Diffuse typen zonder geassocieerde kenmerken
Epidermolytische PPK (Vorner PPK)
Synoniemen voor epidermolytische PPK (EPPK) zijn onder meer diffuse ziekte van Vorner en PPK cum degeneratione granulosa. In sommige etnische groepen is deze vorm de meest voorkomende vorm van erfelijke PPK. Zo heeft het in Noord-Ierland een geschatte prevalentie van ten minste 4,4 gevallen per 100.000 inwoners. Het wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd. De ziekte begint in de eerste levensmaanden, maar is meestal goed ontwikkeld tegen de leeftijd van 3-4 jaar.
De klinische kenmerken lijken sterk op diffuse niet-epidermolytische PPK (NEPPK). Een goed begrensde, dikke, gele hyperkeratose is aanwezig over de handpalmen en voetzolen. Een erythemateuze band is vaak aanwezig aan de periferie van de keratose. Het oppervlak is vaak oneffen en verrucus. Pijnlijke fissuren en hyperhidrosis komen vaak voor. Tenslotte is de keratose meestal niet transgrediënt, met een scherpe afbakening van de laesies aan de polsen.
Histologisch vertonen de keratinocyten epidermolysis, hyperkeratose, acanthose en papillomatose. Perinucleaire vacuolisatie en grote keratohyalinekorrels worden gezien. Celafbraak in de doornige en korrelige cellagen komt zelden voor en kan leiden tot blaarvorming. Er kunnen meerdere biopsiestalen nodig zijn om de veranderingen te bevestigen, aangezien ze subtiel en fragmentarisch kunnen zijn.
Deze aandoening wordt het vaakst geassocieerd met mutaties in keratine 9, hoewel keratine 1 in een klein aantal gerapporteerde gevallen betrokken is geweest. Mutaties in keratine 9 leiden meestal tot fenotypes die beperkt blijven tot de handpalmen en voetzolen. Keratine 1 daarentegen komt overal tot expressie, zodat deze mutaties het gehele lichaamsoppervlak kunnen aantasten.
Topische therapieën die nuttig zijn gebleken voor EPPK omvatten salicylzuur, keratolytische middelen (d.w.z. melkzuur en ureum), en 50% propyleenglycol in water onder plastic occlusie meerdere nachten per week. Mechanisch debridement met een mesje kan ook nuttig zijn. Orale retinoïdtherapie heeft wisselende effecten gehad en patiënten met bepaalde genotype-profielen, zoals K1-mutaties, hebben er mogelijk geen baat bij. Ten slotte heeft gen editing via CRISPR/Cas9, evenals RNA-interference-gebaseerde therapie, voordelen aangetoond in muismodellen van deze ziekte en kan het in de toekomst een krachtige therapeutische strategie zijn.
Nonepidermolytische PPK (Unna-Thost PPK en Bothnian-type PPK
Synoniemen zijn diffuse ziekte van Unna-Thost en PPK diffusa circumscripta. Diffuse NEPPK wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd. De aandoening kan zich in de eerste levensmaanden openbaren, maar is meestal goed ontwikkeld tegen de leeftijd van 3-4 jaar. Het is een andere veel voorkomende vorm van erfelijke PPK. PPK van het Bothnian-type heeft een prevalentie van 0,3-0,55% in Noord-Zweden (bij de Botnische Golf).
Klinisch is een wasachtige, dikke, goed begrensde hyperkeratose aanwezig over de handpalmen en voetzolen. Een rode band is vaak aanwezig aan de periferie van de keratose. De laesies zijn meestal niet doorschijnend, met een scherpe afbakening van de laesies bij de polsen. Afwijkende keratotische laesies kunnen voorkomen in het dorsum van de handen, voeten, knieën en ellebogen. De dorsa van de vingers kan betrokken zijn met een scleroderma-achtige verdikking van het distale digit. Er kan een keiharde hyperkeratose van de knokkels worden gezien. De nagels kunnen verdikt zijn. PPK van het Bothnian-type kan worden onderscheiden door de sponsachtig-witte verschijning van de aangetaste gebieden wanneer ze aan water worden blootgesteld.
EPPK en NEPPK vertonen een aanzienlijke klinische overlapping en kunnen zonder histologische evaluatie niet te onderscheiden zijn; sommige klinische kenmerken kunnen echter helpen de twee entiteiten te onderscheiden. NEPPK kan een meer wasachtig, gelijkmatig uiterlijk hebben, vergeleken met dat van EPPK. Hyperhidrosis en pitted keratolysis kunnen aanwezig zijn bij NEPPK. Ten slotte komen secundaire dermatofyteninfecties vaker voor bij NEPPK.
