Inhibin B in boys during childhood and puberty
Inhibin B is een heterodimeer glycoproteïne hormoon dat behoort tot de superfamilie van groeifactoren β en bestaat uit een α en een β subeenheden . De productie van inhibine B lijkt verschillend voor en na de puberteit, zowel in dierlijke als in menselijke modellen: in prepuberale testes is het alleen gerelateerd aan Sertoli cellen, die in staat zijn zowel α als β eenheden te produceren , terwijl het na de puberteit ook geproduceerd kan worden door kiemcellen . Bij puberale jongens neemt inhibine B toe onmiddellijk na de stijging van het serum FSH, wat suggereert dat FSH de Sertoli-cellen zou kunnen stimuleren. Prepuberale Sertoli cellen zijn in staat inhibine B te produceren ook na stimulatie met humaan choriongonadotrofine (HCG), terwijl dit niet kan gebeuren in meer rijpe Sertoli cellen.
Inhibine B bij cryptorchide kinderen
De serumspiegels van inhibine B zijn strikt gerelateerd aan de germinatieve epitheel status. Ze lijken een directe weerspiegeling te zijn van de functies van de Sertoli cellen en direct gerelateerd te zijn aan het aantal spermatogonia, zelfs bij cryptorchide personen. De serumspiegels van inhibine B zijn inderdaad zeer laag bij cryptorchide kinderen en jonge jongens. Bij kinderen en jonge jongens met cryptorchide werd ook een lage inhibine B/FSH-verhouding vastgesteld, vaak geassocieerd met verhoogde FSH-spiegels bij kinderen met spontane afstamming van beide testikels en bij kinderen met een “milde” vorm van cryptorchidisme. Deze gegevens suggereren dat zelfs spontaan ingedaalde testes en “milde” undescended testes enige testiculaire disfunctie kunnen vertonen.
Na bilaterale orchidopexie, kunnen lage niveaus van inhibine B verdacht zijn voor hypogonadotroop hypogonadisme, vooral indien geassocieerd met verlaagde niveaus van FSH.
Bij kinderen met cryptorchidisme veranderde de inhibine B-respons na een korte HCG-kuur op verschillende leeftijden: de respons nam alleen toe bij prepuberale jongens, terwijl bij oudere jongens geen respons of zelfs een afname werd gevonden. Daarom lijken de hormonale reactiepatronen te verschillen naar gelang van het rijpingsniveau van het testiculaire weefsel.
Zoals eerder gezegd, wordt inhibine B geproduceerd onder stimulatie van FSH. De werkelijke rol van deze relatie bij de ontwikkeling van een normale testiculaire functie is echter nog onbekend en de mogelijke rol ervan in de kindertijd blijft controversieel. Raivio et al. toonden bijvoorbeeld aan dat deze negatieve relatie reeds aanwezig kan zijn bij prepuberale jongens met cryptorchidisme die HCG-therapie ondergingen, zelfs onder de leeftijd van 2 jaar. Hormonale monsters bij deze proefpersonen toonden onderdrukking van FSH aan in combinatie met een toename van inhibine B; dit zou te wijten kunnen zijn aan een nog niet goed begrepen interactie tussen Sertoli cellen, Leydig cellen en kiemcellen. Deze negatieve relatie werd bevestigd in een meer recente studie en lijkt te beginnen na de eerste 6 maanden van het leven bij kinderen bilateraal cryptorchidism .
In tegenstelling Chada et collega’s hebben een positieve relatie tussen FSH en inhibine B gevonden tijdens de mannelijke minipuberteit, de bevestiging van het belang van de verhoging van de kennis over deze cruciale fase van de gonadale ontwikkeling .
Hoewel diermodel (volwassen mannelijke apen) hebben aangetoond dat de feed-back van inhibine B op FSH resultaten sterker dan de feed-forward van FSH op inhibine B .
Inhibine B-waarden: relatie tussen unilaterale en bilaterale cryptorchidis
In een studie bij 62 cryptorchide prepuberale jongens (17 hadden een bilaterale vorm en 45 unilaterale), werd geen verschil gevonden in serumconcentraties van FSH, LH, inhibine B, testosteron of sex hormone-binding globuline tussen cryptorchide proefpersonen en een controlegroep. Er werden ook geen verschillen gevonden tussen unilaterale en bilaterale cryptorchidisme. Het enige verschil was een lagere inhibine-B-spiegel bij bilaterale cryptorchidismen waarbij één of beide testes niet palpabel waren, vergeleken met bilaterale cryptorchidismen waarbij beide testes palpabel waren bij klinisch onderzoek. Na correctie voor leeftijd werden alleen bij ernstige vormen van bilateraal cryptorchidisme lage serumspiegels van inhibine B gevonden.
