Hydroxychloroquine Toxicity

Hydroxychloroquine is een goed verdragen medicijn voor verschillende reumatologische en dermatologische aandoeningen. Het is ook gebruikt off-label als een potentiële therapie voor het nieuwe coronavirus, COVID-19, hoewel de gegevens om de werkzaamheid te ondersteunen gemengd zijn en voornamelijk anekdotisch door het gebrek aan grote gecontroleerde studies. De belangrijkste bijwerkingen zijn maag-darmstoornissen (braken, diarree, buikkrampen), huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid en oculaire toxiciteit. Ernstige bijwerkingen zoals hartritmestoornissen, bronchospasmen, angio-oedeem en toevallen kunnen echter zelden voorkomen. In het oog kan hydroxychloroquine een nadelige invloed hebben op het hoornvlies, het ciliaire lichaam en het netvlies.

Hydroxychloroquine (Plaquenil) en chloroquine veroorzaken oculaire toxiciteit voor verschillende delen van het oog, zoals het hoornvlies, het ciliaire lichaam en het netvlies . Chloroquine kan ook cataractvorming induceren; er zijn echter geen meldingen van hydroxychloroquine en cataract. Dit artikel richt zich op hydroxychloroquine retinopathie.

Ziekte

Chloroquine werd oorspronkelijk gebruikt als een anti-malaria geneesmiddel. Chloroquine wordt nu zelden meer gebruikt ten gunste van zijn derivaat hydroxychloroquine. In de Verenigde Staten wordt hydroxychloroquine het meest gebruikt voor zijn ontstekingsremmende effecten in de reumatologie en de dermatologie. De toxische effecten op het netvlies worden waargenomen in de macula. Terwijl vroege toxiciteit asymtomatisch kan zijn, kunnen patiënten met een verder gevorderd stadium van toxiciteit klagen over veranderingen in het kleurenzien of paracentrale scotomen. Gevorderde hydroxychloroquine toxiciteit presenteert zich als een bullseye maculopathie. Aangezien netvliesvergiftiging gewoonlijk onomkeerbaar is, is vroegtijdige opsporing van netvliesvergiftiging en stopzetting van het gebruik van de veroorzaker van de vergiftiging de beste behandeling. Corneale toxiciteit treedt op als een intra-epitheliale afzetting van het geneesmiddel in de cornea, die zelden het gezichtsvermogen aantast. Stoornissen van het ciliaire lichaam verstoren de accommodatie en zijn zeldzaam.

Risicofactoren

Hydroxychloroquine retinopathie wordt het meest beïnvloed door de dagelijkse dosis en de duur van het gebruik. Het risico op toxiciteit is kleiner bij <5,0 mg/kg echt gewicht/dag voor hydroxychloroquine en <2,3 mg/kg echt gewicht/dag voor chloroquine. Patiënten lopen een laag risico gedurende de eerste 5 jaar van de behandeling. Andere belangrijke risicofactoren zijn nieraandoeningen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen (bijv. tamoxifen) en maculaire aandoeningen, waarvan wordt aangenomen dat ze mogelijk van invloed zijn op de screening en de gevoeligheid voor Plaquenil en chloroquine. Leeftijd, leveraandoeningen en genetische factoren (bv. polymorfismen in het cytochroom P450-gen die van invloed kunnen zijn op de bloedconcentraties) worden geacht minder belangrijke risicofactoren te zijn die verband houden met het risico van toxiciteit. Nier- en leveraandoeningen predisponeren hydroxychloroquine-toxiciteit als gevolg van een verminderde klaring van het geneesmiddel. Er wordt verondersteld dat ouderdom bijdraagt tot het algemene risico door het natuurlijke verouderingsproces van het retinale pigmentepitheel (RPE), waardoor het RPE gevoeliger wordt voor toxische geneesmiddelen. Ook gelijktijdige aandoeningen van het netvlies kunnen leiden tot toxiciteit als gevolg van beschadigde celelementen. Bij de aanbevolen doses is het risico op toxiciteit tot 5 jaar minder dan 1% en tot 10 jaar minder dan 2%, maar het stijgt tot bijna 20% na 20 jaar. Indien een patiënt echter na 20 jaar geen toxiciteit heeft vertoond, heeft hij/zij slechts een risico van 4% op het ontwikkelen van toxiciteit in het daaropvolgende jaar. Keratopathie is zeldzaam (<1%) bij patiënten die met typische doses hydroxychloroquine worden behandeld. Disfunctie van het ciliaire lichaam is zeldzaam en er zijn geen risicofactoren geïdentificeerd.

Algemene pathologie

Hydroxychloroquine retinopathie veroorzaakt vernietiging van maculaire staafjes en kegeltjes met sparing van foveale kegeltjes. Dit patroon geeft de typische bullseye verschijning. RPE migreert in de gebieden van de vernietigde fotoreceptoren, waardoor in de buitenste kern- en buitenste plexiforme lagen pigmentgeladen cellen worden waargenomen. Hydroxychloroquine keratopathie wordt veroorzaakt door afzetting van ongemodificeerde hydroxychloroquine zouten binnen het epitheel.