Histologische bevindingen omvatten orthokeratotische hyperkeratose geassocieerd met hypergranulose of hypogranulose en matige acanthose. De veranderingen zijn niet-specifiek en komen voor bij vele variëteiten van keratodermie. Een afwezigheid van epidermolysis onderscheidt het van EPPK.
Unna-Thost PPK en Bothnian-type PPK zijn beide autosomaal dominant, maar ze verschillen in hun geassocieerde mutaties. Moleculair-biologische kenmerken van Unna-Thost PPK zijn onder andere koppeling aan type II keratine locus op band 12q11-13, wat overeenkomt met een keratine 1 genmutatie. Bothnian-Type PPK wordt gekenmerkt door een monoallelische missense-mutatie in het aquaporine 5-gen. Aquaporine 5 komt tot expressie in eccriene zweetklieren.
Topische behandelingsopties voor NEPPK zijn vergelijkbaar met die voor EPPK. Deze omvatten salicylzuur, keratolytische middelen (d.w.z. melkzuur en ureum), en 50% propyleenglycol in water onder plastic occlusie. Mechanisch debridement met een mes kan ook nuttig zijn. Orale behandeling met retinoïden heeft wisselend effect gehad. Behandeling met een antischimmelmiddel is gunstig als dermatofyteninfectie samengaat met de NEPPK.
Mal de Meleda
Een synoniem is keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda is een autosomaal recessieve ziekte. De ziekte treedt op in de vroege kinderjaren, maar is zeldzaam. De prevalentie is 1 geval per 100.000 inwoners. Aanvankelijk werd de ziekte beschreven bij inwoners van het Adriatische eiland Meleda (nu Mljet genoemd).
De klinische kenmerken van mal de Meleda omvatten een diffuus, dik keratoderma met prominente erythemateuze randen. De laesies zijn transgradiënt met uitbreiding naar de dorsa van de handen en de voeten. Rond de vingers zijn vernauwende banden aanwezig die kunnen leiden tot spontane amputatie. Goed omcirkelde psoriasisachtige plaques of lichenoïde vlekken kunnen aanwezig zijn op de knieën en de ellebogen. Patiënten kunnen ernstige hyperhidrosis hebben, mogelijk gepaard gaand met malodoris. Secundaire bacteriële en schimmelinfecties komen vaak voor. Perioraal erytheem; periorbitaal erytheem en hyperkeratose; nagelveranderingen (bv. koilonychia, subunguale hyperkeratose); en lingua plicata, syndactylie, haar op de handpalmen en de voetzolen, een hoog gehemelte en linkshandigheid zijn andere klinische kenmerken.
Histologische bevindingen zijn orthokeratose, normogranulose, en een uitgesproken stratum lucidum zonder epidermolysis. Er is een prominente perivasculaire lymfohistiocytaire infiltratie.
Moleculair-biologische kenmerken omvatten mutaties in het gen dat codeert voor SLURP-1, gevonden op band 8q24.3. Eiwitten van de SLURP-familie zijn betrokken bij transmembraan-signaaltransductie, celactivering en celadhesie.
Behandeling vindt plaats met orale retinoïden en lokale keratolytische middelen.
Nagashima-type PPK
Deze aandoening wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd. De ziekte begint tussen de geboorte en de leeftijd van 3 jaar, waarbij de ernst van de ziekte in de loop van de tijd stabiel blijft. Tot op heden hebben de ongeveer 30 gemelde gevallen zich voorgedaan in Japan en China.
Klinisch werd de ziekte aanvankelijk beschreven als een mildere vorm van mal de Meleda. Sommigen classificeren deze keratose als een aparte entiteit, met vaak betrokkenheid van andere plaatsen, waaronder de ellebogen en knieën. Hyperhidrosis en tinea pedis infectie zijn geassocieerde kenmerken. Casusrapporten hebben een verhoogde prevalentie van maligne melanomen beschreven in de hyperkeratotische laesies van Japanse patiënten met PPK van het Nagashima-type. Dit kan te wijten zijn aan het gebrek aan epidermale Langerhanscellen zoals gezien op histopathologie van hyperkeratotische huid.
Behandelingsopties omvatten verzachtende middelen en keratolytische middelen.
Whole-exome sequencing heeft de moleculaire basis van Nagashima-type PPK geïdentificeerd als een defect in het SERPINB7-gen. De serpin superfamilie van eiwitten is divers en draagt bij aan ontsteking, immunologie, en metastase.
