US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT: In-vitrofertilisatie (IVF) is een vorm van geassisteerde voortplantingstechnologie waarbij het voortplantingssysteem van een vrouw kunstmatig wordt gestimuleerd om oöcyten te produceren, die worden geëxtraheerd, in een laboratorium worden bevrucht en vervolgens in de baarmoeder worden geïmplanteerd. Dit is een proces dat uit verschillende stappen bestaat en dat zorgvuldig moet worden gecontroleerd met behulp van geneesmiddelen. De vier belangrijkste onderdelen van IVF zijn: hypofyseverlaging, gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, inductie van de ovulatie en ondersteuning van de luteale fase. Vanwege het complexe samenspel van de verschillende geneesmiddelen die worden gebruikt om de verschillende fasen van het bevruchtingsproces na te bootsen, moeten apothekers een actief deel uitmaken van het IVF-gezondheidszorgteam.
In-vitrofertilisatie (IVF) is een vorm van geassisteerde voortplantingstechnologie (ART) waarbij het voortplantingssysteem van een vrouw kunstmatig wordt gestimuleerd om oöcyten of eicellen te produceren, die worden geëxtraheerd, in een laboratorium worden bevrucht en in de baarmoeder worden geïmplanteerd. Deze procedure werd ontwikkeld voor gebruik bij vrouwen met niet-functionerende eileiders, maar wordt nu gereserveerd voor vrouwen bij wie voortplantingstechnieken hebben gefaald of bij vrouwen bij wie de onvruchtbaarheid te wijten is aan mannelijke factoren, endometriose, immunologische factoren, onverklaarde onvruchtbaarheid of andere oorzaken.1,2
Overzicht
De eerste succesvolle overdracht van een menselijk IVF-embryo werd geregistreerd door Steptoe en Edwards in 1976; de zwangerschap was echter ectopisch. Kort daarna, in 1978, werd de eerste IVF-zwangerschap gerealiseerd, en het aantal IVF-centra en uitgevoerde IVF-procedures is sindsdien aanzienlijk toegenomen.3 Dit is gedeeltelijk te danken aan het feit dat IVF resulteert in het hoogste zwangerschapspercentage per cyclus.4 Het percentage levendgeborenen per overplaatsing bedraagt ongeveer 41% bij vrouwen in de leeftijd <35 jaar.5
IVF is een meerstappenproces dat stimulatie van de eierstokken, ovulatie-inductie, verzameling van oöcyten, bevruchting met sperma, en overbrenging van de bevruchte oöcyten naar de baarmoeder voor implantatie en rijping omvat. Elke fase moet zorgvuldig worden gecontroleerd door toediening van geneesmiddelen. Voor elk stadium zijn er verschillende protocollen voor het gebruik van deze geneesmiddelen, en het meest geschikte farmacologische regime en de meest geschikte therapeutische interventie worden gekozen na een grondige evaluatie vóór de behandeling en een nauwkeurige diagnose.1 Gecontroleerde stimulatie van de eierstokken wordt bereikt met het gebruik van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analogen en remmers van natuurlijke steroïdhormonen, zoals clomifeencitraat, recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH).
