meeste moderne HBV-vaccins worden vervaardigd via recombinant-DNA-technieken die gezuiverd HBsAg-viraal eiwit opleveren, dat wordt toegediend als een intramusculaire injectie in meervoudige doses volgens een schema. Het vaccin wordt gewoonlijk routinematig toegediend aan pasgeborenen van moeders die drager zijn van HBV, in drie afzonderlijke doses: bij de geboorte, na één maand en na zes maanden. Blootstelling aan virale proteïnen induceert een adaptieve immuniteit die leidt tot een aanhoudende levenslange productie van antilichamen tegen HBV, specifiek anti-HBs. Omdat het HBV-vaccin alleen gezuiverd viraal eiwit bevat, vormt actieve infectie geen risico. Er werden geen verschillen gevonden tussen recombinante en van plasma afgeleide HBV-vaccins wat betreft werkzaamheid.31

In termen van werkzaamheid meldde een meta-analyse van meerdere HBV-vaccinonderzoeken een significante vermindering van HBV-transmissie met het vaccin in vergelijking met placebo (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Bovendien kan vaccin alleen zonder toevoeging van HBIG bij de geboorte een beschermingspercentage van > 83% opleveren.34 Naast het bieden van een effectieve post-exposure profylaxe aan de pasgeborene, zijn er geassocieerde voordelen op lange termijn voor het kind. In een tien jaar durende follow-up van een groot cohort (n = 972) Taiwanese en Amerikaanse kinderen, die bij de geboorte waren gevaccineerd, werd gemeld dat van de 85% die een succesvolle reactie op het vaccin ontwikkelden, slechts 3 een chronische HBV-infectie ontwikkelden tegen de leeftijd van 10 jaar. Daarentegen was de meerderheid (84,1%) van de kinderen bij wie het vaccin niet aansloeg, chronisch geïnfecteerd tegen de leeftijd van 12 maanden.35

Combinatie immunoprofylaxe

Gezamenlijke immunoprofylaxe met gebruik van zowel HBIG als HBV-vaccin heeft voordelen aangetoond bij het verminderen van de overdracht van moeder op kind. Uit een meta-analyse van 3 RCT’s bleek dat HBIG plus vaccin, samen gebruikt, het aantal HBV-infecties bij de pasgeborene aanzienlijk verminderde in vergelijking met placebo (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 Ter vergelijking, HBIG plus vaccin in vergelijking met vaccin alleen is gemeld dat het een superieure werkzaamheid heeft (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Daarom is gezamenlijke immunoprofylaxe met zowel HBIG als vaccin samen superieur aan een van beide alleen voor het verminderen van HBV-transmissiecijfers en is dit over het algemeen de standaardzorg.

Falen van immunoprofylaxe

Falen van immunoprofylaxe, of ‘doorbraak’-infectie, wordt gedefinieerd als aanhoudende HBV-infectie van de pasgeborene, die vaccinatie en/of HBIG heeft ontvangen, aangegeven door een positief HBsAg of meetbare HBV-virale belasting op 9-12 maanden postpartum. De gerapporteerde uitvalpercentages variëren van 1-14%12,15,27 ondanks immunoprofylaxe. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het falen van immunoprofylaxe lijkt intra-uteriene transmissie te zijn, waarbij de foetus in de baarmoeder al geïnfecteerd is en aldus de latere beschermende effecten van vaccin of HBIG tenietdoet.1

Factoren die geassocieerd worden met falen zijn HBeAg-positiviteit en hoge virale HBV-belastingen.15,23,27 DNA-niveaus boven 1,0 × 108 kopieën/ml zijn geassocieerd met het falen van immunoprofylaxe.27 Een meta-analyse van drie gerandomiseerde klinische studies van het 10-jarige Nederlandse neonatale vaccinatieprogramma meldde een werkzaamheid van 100% van immunoprofylaxe als de HBV-virusbelasting lager is dan 150 pg/mL (ongeveer 107 kopieën/mL) en slechts 68% als deze hoger is dan die drempel.36 Hoewel de gerapporteerde percentages mislukkingen van gecombineerde immunoprofylaxe na blootstelling sterk variëren, afhankelijk van de geografische locatie, het tijdstip van de studie, en de kwantificering van de virale HBV-belasting afhankelijk is van de destijds gebruikte tests, is het duidelijk dat mislukking zich in een significante minderheid van de gevallen voordoet en dat een hoge virale belasting eerder tot mislukking zal leiden.

Profylaxe met antivirale middelen

Aangezien een deel van de HBV-transmissies niet wordt voorkomen ondanks de hierboven geschetste gezamenlijke immunoprofylaxe, kunnen antivirale middelen worden gebruikt om het risico van verticale transmissie verder te verminderen. Door de virale belasting van de moeder te verlagen, wordt de overdracht via de placenta verminderd en dit leidt tot lagere percentages intra-uteriene infecties.32 Verscheidene antivirale middelen worden momenteel gebruikt voor de behandeling van chronische HBV-infecties bij niet-zwangere patiënten; er moet echter rekening worden gehouden met bijkomende overwegingen omdat antivirale middelen, hoewel ze veilig zijn en goed worden verdragen bij volwassenen, teratogene risico’s kunnen inhouden voor de zich ontwikkelende foetus. Het is belangrijk te beseffen dat voor de antivirale middelen die werkzaam zijn tegen HBV geen vergunning is verleend voor gebruik tijdens de zwangerschap en dat het gebruik ervan tijdens de zwangerschap als off-label wordt beschouwd.

