Nieuwe inzichten in het begrijpen van chronische, centrale pijn

De afgelopen jaren zijn er belangrijke doorbraken geweest in het begrip van de medische gemeenschap van chronische, niet-kanker-gerelateerde centrale pijn. Naast een overzicht van de bijgewerkte terminologie en classificatie van centrale pijn, onderzoekt dit artikel recente studies die de mechanismen hebben opgehelderd die betrokken zijn bij centrale pijn, in eerste instantie met fibromyalgie als prototypische ziekte. De rol van centrale pijn in een verscheidenheid van andere chronische pijnlijke aandoeningen, evenals in systemische, reumatische ziekten, worden ook verkend met behulp van case illustraties.

Updated Terminology and Classification

Chronische pijn is van oudsher gedefinieerd als langer dan 3 maanden of langer dan verwacht na normale genezing. Honderden miljoenen mensen, naar schatting eenderde van de wereldbevolking, hebben ermee te maken. Tot ongeveer het jaar 2000 werd “chronische pijn” toegeschreven aan een voortdurende perifere schadelijke prikkel, die gewoonlijk als ontstekingspijn, neurogene pijn of structurele pijn werd geclassificeerd. “Centrale pijn” was een term die werd gebruikt om idiopathische, chronische pijn na een hersenletsel te beschrijven.

Onderzoek door Clifford Woolf en collega’s toonde aan dat chronische pijn kan worden verklaard door een afwijkende pijnverwerking in het centrale zenuwstelsel, vandaar de term “centrale” of “gecentraliseerde” pijn.1 Tegenwoordig wordt centrale pijn gekarakteriseerd door hyperalgesie, een verhoogde respons op een schadelijke prikkel, en allodynie, een pijnlijke respons op een prikkel die als niet-noxisch wordt beschouwd. Deze categorisering is uitgebreid tot alle chronische pijn die niet overeenkomt met perifere, nociceptieve paden en wordt beschouwd als een van de vier chronische pijn categorieën, die ook inflammatoire, structurele en neurogene pijn omvatten (zie figuur 1).

Het wordt echter steeds duidelijker dat het onderverdelen van chronische pijn in deze vier categorieën misleidend kan zijn, omdat centrale pijn een belangrijke bijdrage levert aan inflammatoire, structurele, en neurogene pijn. Pijncategorieën zijn fluïde en kunnen in de loop van de tijd veranderen in een enkel individu, zoals beschreven in de patiëntenvoorbeelden hierin.

In een poging om een op bewijs gebaseerde taxonomie voor chronische pijnaandoeningen te ontwikkelen, heeft de Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) in 2014 chronische pijnaandoeningen opnieuw gedefinieerd op basis van hun voorgestelde biopsychologische mechanismen: perifeer, musculoskeletaal, orofaciaal, visceraal, en niet-geclassificeerd (zie tabel I).2 De initiële organisatie van deze chronische pijncategorieën, bekend als de ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT), heeft een kader geboden voor verschillende pijnspecialisten om tot consensus te komen over de classificaties van chronische pijn.

“Centrale pijn”, ook wel “centrale gevoeligheid” of “gecentraliseerde pijn” genoemd, is daarom de term die nu wordt gebruikt om elke aandoening te omvatten waarbij pijn wordt gegenereerd vanuit het centrale, in plaats van het perifere, zenuwstelsel. Dit type pijn kan de primaire bron van pijn zijn, zoals bij de klassieke centrale pijn stoornissen, fibromyalgie syndroom, prikkelbare darm syndroom, spanning-type chronische hoofdpijn, temporomandibulaire gewricht syndroom, en chronische bekken/blaas pijn syndromen.

Centrale pijn wordt ook beschouwd als disfunctioneel, wat voor sommige clinici psychogeen impliceert. Het klinische fenotype omvat gegeneraliseerde pijn, vermoeidheid, slaap- en stemmingsstoornissen. Centrale pijn kan ook geassocieerd worden met depressie, catastroferen en andere psychologische toestanden, maar wordt niet beschouwd als een psychiatrische ziekte.