In het algemeen vereist de inductiefase dagelijkse controle van de serumoestradiolspiegel en periodieke transvaginale ultrasonografie.1 Als het protocol het gebruik van GnRH-agonisten voor hypofysaire downregulatie omvat, worden deze middelen gestart in de luteale fase van de cyclus, voorafgaand aan de ovulatie-inductie.1 Bij het flare-protocol wordt de GnRH-agonist gestart wanneer de gonadotropinetherapie begint. Om de eierstokken te stimuleren wordt clomifeen of gonadotrofine toegediend na het begin van de menstruatie. Zodra de minimumcriteria voor ovulatietrigger zijn bereikt, wordt de ovulatie opgewekt, gewoonlijk met gebruikmaking van humaan choriongonadotrofine (hCG) of een GnRH-agonist. Voor de meeste programma’s zijn de minimumcriteria voor het opwekken van de ovulatie de aanwezigheid van drie ovariële follikels met een diameter van 1,7 tot 2 cm en een oestradiolgehalte van 500 ng/L. Het aantal ovariële follikels en het ovariële volume worden gecontroleerd via echografie. De oöcyten worden uit de follikels verwijderd door aspiratie en geïncubeerd met sperma om bevruchting mogelijk te maken. Tussen 48 en 72 uur later worden de splitsende embryo’s overgebracht naar de baarmoeder en wordt de luteale ondersteuning – meestal met gebruik van progesteron – gestart om een succesvolle embryonale innesteling te bevorderen.1,2,4,6
Pituitary Downregulation
In de jaren tachtig van de vorige eeuw leidde de toevoeging van GnRH-agonisten om de eierstok te stimuleren en het verkrijgen van eicellen mogelijk te maken vóór het begin van de gonadotropinetherapie tot een hoger zwangerschapspercentage per cyclus. Deze methode is in de loop der jaren verbeterd, waarbij de huidige farmacologische regimes en winningstechnieken grote aantallen oöcyten opleveren.1 GnRH-agonisten en, meer recent, GnRH-antagonisten worden gebruikt om de hypofyse te downreguleren.
Een GnRH-agonistenregime kan lang (2 weken), kort (8-10 dagen), of ultrakort (3 dagen) zijn. Een Cochrane systematische review die lange GnRH-agonistprotocollen vergeleek met korte GnRH-agonistprotocollen vond geen verschil in het aantal levendgeborenen en doorgaande zwangerschappen. Er waren echter matige aanwijzingen voor hogere klinische zwangerschapspercentages in de lange-protocolgroep.6
Controlled Ovarian Hyperstimulation
Er worden verschillende middelen gebruikt om gecontroleerde ovariële hyperstimulatie te bereiken. Deze omvatten clomifeen, GnRH-analogen, menotropinen, urofollitropine, hooggezuiverd FSH, en recombinant menselijk FSH (rh-FSH).
Clomifeen: Clomifeen is een racemisch mengsel van de geometrische isomeren enclomifeen en zuclomifeen dat zich bindt aan oestrogeenreceptoren en de ovulatie induceert door de productie van hypofysaire gonadotropinen te verhogen. Clomifeen houdt oestrogeenreceptoren veel langer bezet dan oestrogeen zelf, waardoor het aantal beschikbare receptoren afneemt, wat de hypothalamus interpreteert als een daling van de oestrogeenniveaus. Bijgevolg wordt de negatieve feedback van oestrogeen op de vrijgave van GnRH geremd, wat een stijging van de circulerende niveaus van LH en FSH bevordert. LH en FSH stimuleren de eierstokken, wat leidt tot ovulatie, rijping van de eierstokfollikel en de ontwikkeling en functie van het corpus luteum.1
Clomifeen, dat gemakkelijk door het maagdarmkanaal wordt geabsorbeerd, wordt eenmaal daags oraal toegediend in een dosis van 50 mg gedurende 5 dagen, te beginnen op dag 5 van de menstruatiecyclus.7 Deze kuur kan worden herhaald voor maximaal nog twee kuren, die elk met een tussenpoos van 30 dagen worden gegeven, totdat de patiënte reageert. Als de patiënt niet reageert op de eerste kuur, kan de dosering worden verhoogd tot 100 mg; het is echter belangrijk op te merken dat bijwerkingen dosisgerelateerd zijn, en daarom moet de laagst mogelijke dosering worden aangehouden. Patiënten die na drie kuren niet reageren, moeten opnieuw worden beoordeeld. Het begin van de farmacologische activiteit wordt na 5 tot 10 dagen gezien, en de piekplasmaconcentraties worden na ongeveer 6,5 uur waargenomen. Clomifeen circuleert enterohepatisch, en de metabolieten worden voornamelijk via de galwegen in de feces uitgescheiden.1 Ongeveer de helft van het geneesmiddel wordt binnen 5 dagen uitgescheiden, maar het geneesmiddel blijft tot 6 weken detecteerbaar in de feces.8