Progressieve PPK (ziekte van Greither)
Een synoniem is transgrediens et progrediens PPK. Dit wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd. De ziekte begint in de vroege kinderjaren, maar kan ook later in de kindertijd optreden.
Klinisch gezien is de ziekte van Greither een transgradient PPK met uitbreiding van de plaques naar de dorsa van de handen en de voeten. Er is karakteristieke betrokkenheid van de achillespees. Schilferende plaques kunnen worden gevonden op de ellebogen, knieën, en flexurale gebieden. Hyperhidrosis en intrafamiliale fenotypische variatie komen vaak voor. Pseudoainhumvorming met amputatie van de vingers is beschreven.
Histologische kenmerken zijn onder andere epidermolyse van de korrelige cellaag. Er kunnen met lipiden beladen corneocyten worden gezien.
Moleculair-biologische kenmerken zijn onder meer mutaties in het gen dat codeert voor keratine 1.
Behandeling omvat verzachtende middelen, uitwendige retinoïden, keratolytica en uitwendige steroïden.
Diffuse typen met geassocieerde kenmerken
Mutilerende PPK (Vohwinkel- of Camisa-syndroom)
Synoniemen zijn PPK mutilans, loricrin keratodermie, en keratodermie hereditaria mutilans. Mutilerende PPK wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd. De ziekte begint in de kindertijd.
Klinisch manifesteert deze aandoening zich bij zuigelingen als een honingraatachtige keratose van de handpalmen en de voetzolen. Het wordt transgredient tijdens de kinderjaren. Later ontstaan er vernauwende, fibreuze banden op de vingers, die kunnen leiden tot progressieve wurging en autoamputatie. Stervisvormige keratosen kunnen voorkomen op de knokkels van de vingers en tenen, wat een karakteristiek kenmerk is van deze aandoening. Alopecia, gehoorverlies, spastische paraplegie, myopathie, ichthyosiforme dermatose, en nagelafwijkingen zijn geassocieerde bevindingen. Gevallen van epithelioma cuniculatum zijn gemeld.
Histologische bevindingen omvatten hyperkeratose, acanthosis, en een verdikte korrelige cellaag met vastgehouden kernen in het stratum corneum.
Moleculair-biologische studies hebben bevestigd dat de meest voorkomende mutatie gevonden in het Vohwinkel-syndroom het gen GJB2 betreft, dat codeert voor het gap junction-eiwit connexine 26. Dit subtype wordt geassocieerd met gehoorverlies. Daarentegen wordt een mutatie in het gen voor loricrin, dat betrokken is bij de epidermale differentiatie, in verband gebracht met mutilerende keratodermie en ichthyosis, maar niet met doofheid.
Behandeling omvat orale retinoïden. Reconstructieve plastische chirurgie kan noodzakelijk zijn voor de behandeling van digitale autoamputatie.
Zie ook Vohwinkel-syndroom.
Bart-Pumphrey-syndroom
Een synoniem is PPK met knokkelkussentjes, leukonychia, en doofheid. Het wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd. Het begint in de kindertijd.
Clinisch gezien zijn alle neonaten vanaf de geboorte slechthorend en ontwikkelen diffuse PPK in de kindertijd. Ook leukonychia en hyperkeratosen over de gewrichten van de hand komen voor.
Moleculair-biologische studies beschrijven een nieuwe mutatie in het GJB2-gen dat codeert voor connexine 26, wat de klinische overlap met het syndroom van Vohwinkel verklaart.
Diffuse NEPPK en sensorineurale doofheid
Deze aandoening wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd.
De klinische kenmerken omvatten diffuse palmoplantaire hyperkeratose in de vroege kinderjaren, voorafgegaan door langzaam progressief, hoogfrequent gehoorverlies in de vroege kinderjaren.
Moleculair-biologische kenmerken omvatten een connexine 26-mutatie. Deze mutatie treedt op in een ander domein dan dat wat gevonden wordt bij het Vohwinkel syndroom. Een mitochondriale puntmutatie is ook aangetoond als oorzaak van dit fenotype, waardoor dit de enige vorm van keratodermie is die geassocieerd is met een mutatie in het mitochondriale DNA (serine tRNA).
PPK met sclerodactylie (Huriez-syndroom)
PPK met sclerodactylie wordt op autosomaal dominante wijze overgeërfd. De aanvang vindt plaats in de kindertijd.