Thorup et al. hebben ook inhibine B geëvalueerd als een marker van de aanwezigheid en functie van testiculair weefsel. Inderdaad vertoonden jongens met bilateraal cryptorchidisme hogere niveaus van inhibine B, geassocieerd met lagere FSH- en LH-niveaus, dan jongens met bilateraal verdwenen testikels. Maar zelfs in dit artikel testten alle hormonale serumniveaus buiten het normale bereik bij cryptorchide proefpersonen. Daarentegen vond dezelfde werkgroep geen verschil tussen eenzijdige cryptorchidisme en eenzijdige vanished testis in termen van inhibine B niveaus: dit kan te wijten zijn aan een zekere mate van contralaterale testiculaire compensatie . Het mogelijke belang van de positie van de testikels werd ook benadrukt door kinderen met beide testikels palpabel aan de oppervlakkige liesring te vergelijken met eenzijdige cryptorchidisme: inhibine B was lager in de eerste groep, zelfs na correctie voor leeftijd.
In een zeer recente gepubliceerde studie, werden serumspiegels van inhibine B van 27 jongens met bilaterale en unilaterale cryptorchidisme geëvalueerd en vergeleken met controlegroepen van dezelfde leeftijdsgroep (gemiddelde leeftijd 26,6 en 24,2 maanden respectievelijk). Na correctie voor leeftijd, bleekhibine B lager te zijn bij cryptorchide jongens dan in de controlegroep, vooral bij personen met bilateraal cryptorchidisme.
In tegenstelling tot eerdere gegevens werd geen relatie gemeld tussen de positie van de testis en hormonale patronen. Bovendien werden er geen verschillen gevonden tussen unilaterale en bilaterale gevallen en was er een positief verband tussen inhibine B en het aantal A-donkere spermatogonia. Het aantal A-donkere spermatogonia leek samen te hangen met een normaal aantal tubulaire kiemcellen, normale serumspiegels van FSH en LH en normale inhibine B-waarden. Longui et al. hadden voor het eerst een verband aangetoond tussen inhibine B en het aantal spermatogonia, door de serumspiegels van inhibine B en testiculaire biopsie na HCG-stimulatie te beoordelen bij cryptorchide jongens jonger dan 4 jaar: inhibine B-waarden hielden significant verband met het gemiddelde aantal spermatogonia .
Cortes et al. vonden een positief verband tussen LH en inhibine B, en stelden vast dat het verplicht is voor de correcte ontwikkeling van A-donkere spermatogonia uit gonocyten, zelfs bij prepuberale cryptorchide kinderen. Eerdere gegevens hadden immers het belang van deze positieve associatie alleen in de puberteit aangetoond. Het bestaan van deze associatie en de ware rol ervan in de spermatogenese moet door verdere studies worden bevestigd.
Een recentere studie onderzocht de histologische en endocriene hormonale status van 71 jongens (leeftijd van 7 maanden tot 5,4 jaar) die een orchidopexie ondergingen voor cryptorchidisme (24% met bilaterale en 76% met unilaterale vormen). Histologische parameters betroffen het aantal tubuli met spermatogonia vergeleken met het totaal aantal getelde tubuli, het aantal A-donkere spermatogonia en het totaal aantal A-donkere spermatogonia vergeleken met het totaal aantal getelde tubuli (het minimum aantal was 100 tubuli); terwijl hormonale monsters serumspiegels van FSH, LH en inhibine B omvatten. Er werd geen significant verband gevonden tussen de inhibine-B-spiegels en de histologische bevindingen bij de testiculaire biopsie.
Studies die inhibine-B in verband hebben gebracht met bilateraal versus unilateraal cryptorchidisme staan vermeld in tabel 1.
Inhibine B-waarden: relatie met testiculaire parameters
Cortes et al. vergeleken inhibine B- en FSH-serumniveaus met testiculaire parameters verkregen via testiculaire biopsie bij kinderen met bilateraal cryptorchidisme: alle proefpersonen vertoonden lage concentraties spermatogonia en gonocyten bij biopsie, bijna 24% had ook lage inhibine B-waarden en 9% van de jongens met deze beide parameters had ook verhoogd FSH, terwijl een verlaagd FSH-niveau werd gevonden bij ongeveer 5%, vergeleken met normale waarden voor de leeftijd. De auteurs concludeerden dat lage inhibine B niveaus direct verband konden houden met een verminderde testiculaire functie.