Hoewel clomifeen het aantal oöcyten beperkt, kan het niet samen met een GnRH-analoog worden gebruikt om voortijdige luteïnisatie te voorkomen.1 Het gebruik ervan is gecontra-indiceerd bij leveraandoeningen, abnormale baarmoederbloedingen met onbekende oorzaak en zwangerschap. Clomifeen moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) vanwege hun verhoogde gevoeligheid voor normale doses clomifeen en hun risico op een overdreven reactie.7,8
Apothekers moeten patiënten die clomifeen innemen waarschuwen voor de mogelijkheid van wazig zien en hen afraden om te gaan rijden als dit zich voordoet. Patiënten moeten worden gerustgesteld dat de symptomen van visusstoornissen zullen verdwijnen bij het staken van het geneesmiddel. Patiënten kunnen ook last krijgen van opvliegers en eierstokvergroting. In het laatste geval moet de patiënt worden geadviseerd activiteiten te vermijden die de eierstokken kunnen beschadigen, zoals bekkenonderzoeken, geslachtsgemeenschap en lichaamsbeweging.1
GnRH-analogen: GnRH-analogen omvatten humaan menopauzaal gonadotrofine (hMG; ook bekend als menotropines), urofollitropine, hooggezuiverd FSH, rh-FSH, en genetisch gemanipuleerd FSH. Deze middelen stimuleren de productie van ovariële follikels bij vrouwen zonder primair ovarieel falen en leiden tot groei en rijping van de follikels. Ze hebben echter een smal therapeutisch venster, variërend van geen effect tot ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).1
GnRH-analogen mogen niet worden gebruikt bij patiënten met primair ovarieel falen dat kan worden gedetecteerd door hoge niveaus van FSH. GnRH-analogen zijn ook gecontra-indiceerd bij patiënten met een duidelijke schildklier- of bijnierdisfunctie, hypofysetumoren, abnormale baarmoederbloedingen van onbekende oorsprong, ovariumvergroting (niet veroorzaakt door PCOS), of eerdere overgevoeligheid voor een van deze middelen.9 Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat het gebruik van GnRH-analogen kan leiden tot OHSS en meerlinggeboorten. Aangezien het gebruik ervan leidt tot een verhoogd risico op meerlingzwangerschappen en spontane abortussen, moeten GnRH-analogen met voorzichtigheid en door ervaren zorgverleners worden gebruikt.
De apotheker moet zich ervan vergewissen dat de patiënt volledig begrijpt hoe de medicatie correct moet worden geïnjecteerd. Bovendien moet de patiënt, om irritatie van de injectieplaats te verminderen, worden geadviseerd om injectieplaatsen te rouleren en van naald te wisselen na het aanmaken van menotropinen en vóór een injectie. Als de patiënte irritatie ervaart op de injectieplaats, moet haar worden geadviseerd vochtige warmte op de injectieplaats aan te brengen.1,9
Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn buikkrampen, buikzwelling, buikpijn en hoofdpijn. Aangezien er meldingen zijn geweest van hypercoagulabiliteit bij herseninfarct gerelateerd aan OHSS, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van GnRH-analogen bij patiënten die aanleg hebben voor stollingsstoornissen.1