Fibromyalgie: A Prototype for Central Pain Patient Example

Een 48-jarige vrouw klaagt al meer dan 5 jaar dagelijks over gegeneraliseerde musculoskeletale (MSK) pijn. De pijn gaat niet gepaard met gewrichtszwellingen of ontstekingen en zij beschrijft dat “het voelt alsof ik altijd griep heb”. Ze heeft ook aanhoudende vermoeidheid en slaapt slecht, vaak wordt ze wakker met pijn. Ze voelt zich ’s morgens nooit fris. Haar medische voorgeschiedenis omvat langdurige spanningshoofdpijnen en een depressie kort na de bevalling van haar eerste kind 15 jaar geleden. Momenteel rapporteert ze geen stemmingsstoornissen, hoewel ze toegeeft zich steeds gefrustreerder te voelen over haar gebrek aan welzijn.

Bij onderzoek zijn er geen duidelijke gewrichtszwellingen of ontstekingen en geen tekenen van gewrichtsvervorming. De algemene neurologische evaluatie is onopvallend. Zij is vrij gevoelig met bescheiden druk rond zachte weefsel gebieden met inbegrip van over de nek, schouders, buitenste heupen, en de borstwand. Er waren geen andere lichamelijke afwijkingen. Laboratoriumonderzoeken omvatten een normaal compleet bloedbeeld, een normaal chemisch profiel, normale schildklierfunctietesten, en een normale erytrocytenbezinkingssnelheid (ESR).

Deze patiënte voldoet aan de criteria voor fibromyalgie.3 Ze heeft al meer dan vijf jaar wijdverspreide MSK-pijn die gepaard gaat met vermoeidheid en slaapstoornissen. Er zijn geen aanwijzingen voor gewrichtsontsteking of een onderliggende systemische artritis of een systemische bindweefselziekte. Basislaboratoriumonderzoeken, waaronder ESR, zijn onopvallend.

Review & Discussion

Fibromyalgie is de meest voorkomende vorm van onverklaarde wijdverspreide MSK-pijn en treft 2 tot 6% van de wereldbevolking. Chronische wijdverspreide pijn, niet gerelateerd aan een specifieke structurele ziekte, komt zelfs nog vaker voor, bij 5 tot 15% van de bevolking. Er is geen duidelijke grens tussen chronische wijdverspreide pijn en fibromyalgie.

Daarom biedt fibromyalgie een duidelijk klinisch prototype voor centrale pijn en is het al tientallen jaren de modelconditie in onderzoek dat probeert de pathofysiologische mechanismen van gecentraliseerde pijn op te helderen.3,4 Hoewel er geen enkel reproduceerbaar polymorfisme of haplotype is dat in verband wordt gebracht met fibromyalgie, zijn in een aantal studies bescheiden genetische invloeden gevonden.

De odds ratio van het ontwikkelen van fibromyalgie is 8-voudig hoger bij een familielid van een persoon met fibromyalgie dan bij een familielid van een persoon met reumatoïde artritis.5 Polymorfismen in genen die geassocieerd worden met pijngevoeligheid, waaronder catechol-O-methyltransferase (COMT), het serotoninetransportergen (5-HTTLPR), adrenerge-receptorgenen en mu-opioïdegenen, zijn waargenomen bij fibromyalgie, hoewel het sterkste bewijs hiervoor afkomstig is van genoombrede koppelingsgegevens.6 Interacties van mu-opioid receptor en serotonerge genen bleken de pijngevoeligheid bij fibromyalgiepatiënten te wijzigen.7

Er is geen oorzaak van fibromyalgie bekend, hoewel verschillende fysieke en emotionele stressfactoren een uitlokkende factor kunnen zijn. Stemmings- en slaapstoornissen en chronische vermoeidheid zijn aanwezig bij de overgrote meerderheid van de patiënten. Deze triade van symptomen moet worden beschouwd als onderdeel van het fenotype van centrale pijn. Bepaalde persoonlijkheidskenmerken, met name catastroferen, zijn ook belangrijke risicofactoren gebleken bij fibromyalgie en aanverwante centrale pijnstoornissen, zoals blijkt uit tabel II.4-7 Diverse lichamelijke en emotionele stressoren zijn als uitlokkende factoren bij fibromyalgie waargenomen, wat de mogelijkheid op een veranderde functie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras doet ontstaan.1,3,4 Fysieke trauma’s, zoals repetitieve belasting, obesitas en chronische ontstekings- en immuunaandoeningen, zoals reumatoïde artritis, zijn predisponerend voor fibromyalgie en centrale pijn.