Pathofysiologie

Hydroxychloroquine bindt zich aan melanine, hoopt zich op in de RPE, en blijft daar gedurende lange tijd. Het is direct toxisch voor de RPE en veroorzaakt cellulaire schade en atrofie. Dit gebeurt door verstoring van het RPE-metabolisme, met name als gevolg van lysosomale beschadiging, en verminderde fagocytische activiteit ten opzichte van afgestoten fotoreceptorbuitensegmenten. Ophoping van fotoreceptor buitenste segmenten leidt tot RPE degeneratie, migratie in de buitenste retina, en uiteindelijk fotoreceptor verlies.

Primaire preventie

Een volledig oogheelkundig onderzoek wordt aanbevolen vóór aanvang van of binnen het eerste jaar na aanvang van hydroxychloroquine therapie. Tijdens dit onderzoek moeten de patiënten een fundusonderzoek ondergaan; gezichtsvelden en spectrale-domein optische coherentie tomografie (SD-OCT) moeten worden toegevoegd indien maculopathie aanwezig is. De jaarlijkse screening moet voor de meeste patiënten beginnen na 5 jaar geneesmiddelengebruik, maar moet eerder beginnen bij patiënten met belangrijke risicofactoren. De jaarlijkse screening moet zowel automatische gezichtsvelden als SD-OCT omvatten. Het 10-2 veld heeft een hoge resolutie binnen de macula, maar recente gegevens suggereren dat bredere testpatronen (24-2 of 30-2) nodig zijn voor patiënten van Aziatische afkomst bij wie de kans groter is dat de pathologische bevindingen verder reiken dan de centrale macula. Afro-Amerikaanse en Hispanic patiënten lijken ook een iets grotere voorkeur te hebben voor pathologische bevindingen buiten de centrale macula, maar de precieze associatie is bij deze populaties nog niet goed begrepen. Aanvullende testen die overwogen moeten worden zijn multifocale electroretinografie (mfERG), fundus autofluorescentie (FAF). Microperimetrie en adaptieve optiek kunnen in de toekomst nuttig zijn, maar hun mogelijke rol bij de screening wordt nog geëvalueerd. Kleurentests, Amsler raster, time-domain OCT, fluoresceïne angiografie en full-field ERG worden niet langer aanbevolen voor hydroxychloroquine toxiciteit screening doeleinden.

Diagnose

Voor retinopathie moet aan patiënten worden gevraagd naar slecht centraal zien, verandering in kleurenvisie, centrale blinde vlekken, moeite met lezen, en metamorfopsie. Bij keratopathie moet de patiënten worden gevraagd naar halo’s rond licht, verminderde gezichtsscherpte of fotofobie. Bij disfunctie van het ciliaryumlichaam moet de patiënten worden gevraagd naar moeilijkheden met lezen en andere activiteiten die aanpassing vereisen. Om risicofactoren te beoordelen moeten vragen worden gesteld zoals wanneer zij Plaquenil zijn gaan gebruiken, wat hun huidige dosering is, wat hun huidige lichaamsgewicht is, of zij in het verleden al dan niet een oogheelkundig onderzoek hebben ondergaan, hoe vaak zij hun reumatoloog bezoeken, of zij lever- of nierziekten hebben, en of zij andere geneesmiddelen gebruiken die in verband worden gebracht met netvliesvergiftiging, zoals tamoxifen.

Lichamelijk onderzoek

Lichamelijk onderzoek moet zich richten op de aandoening waardoor hydroxychloroquine therapie gestart moest worden. Kennis van de status van het primaire ziekteproces zal nuttig zijn om te bepalen of het staken van de behandeling of het verlagen van de medicatie geïndiceerd is.

Tekenen

Hydrochloroquine retinopathie wordt veroorzaakt door ophoping van het systemische geneesmiddel en de bevindingen zijn dus bilateraal en symmetrisch. De eerste tekenen van hydroxychloroquine toxiciteit zijn maculair oedeem en/of bilaterale korrelige depigmentatie van het RPE in de macula. Bij voortdurende blootstelling aan het geneesmiddel kan dit evolueren tot een atrofische bullseye maculopathie met concentrische ringen van hypopigmentatie en hyperpigmentatie rond de fovea. Zoals hierboven vermeld, kunnen deze bevindingen zich bij patiënten van Aziatische afkomst voordoen in de perifere macula in de buurt van de arcaden. Deze veranderingen kunnen zich met een verdere blootstelling aan het geneesmiddel uitbreiden tot andere gebieden van de fundus, waardoor een wijdverbreide atrofie ontstaat. Op dit punt kunnen ook de verzwakking van de retinale arteriolen en de bleekheid van de oogschijf duidelijk worden. Hydroxychloroquine keratopathie presenteert zich als een intra-epitheliale afzetting. De afzettingen kunnen de vorm aannemen van wervelingen, lineaire troebelingen of punctate laesies. Disfunctie van het ciliaire lichaam kan worden vastgesteld door slecht zien van dichtbij.