De klinische kenmerken zijn rode, atrofische huid op de dorsale handen en voeten bij de geboorte. Diffuus, mild keratoderma is meer uitgesproken op de handpalmen dan op de voetzolen. Andere klinische kenmerken zijn sclerodactylie en nagelafwijkingen (hypoplasie, fissuren, ribbels, koilonychia). PPK met sclerodactylie wordt ook geassocieerd met duidelijke atrofie en agressief plaveiselcelcarcinoom in gebieden van atrofische huid.
Histologische bevindingen omvatten acanthosis, accentuering van de granulaire laag, en orthokeratosis; Langerhanscellen zijn bijna volledig afwezig in de aangetaste huid. Onder elektronenmicroscopie zijn de dermoepidermale juncties en desmosomen normaal; er worden echter dichte bundels tonofilamenten gezien in de epidermale laag. De granulaire laag vertoont grote, grove, samengeklonterde keratohyalin.
Moleculair-biologische bevindingen omvatten een mutatie in het gen dat op 4q23 is gekarteerd.
Omwille van het verhoogde risico op huidkanker wordt nauwgezette controle van patiënten aanbevolen. Andere behandelingen zijn verzachtende middelen, keratolytica, en lokale en orale retinoïden.
Hidrotische ectodermale dysplasie (Clouston-syndroom)
Dit syndroom is een autosomaal dominante aandoening.
De klinische kenmerken omvatten diffuse papillomateuze PPK (vooral op drukpunten van de handpalmen en voetzolen), dystrofische nagels, en hypotrichose. Verdikte, gehyperpigmenteerde huid kan ook verschijnen op de kleine en grote gewrichten, waaronder de knokkels, ellebogen en knieën. Er ontwikkelen zich verdikte, ernstig dystrofische nagels, maar deze kunnen bij de geboorte normaal zijn. De hoofdhuid, de wenkbrauwen, de wimpers, de oksels en de genitaliën zijn universeel dun behaard. Sensorineurale doofheid, polydactylie, syndactylie, knotten van vingers, mentale retardatie, dwerggroei, fotofobie en strabismus zijn geassocieerde kenmerken.
Clouston-syndroom is gekarteerd op 13q11. Eén vorm wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor connexine 30. Ultrastructurele studies van het haar van deze patiënten tonen desorganisatie van haarfibrillen met verlies van de cuticulaire cortex. Bewijsmateriaal gerapporteerd in 2016 suggereert dat patiënten immunodeficiënt kunnen zijn, met verminderde fagocytische activiteit van granulocyten en monocyten.
Mutilerende PPK met perioriële keratotische plaques (Olmsted-syndroom)
Dit type kan autosomaal dominant, autosomaal recessief, of X-gebonden recessief zijn, afhankelijk van de aangetaste genen. De aanvang vindt plaats in het eerste levensjaar.
Klinisch gezien begint het Olmsted-syndroom focaal in de kindertijd en wordt vervolgens diffuus. Latere bevindingen omvatten flexie misvormingen en vernauwing van de vingers, soms leidend tot spontane amputatie. Progressieve, goed gedefinieerde periorale, perianale en perineale hyperkeratotische plaques zijn aanwezig, evenals onychodystrofie. Alopecia, doofheid, nageldystrofie en tandverlies kunnen gepaard gaan. Plaveiselcelcarcinoom en kwaadaardig melanoom hebben zich ontwikkeld in de gebieden van keratodermie.
Histologische bevindingen omvatten hyperkeratose zonder parakeratose en milde acanthose. Positieve Ki-67 immunokleuring van suprabasale keratinocyten suggereert dat hyperproliferatie van de epidermis een kenmerk van deze ziekte is.
Autosomaal dominante en recessieve vormen zijn in verband gebracht met een ‘gain-of-function’ mutatie op het transient receptor potential vanilloid-3 (TRPV3) gen. X-gebonden recessieve vormen zijn in verband gebracht met mutaties in het membraan-gebonden transcriptiefactor protease, site 2-gen.
Behandeling omvat orale en lokale retinoïden. Full-thickness excisie en huidtransplantatie is ook gemeld om te resulteren in klinische verbetering. De ontwikkeling van een TRPV3-antagonist zou de mogelijkheid bieden voor een gerichte therapie.
PPK met parodontitis (Papillon-Lefèvre syndroom)
Deze aandoening wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd. De prevalentie van PPK met parodontitis is 4 gevallen per miljoen. Een variant, het Haim-Munk syndroom, heeft naast PPK en parodontitis, arachnodactylie, acroosteolyse, en onychogryphosis.