Menotropines: Menotropines zijn een mengsel van FSH en LH gezuiverd uit de urine van menopauzale donoren. Menotropinen zijn verkrijgbaar als Repronex of Menopur, beide SC-injecties die elk 75 IE FSH en LH per injectieflacon bevatten.10,11 Repronex kan ook IM worden toegediend. Repronex wordt geproduceerd via een 24-stappen zuiveringsproces, en de methode voor het extraheren van Menopur is nog complexer.12 Menotropines zijn, in combinatie met hCG, geïndiceerd voor meervoudige follikelontwikkeling (gecontroleerde ovariële stimulatie) en ovulatie-inductie bij patiënten die eerder hypofysesuppressie hebben gekregen.10 Uit een studie waarin de SC-toediening van beide geneesmiddelen werd vergeleken, bleek dat Menopur een beter veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel had dan Repronex.13
De begindosering van Menopur is 225 IE per dag; na 5 dagen mogen aanpassingen van niet meer dan 150 IE per aanpassing worden gedaan.11 Repronex mag worden gestart met een dosering van 225 IE, en aanpassingen van 75 tot 150 IE mogen om de 2 dagen worden gedaan. De maximale dagelijkse dosis Repronex mag niet hoger zijn dan 450 IE, en gebruik na 12 dagen wordt niet aanbevolen.10
Urofollitropine: Dit middel, de tweede generatie van GnRH-analogen, bevat een sterk gezuiverd preparaat van menselijk FSH en een minimale hoeveelheid LH. Het wordt gebruikt in combinatie met hCG om een eisprong tot stand te brengen bij vrouwen die eerder hypofysesuppressie hebben ondergaan.12 Urofollitropine is ook geïndiceerd voor de ontwikkeling van meerdere follikels als onderdeel van een ART-cyclus bij ovulatoire vrouwen die eerder hypofysesuppressie hebben ondergaan. Het beschikbare merk is Bravelle, dat 75 IE per SC- of IM-injectie toedient.12 De aanbevolen dosering is 225 IE per dag gedurende 5 dagen. Aanpassingen van de dosering kunnen eenmaal per 2 dagen worden gemaakt en mogen niet meer dan 75 tot 150 IE per aanpassing bedragen. De maximale dagelijkse dosis is 450 IE per dag.
Hooggezuiverd FSH: Hooggezuiverd FSH is een middel van de derde generatie dat meer FSH bevat dan urofollitropine. Het wordt SC toegediend in plaats van IM en is even doeltreffend als follitropine voor het bereiken van ovulatie-inductie en zwangerschap.1 Fertinex (EMD Serono) wordt in de Verenigde Staten niet meer op de markt gebracht, maar er zijn nog wel generieke versies verkrijgbaar.
rh-FSH: Dit middel van de vierde generatie, dat wordt vervaardigd via recombinant-DNA-technologie, bestaat uit twee niet-covalent verbonden, niet-identieke glycoproteïnen die worden aangeduid als de alfa- en bèta-subeenheden.14 rh-FSH is vrij van LH en biedt een betere consistentie van batch tot batch dan oudere FSH-producten. Het wordt op de markt gebracht als Gonal-f RFF, een steriel, gelyofiliseerd poeder voor SC-injectie na reconstitutie. Elke Gonal-f RFF injectieflacon voor eenmalige toediening bevat 82 IE (6 mcg) follitropine alfa en levert 75 IE. De farmacokinetiek van rh-FSH is vergelijkbaar met die van urofollitropine. Gonal-f RFF moet worden gestart met 225 tot 300 IE per dag SC, toegediend gedurende 5 dagen. De dosering kan worden aangepast met 75 tot 150 IE per dag, elke 3 tot 5 dagen, tot een maximum van 450 IE/dag.15 Aangezien rh-FSH <1% verontreinigende eiwitten bevat, ervaren de meeste patiënten weinig tot geen pijn op de plaats van injectie. Echter, rH FSH wordt geassocieerd met het potentieel voor immunogeniciteit.1
Inductie van ovulatie
In IVF, kan ovulatie worden geïnduceerd met gebruik van hCG, een hormoon dat het effect van een LH-piek in de normale menstruele cyclus nabootst. In de V.S. is Novarel het merk dat voor dit doel is aangewezen. Het wordt door de patiënt toegediend als een IM-injectie 1 dag na de laatste dag van menotropinen of een ander gonadotropine-analoog. Elke injectieflacon Novarel bevat 10.000 IE, en de dosering varieert van 5.000 tot 10.000 IE.15 Novarel wordt in verband gebracht met misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, hoofdpijn, reacties op de injectieplaats, prikkelbaarheid, depressie, oedeem, rusteloosheid, en gynaecomastie. Het kan ook leiden tot OHSS.