Fibromyalgiepatiënten blijken een verhoogde gevoeligheid voor warmte en mechanische druk te hebben, evenals een verlengde temporele pijnsummatie.8 Functionele, structurele en chemische neuroimaging studies hebben het sterkste bewijs geleverd voor centrale pijn bij fibromyalgie (zie tabel III). Regionale variabiliteit van de bloedstroom, veranderingen in het insulaire glutaminegehalte en structureel verlies van grijze stof zijn bijvoorbeeld waargenomen bij fibromyalgiepatiënten in vergelijking met pijnvrije controles.9-11 Bovendien is bij fibromyalgiepatiënten een verminderde beschikbaarheid van mu opioïde receptoren gevonden.12 De structurele en functionele veranderingen van de ziekte, waaronder verminderde regionale coherentie, verminderde corticale dikte en verminderd hersenvolume, overlappen elkaar en correleren met de ernst en duur van chronische pijn.13

Vorderingen op het gebied van neuro-imaging, waarbij wordt gekeken naar de mate waarin hersengebieden met elkaar verbonden zijn (functionele connectiviteit), zijn bijzonder nuttig gebleken bij het identificeren van centrale pijnmechanismen bij fibromyalgie. De functionele connectiviteit in rusttoestand onderzoekt de intrinsieke neurale overdracht tussen hersengebieden. Bij fibromyalgiepatiënten is een verhoogde connectiviteit aangetoond in delen van de hersenen die belangrijk zijn voor de overdracht van pijn, zoals de insula posterior, en met neurale gebieden die niet geassocieerd worden met pijn, zoals het default mode netwerk.14,15

Een functionele MRI-gebaseerde neurologische handtekening werd voorgesteld voor fibromyalgie patiënten bestaande uit verhoogde responsen in sensorische integratie in de insula en mediale prefrontale regio’s en verminderde responsen in de laterale frontale cortex (zie figuur 2).16

Fibromyalgiepatiënten met de hoogste niveaus van glutamaat in de posterieure insula hadden de meeste kans om te reageren op pregabaline en hun daaropvolgende verbetering van de pijn correleerde met een significante normalisering van de functionele MRI en connectiviteitsbevindingen.17 Fibromyalgie patiënten behandeld met milnacipran hebben ook een verhoogde pijnremmende respons op MRI aangetoond.18

IBS en Chronische Bekken/Blaaspijn Patiënt Voorbeeld

Een 35-jarige vrouw heeft sinds haar tienerjaren een geschiedenis van gastro-intestinale prikkelbaarheid, waaronder afwisselend constipatie en diarree, met een opgeblazen gevoel, buikpijn en voedselintolerantie. Op 29-jarige leeftijd begon ze last te krijgen van terugkerende blaasirritatie en bekkenpijn met tussenpozen. Ze werd gediagnosticeerd met interstitiële cystitis door een uroloog en behandeld met het inbrengen van verschillende stoffen in de blaas zonder significante verbetering. Een jaar later begon zij te klagen over toenemende bekkenpijn die verergerde bij geslachtsgemeenschap. Een algemeen bekkenonderzoek was onopvallend. Gedurende het afgelopen jaar was zij uitgeput en sliep slecht. Ze zegt zich nooit fris te voelen als ze ’s morgens wakker wordt. Ze klaagt ook over nek- en schouderpijn die gepaard gaat met frequente hoofdpijn en algemene spierpijn. Ze voelt zich verdrietig maar er is geen depressie bij haar vastgesteld. Haar lichamelijk onderzoek vertoont geen significante afwijkingen.

De symptomen van de patiënte komen overeen met het prikkelbare darm syndroom (IBS) en chronische bekken/blaaspijn. Ze beschrijft ook symptomen die overeenkomen met fibromyalgie en chronische musculaire hoofdpijn. Zoals hierboven opgemerkt, passen haar symptomen van chronische pijn, vermoeidheid, slaap- en stemmingsstoornissen in het klinische beeld van een centrale pijnstoornis.