Klinisch kan diffuse transgrediënte PPK worden waargenomen, die zich typisch ontwikkelt binnen de eerste 3 levensjaren. Punctiforme accentuering, met name langs de palmoplantaire plooien, kan worden gezien. Indien niet behandeld, resulteert parodontose in ernstige gingivitis en verlies van tanden tegen de leeftijd van 5 jaar. Er is geen significante correlatie aangetoond tussen het niveau van parodontale infectie en de ernst van de huidaandoeningen, wat het concept ondersteunt dat deze belangrijke componenten van dit syndroom niet aan elkaar gerelateerd zijn. Patiënten vertonen een verhoogde gevoeligheid voor cutane en systemische infecties ten gevolge van neutrofiele disfunctie. Schubachtige, psoriasiforme laesies worden vaak waargenomen op de knieën, ellebogen, en interfalangeale gewrichten. Ten slotte kunnen patiënten onwelriekende hyperhidrosis hebben. Rapporten uit 2008 wijzen op een hoge prevalentie van kwaadaardig melanoom bij Japanse patiënten met het Papillon-Lefèvre syndroom.
Histologische bevindingen omvatten hyperkeratose met onregelmatige parakeratose en matige perivasculaire infiltratie. Elektronenmicroscopische kenmerken omvatten lipideachtige vacuolen in corneocyten en granulocyten, een vermindering van tonofilamenten, en onregelmatige keratohyalinekorrels.
Moleculair-biologische bevindingen omvatten mutaties in het CTSC-gen. Dit gen codeert voor cathepsine C en mutaties zijn in kaart gebracht op 11q14-q21. Cathepsine C is een lysosomaal protease waarvan bekend is dat het enzymen activeert die van vitaal belang zijn voor de afweer van het lichaam. Uit consanguine families in Turkije zijn meerdere mutaties op het CTSC-gen gerapporteerd.
Behandeling omvat orale retinoïden voor de PPK. Electieve extractie van de betrokken tanden kan overmatige botresorptie voorkomen. Passende antibiotische therapie kan nodig zijn voor parodontitis en recidiverende cutane en systemische infecties. Vroege behandeling met acitretine in de kindertijd kan patiënten in staat stellen een normaal volwassen gebit te hebben. Ten slotte, in een in vitro-studie van 2018, herstelde de introductie van recombinant cathepsine C gedeeltelijk enkele van de downstream immunologische functies van gemuteerde cellen en zou in de toekomst een aantrekkelijke therapeutische optie kunnen zijn.
Diffuse NEPPK met wollig haar en aritmogene cardiomyopathie (ziekte van Naxos)
Deze aandoening wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd.
Klinisch verschijnt er tijdens het eerste levensjaar een diffuus, niet-transgrediënt keratoderma met een erythemateuze rand. Wollig (dicht, ruw en borstelig) hoofdhaar is aanwezig bij de geboorte. Hartaandoeningen, die zich uiten in hartritmestoornissen, hartfalen of plotselinge dood, worden duidelijk tijdens en na de late puberteit. Andere cutane manifestaties zijn acanthosis nigricans, xerose, folliculaire hyperkeratose over het zygoma, en hyperhidrosis.
Histologische bevindingen omvatten hyperkeratose, hypergranulose, en acanthosis.
Moleculair-biologische bevindingen omvatten een mutatie in het plakoglobine-gen, dat zich op 17q21 bevindt, en verantwoordelijk is voor de ziekte van Naxos. Cardiomyopathie met alopecia en palmoplantaire keratodermie (CAPK) is een subtype van de ziekte van Naxos beschreven in een familie met alopecia en rechterventrikel aritmogenische cardiomyopathie. CAPK is in verband gebracht met een mutatie in het JUP-gen dat codeert voor plakoglobine. Plakoglobine is een belangrijke component van cel-naar-cel en cel-naar-matrix adhesiecomplexen van vele weefsels, waaronder de huid en cardiale juncties. Het speelt ook een rol bij de signalering bij de vorming van desmosomale knooppunten. Mutaties in het plakoglobinegen kunnen leiden tot onthechting van de hartmyocyten, wat myocytendood tot gevolg heeft. Plakoglobinemutaties kunnen ook leiden tot kwetsbaarheid van de desmosomale verbindingen in de haarschachten, wat het klinische fenotype van wollig haar verklaart.
Normalisatie van de plakoglobinespiegel blijkt de hartfunctie bij muizen te herstellen en kan een levensvatbare therapeutische benadering zijn voor de verbetering van de cardiale en andere manifestaties van deze ziekte.