Indien het gebruik van antivirale middelen wordt overwogen, wordt hiermee gewoonlijk begonnen in het late tweede of derde trimester van de zwangerschap. De reden hiervoor is dat intra-uteriene overdracht hoofdzakelijk plaatsvindt na 28 weken zwangerschap, waarbij uit placentastudies blijkt dat er weinig overdracht plaatsvindt in het eerste en tweede trimester.10,38 Bovendien is het derde trimester een relatief veilig tijdstip voor het gebruik van geneesmiddelen door de moeder in het algemeen, omdat de organogenese van de foetus in dit stadium grotendeels is voltooid en het risico van teratogene effecten dus kleiner is. Deze tijdstippen zijn bij benadering en de arts zal ook rekening moeten houden met de initiële virale belasting, die bij een gezonde jonge volwassene meer dan honderd miljoen kopieën/ml kan bedragen, en met de tijd tot de bevalling.

In het Antiretroviral Pregnancy Registry worden gegevens bijgehouden over verschillende geneesmiddelen die in alle trimesters van de zwangerschap zijn gebruikt en waarvan de veiligheid voor de foetus is geëvalueerd. De bestaande gegevens over het totale geboorteafwijkingspercentage met lamivudine of tenofovir is 2,8% (CI 2,5-3,2%), wat niet significant verschilt van de basispopulatie (p = 0,90).39 Bovendien is het geboorteafwijkingspercentage vergelijkbaar in alle drie de trimesters.39

De indicatie voor het gebruik van antivirale middelen is niet stevig vastgesteld, omdat drempels voor verhoogde transmissie kunnen worden waargenomen met een groot bereik van vatbare HBV-virusbelastingen. Zoals eerder uiteengezet, is een virale belasting van 105-108 kopieën/mL geassocieerd met een verhoogd risico van verticale transmissie.25-27 Daarom is het redelijk om te overwegen om antivirale medicatietherapie > 105 kopieën/mL in het late tweede of derde trimester te initialiseren voor een grotere veiligheidsmarge, afhankelijk van de virale belasting.

Het is ook belangrijk om in gedachten te houden dat de zwangere patiënt met chronische HBV het risico loopt op reactivatievlammen tijdens de zwangerschap. Niet-gevaccineerde zwangere patiënten zijn ook niet immuun voor HBV en kunnen bij blootstelling acute HBV oplopen. In deze omstandigheden kan antivirale therapie ook nodig zijn om de zwangere moeder en de foetus te behandelen40 of een acute reactivatievuur van chronische HBV.41,42

In de genoemde anekdotische gevallen werd lamivudine, als monotherapie of als onderdeel van combinatietherapie, gebruikt in het vroege tot late tweede trimester met succesvolle stabilisatie van het leverfalen van de moeder en zonder complicaties voor de zwangerschap of sequelae bij de pasgeborene. Deze gevallen illustreren de noodzaak om de leverbiochemie van de moeder tijdens de zwangerschap te volgen. Het belang van het volgen van de leverbiochemie tijdens de zwangerschap wordt onderstreept door een verslag van een acute reactivatie tijdens de zwangerschap die resulteerde in het afbreken van de zwangerschap en een dringende levertransplantatie.43

Een verwante klinische vraag betreft vrouwen met chronische HBV die een chronische antivirale therapie volgen op het moment van de zwangerschap. Een gangbare praktijk is om de antivirale middelen te staken, uit angst voor teratogeniciteit, vooral tijdens het eerste en vroege tweede trimester. Een kleine studie uit Korea44 heeft gerapporteerd dat ongeveer de helft van de patiënten een verhoging van het serum ALT tot 5 maal de bovengrens van normaal ontwikkelt, hoewel geen leverdecompensatie werd gerapporteerd. Niet onverwacht ontwikkelde de meerderheid van de patiënten actieve HBV-viremie na het staken van de antivirale middelen. Het risico van een opflakkering van ALT was het grootst bij degenen die een verhoogd ALT hadden vóór het starten van antivirale middelen vóór de zwangerschap.

Het is belangrijk in gedachten te houden dat patiënten die antivirale middelen nodig hadden vóór hun zwangerschap een andere groep vormen dan de meerderheid van chronische gezonde dragers met klinisch quiescente ziekte. Deze laatste groep vormt de meerderheid van de patiënten en het is algemeen bekend dat de meeste zwangere HBV-draagsters gedurende hun hele zwangerschap een normale leverbiochemie hebben, hoewel een significante minderheid die HBeAg-seropositief is na de zwangerschap een opflakkering van de hepatitis kan krijgen.45 Het is duidelijk dat de zwangere HBV-patiënt de leverbiochemie nauwlettend in de gaten moet houden met het oog op antivirale therapie indien dit klinisch noodzakelijk is. Controle van de leverbiochemie zal ook na de bevalling nodig zijn en moeders bij wie een antivirale therapie voor neonatale profylaxe werd gestart, zullen de antivirale middelen wellicht nog enkele maanden na de bevalling moeten blijven gebruiken.

Dit laatste gedeelte zal zich richten op individuele antivirale middelen waarvan het gebruik tijdens de zwangerschap is aangetoond. Tabel 1 geeft een samenvatting.