Thorup et al. hebben de gonadotropine- en inhibine B niveaus en het aantal kiemcellen bij biopsie onderzocht bij cryptorchide kinderen voor en na de operatie om het toekomstige vruchtbaarheidsresultaat beter te kunnen bepalen: goede vruchtbaarheid na orchidopexie werd geassocieerd met normale niveaus van inhibine B, normale aantallen kiemcellen en normale voor de leeftijd normale niveaus FSH en LH, die hoog waren voor de operatie. Kinderen met een gebrek aan normalisatie van FSH en LH en met geen toename van inhibine B na de operatie hadden een zekere mate van testiculaire disfunctie, terwijl kinderen met normale niveaus van FSH en LH geassocieerd met een verminderd aantal kiemcellen een voorbijgaande hypothalamus-hypofyse-gonadale disfunctie vertoonden en als gevolg daarvan een afname van het vruchtbaarheidspotentieel .
Inhibine B-waarden: relatie met orchidopexie
Irkilata et al. analyseerden kinderen met bilaterale cryptorchidisme vóór orchidopexie en 6 maanden na de operatie, en vergeleken hormoonspiegels met gegevens van testiculaire biopsieën. Zevenentwintig jongens werden geïncludeerd in de studie, allen ondergingen een inguinale orchidopexie en bij 15 werd ook een testiculaire biopsie uitgevoerd. Jongens met een succesvolle orchidopexie hadden een statistisch significante stijging van de serumspiegels van inhibine B na 6 maanden evaluatie, wat wijst op een positief effect van de operatie op de ontwikkeling van de Sertoli cellen. Testiculair weefsel in de prepuberale leeftijd bestaat voor een groter deel uit Sertioli cellen, wat het belang van dit celtype voor de toekomstige fysiologische functies van de testes bevestigt. In deze studie was het gebrek aan verhoging van de serumspiegels van inhibine B na de operatie gerelateerd aan een lage testiculaire score bij de testiculaire biopsie. De testiculaire score werd gedefinieerd als het aantal spermatogonia per tubulaire dwarsdoorsnede en het percentage tubulaire dwarsdoorsnede dat spermatogonia bevat, berekend aan de hand van het aantal spermatogonia per 100 zaadbuisjes in de dwarsdoorsnede. Deze resultaten zouden het directe verband tussen inhibine B en testiculaire functies kunnen bevestigen. Helaas werden slechts bij enkele patiënten biopsieën van de testikels genomen en dit is niet voldoende om met zekerheid te kunnen zeggen dat een laag inhibine-B-niveau een betrouwbare serum-marker is voor een lage testiculaire functie.
In een studie werd een significant verhoogd inhibine-B-niveau waargenomen na een klassieke inguinale orchidopexie en na een orchidopexie met scrotale incisie, alleen bij jongens van 2-9 jaar oud met een unilaterale undescended testes. Bij jongens die op de leeftijd van 0-18 maanden of 10-12 jaar werden geopereerd, was de toename statistisch niet significant. Bovendien, bij de 18 jongens met bilaterale undescended testes, waren de inhibine-B niveaus onveranderd 6 maanden na de operatie .
Een grote gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft de testiculaire ontwikkeling en gonadale hormonen geanalyseerd bij jongens met bilaterale of unilaterale cryptorchidisme voor en na orchidopexie uitgevoerd op de leeftijd van 9 maanden of op 3 jaar oud. Interessant in deze studie was dat inhibine B een bimodale trend vertoonde: op de leeftijd van 2 maanden hadden bilaterale cryptorchide jongens hogere serumniveaus in vergelijking met unilaterale cryptorchide jongens of jongens met spontaan ingedaalde testes, terwijl op de leeftijd van 4 jaar inhibine B lager was bij jongens met persisterend unilateraal of bilateraal cryptorchisme die een orchidopexie ondergingen dan bij jongens met eerdere spontane indaling van testes. Bij de 2-maanden controle werd een verhoogd aantal Sertoli cellen gevonden in de bilaterale cryptorchide groep vergeleken met de unilaterale groep. Bovendien was in unilaterale undescended testes inhibine B positief gerelateerd aan het aantal Sertoli cellen bij patiënten die met 9 maanden werden geopereerd, maar deze relatie was niet aanwezig bij kinderen die met 3 jaar werden geopereerd .
