Presidentschap en Expansionisme
Polk trad aan op 4 maart 1845, en met zijn 49 jaar werd hij de jongste president in de Amerikaanse geschiedenis. Voordat Polk de ambtseed aflegde, bood het Congres Texas annexatie aan, en toen zij dit accepteerden en een nieuwe staat werden, verbrak Mexico de diplomatieke betrekkingen met de Verenigde Staten en liepen de spanningen tussen de twee landen op.
Over het grondgebied van Oregon, dat veel groter was dan de huidige staat Oregon, zou president Polk het moeten opnemen tegen Engeland, dat het gebied bijna 30 jaar lang gezamenlijk had bezet. Polks politieke bondgenoten eisten het hele Oregon-gebied op voor de Verenigde Staten, van Californië noordwaarts tot 54° 40′ breedtegraad (de zuidelijke grens van het huidige Alaska), en zo werd de mantra “54-40 of vechten!” geboren. Noch Engeland, noch de regering Polk wilde een oorlog, en Polk wist dat alleen oorlog de Verenigde Staten waarschijnlijk in staat zou stellen het land op te eisen.
Na heen en weer onderhandelen, en een aantal effectieve hardhandige acties van Polk, accepteerden de Britten de 49ste breedtegraad als de noordelijke grens (de huidige grens tussen de Verenigde Staten en Canada), met uitzondering van het zuidelijke puntje van Vancouver Island, en de deal werd bezegeld in 1846.
Het ging minder soepel in de jacht op Californië en New Mexico, en steeds toenemende spanningen leidden tot de Mexicaans-Amerikaanse Oorlog. Na diverse veldslagen en de Amerikaanse bezetting van Mexico-Stad stond Mexico in 1848 New Mexico en Californië af, en was de kust-tot-kust-expansie voltooid.
Laterjaren en dood
Tijdens zijn campagne beloofde Polk slechts één termijn als president te dienen. Hij hield zich aan die belofte en wilde in 1848 niet herkozen worden.
Polk verliet het Witte Huis in het voorjaar van 1849 en keerde terug naar zijn huis in Nashville, Tennessee. De stress van het presidentschap had echter zijn tol geëist van Polk en hij overleed die zomer op slechts 53-jarige leeftijd.