Luteale-fase-ondersteuning
De luteale fase, die de tweede helft van de menstruatiecyclus vormt, begint met de vorming van het corpus luteum en eindigt met ofwel zwangerschap ofwel menstruatie. Progesteron is het belangrijkste hormoon in deze fase, en aangezien de hypofyse eerder in de cyclus tijdens de IVF-behandeling wordt ontregeld, is ondersteuning nodig.16 Ondersteuning wordt gewoonlijk gegeven in de vorm van progesteronsuppletie, waarvan is aangetoond dat het de implantatie- en zwangerschapspercentages verbetert. Ook hCG-suppletie kan worden gebruikt; aangezien hCG echter in verband wordt gebracht met OHSS, is het niet de eerste keuze.16
Typisch wordt met progesteron begonnen op de avond nadat de eicellen zijn weggehaald. Het wordt gewoonlijk IM toegediend of als vaginale inbrenging, omdat het bij orale toediening in het maagdarmkanaal kan worden afgebroken.16 De ondersteuning wordt voortgezet gedurende ten minste 30 dagen nadat laboratoriumbewijs van zwangerschap is bevestigd. De vaginale inbrenging is even doeltreffend gebleken als de IM-injectie en wordt beter verdragen door de patiënten. Vrouwen die progesteron innemen kunnen bijwerkingen ondervinden zoals hoofdpijn, gevoelige borsten en vaginale irritatie, een branderig gevoel en lichte bloedingen.16
Volgende lectuur
Verschillende stimulatieprotocollen zijn geïntroduceerd voor gecontroleerde ovariële hyperstimulatie van patiënten die IVF ondergaan. Omdat de details van deze protocollen buiten het bestek van dit artikel vallen, wordt de geïnteresseerde lezer verwezen naar deze nuttige recensies: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Comparison of different stimulation protocols used in in vitro fertilization: a review. Ann Transl Med. 2015;3:137; en 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Ovariële stimulatie protocol in IVF: een up-to-date overzicht van de literatuur. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Conclusie
IVF wordt al vele jaren met succes toegepast. Omdat bij IVF sprake is van een samenspel van een aantal geneesmiddelen die zorgvuldig moeten worden toegediend, dient de klinisch apotheker als actief onderdeel van het IVF-zorgteam te worden opgenomen. De apotheker kan het zorgteam niet alleen adviseren over de keuze van het geneesmiddel, maar ook over de juiste dosering, reconstitutie (indien nodig), en toediening, met name voor GnRH-analogen die zelf toegediend kunnen worden.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. In-vitrofertilisatie. A review of drug therapy and clinical management. Drugs. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. 3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Geassisteerde voortplantingstechnologie. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Accessed April 14, 2016.
4. Van Voorhis BJ. In vitro fertilisatie. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. Londen, Engeland: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomifeen. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Accessed April 24, 2016.
9. Medscape. Menotropines. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Geraadpleegd op 24 april 2016.
10. Repronex (menotropines). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Accessed April 19, 2016.
11. Menopur (menotropinen) bijsluiter. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februari 2014.
12. Bravelle (urofollitropine) bijsluiter. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februari 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Subcutaan toegediende Menopur, een nieuw hooggezuiverd humaan menopauzaal gonadotrofine, veroorzaakt significant minder injectieplaatsreacties dan Repronex bij proefpersonen die in-vitrofertilisatie ondergaan. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropin alfa) bijsluiter. Rockland, MA: EMD Serono, Inc; oktober 2013.
15. Novarel (choriongonadotrofine) bijsluiter. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; juli 2012.
16. Yanushpolsky EH. Luteale fase ondersteuning in in vitro fertilisatie. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