Symptomen

In de beginstadia van hydroxycloroquine toxiciteit zijn de patiënten vaak asymptomatisch. Als zij wel symptomen hebben, klagen zij over visuele kleurstoornissen, met name rode voorwerpen, ontbreken van centraal zicht, moeite met lezen, verminderd of wazig zien, verblinding, knipperende lichten, en metamorfopsie . De symptomen doen zich vaak voor aan beide ogen. Bij keratopathie klagen patiënten over halo’s rond licht en fotofobie. Bij disfunctie van het ciliaryumlichaam kunnen patiënten niet lezen of andere activiteiten doen waarvoor accommodatie nodig is.

Diagnostische procedures

De vroegste bevinding is een verstoring in de parafoveale ellipsoïde zone. In latere stadia kan dit gepaard gaan met veranderingen in de parafoveale buitenste kernlaag, de binnenste plexiforme laag en het externe beperkende membraan. Een toegenomen dikte van het retinale pigmentepitheel-Bruchs-membraan is ook waargenomen bij een vroege vergiftiging. Het klassieke “vliegende schotel” teken wordt gezien op OCT en beschrijft een behoud van de buitenste retinale lagen subfoveel met perifoveaal verlies van de ellipsoïde zone aan beide zijden van de fovea in een lijnscan. Ganglioncel complex en peripapillaire retinale zenuwvezellaag defecten zijn ook gemeld.

In vroege gevallen van toxiciteit zullen de gezichtsvelden typisch een paracentraal scotoma onthullen. Als een 24-2 of 30-2 veld wordt uitgevoerd, wees dan bedacht op de 2-graad sparing die op 10-2 velden wordt gezien; bij deze tests kan in plaats daarvan een klein centraal defect worden gezien. Het risicogebied op een 10-2 Humphrey gezichtsveld is typisch twee tot zes graden van het centrum bij niet-Aziatische patiënten, hoewel er natuurlijk uitzonderingen bestaan.

Fundus autofluorescentie kan vroege parafoveale of extramaculaire fotoreceptorschade onthullen als een gebied van hyper-autofluorescentie dat vooraf kan gaan aan het dunner worden op SD-OCT. Later kan dit gebied hypo-autofluorescent zijn als de RPE atrofisch wordt. Multifocaal ERG kan depressie in het parafoveale of extramaculaire gebied aantonen in vroege retinopathie.

Laboratoriumonderzoek

Er zijn geen geïndiceerde laboratoriumonderzoeken. Lever- en nierfunctietests kunnen echter helpen bij het bepalen van het risicoprofiel van een patiënt.

Differentiële diagnose

Hydroxychloroquine maculopathie heeft kenmerken gemeen met verschillende verworven of aangeboren aandoeningen van de macula. De differentiële diagnose omvat leeftijdsgebonden maculadegeneratie, kegeldystrofie, staaf- en kegeldystrofie, de ziekte van Stargardt, neuronale ceroïde lipofuscinose, en fenestrated sheen macula dystophie.

Algemene behandeling

Bij de eerste tekenen van retinale toxiciteit dient hydroxychloroquine te worden gestaakt om verdere retinale schade en visusverlies te voorkomen.

Medische therapie

Er bestaat geen dieet of medische therapie om deze vorm van netvliesvergiftiging te voorkomen of te behandelen; de beste aanpak is primaire preventie. Vaak, tegen de tijd dat een echte bullseye maculopathie zichtbaar wordt bij onderzoek, is de ziekte al jaren aan de gang. Wanneer wordt geadviseerd het geneesmiddel te staken, is het belangrijk samen te werken met de reumatoloog van de patiënt (of de voorschrijver van het geneesmiddel), zodat ook de systemische controle van de ziekte wordt aangepakt en geoptimaliseerd.

Medische follow-up

Patiënten moeten worden onderzocht voordat met hydroxychloroquine wordt begonnen. Patiënten moeten na 5 jaar therapie en daarna jaarlijks opnieuw worden onderzocht, tenzij er risicofactoren aanwezig zijn; in dat geval moet eerder worden begonnen met jaarlijkse bezoeken.

Chirurgie

Er bestaat geen chirurgische therapie.

Prognose

In het algemeen zijn hydroxychloroquine en chloroquine retinopathie niet omkeerbaar, en zelfs na het staken van het geneesmiddel lijkt de cellulaire schade nog enige tijd voort te duren. Hoe eerder de retinopathie echter wordt herkend, hoe groter de kans op behoud van het gezichtsvermogen. Van keratopathie is gemeld dat deze volledig omkeerbaar is.

1. Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? Een snelle review. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Oculaire toxiciteit van hydroxychloroquine. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Associatie van polymorfismen van cytochroom P450 2D6 met bloed hydroxychloroquine niveaus bij patiënten met systemische lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentral retinopathy and racial differences in hydroxychloroquine toxicity. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
8. 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentrale hydroxychloroquine retinopathie bij Koreaanse patiënten. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Ophthalmologic considerations and testing in patients receiving long-term antimalarial therapy. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Comparison of screening procedures in hydroxychloroquine toxicity. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescentie en mfERG voor vroege detectie van retinale alteraties bij patiënten die chloroquine/hydroxychloroquine gebruiken. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.