Review & Discussion

Inderdaad delen IBS, chronische bekken/blaaspijn, chronische hoofdpijn, temporomandibulair gewrichtssyndroom, en chronisch vermoeidheidssyndroom fenotypische en pathofysiologische kenmerken met fibromyalgie en moeten worden geclassificeerd als chronische centrale pijnstoornissen. De odds ratio voor comorbiditeit van fibromyalgie, chronische hoofdpijn, IBS, temporomandibulair gewrichtssyndroom, en chronische blaas- en bekkenpijn heeft gevarieerd van 3 tot 20 in tweelingstudies en in grote bevolkingsonderzoeken.19

Net als bij deze patiënt klaagt een grote meerderheid van de patiënten met chronische bekken- of blaaspijn over pijn op andere plaatsen en hun wijdverspreide pijnscore correleert met depressie, slaapstoornissen, en een slechtere kwaliteit van leven.20 Gegeneraliseerde allodynie is met verschillende experimentele technieken vastgesteld bij patiënten met IBS, migraine en spanningshoofdpijn, en chronische bekken/blaaspijn.21-23 Bij patiënten met IBS en chronische bekkenpijn zijn ook veranderde neurale connectiviteit en abnormale respons op experimentele pijn in de insula en het anterieure cingulate aangetoond.24,25 Structurele veranderingen in de hersenen werden gevonden bij IBS-patiënten in vergelijking met controles.26 Dit omvatte lagere hersenvolumes in de bilaterale superieure frontale gyrus, de bilaterale insula en bilaterale amygdala en de hersenstam.

MRI’s van vrouwen met een chronisch bekken/blaaspijnsyndroom hebben talrijke wittestofafwijkingen aangetoond die correleerden met de ernst van de pijn, urinaire symptomen en verminderde levenskwaliteit.27 Regionale witte stof afwijkingen onderscheidden patiënten met urologische chronische bekkenpijnsyndromen van personen met IBS en ook van gezonde controles.28

Chronische, wijdverspreide reumatische pijn Patiëntenvoorbeeld

Een 58-jarige vrouw heeft een 25-jarige geschiedenis van reumatoïde artritis (RA) die aanvankelijk werd behandeld met niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen en methotrexaat. Echter, vanwege aanhoudende pijn en zwelling, werd zij ongeveer 10 jaar geleden op etanercept geplaatst. Met die medicatie had zij een uitstekende klinische respons en haar reumatoloog vertelde haar dat zij in remissie was. De methotrexaat werd drie jaar geleden gestaakt en ze neemt nu etanercept met tussenpozen en heeft geen verergering van gewrichtszwelling of ontsteking gehad.

De afgelopen 18 maanden meldt ze echter dat ze gegeneraliseerde spier- en gewrichtspijn en pijn heeft, evenals aanhoudende uitputting en slaapstoornissen. Ze beschrijft deze symptomen als gelijkaardig aan toen ze voor het eerst RA kreeg, maar ze heeft geen terugkerende zwellingen van de gewrichten opgemerkt. Lichamelijk onderzoek toont misvormingen aan de vingergewrichten, maar geen zwelling of roodheid van de gewrichten en minimale gewrichtsgevoeligheid. De patiënt heeft veel pijn in de weke delen van de nek, de buitenste ellebogen, de buitenste heupen en de borstwand. Laboratoriumonderzoeken omvatten een normaal compleet bloedbeeld (CBC), normale ESR, normale C-reactief proteïne test (CRP) met positieve reumafactor, ongewijzigd ten opzichte van eerdere evaluaties.

Met een voorgeschiedenis van RA, is deze patiënte in klinische remissie sinds een biologisch geneesmiddel werd toegevoegd aan haar oorspronkelijke behandeling met methotrexaat. Sinds anderhalf half jaar ervaart ze wijdverspreide pijn en vermoeidheid, evenals slaapstoornissen. Het onderzoek toont meerdere gebieden van gevoeligheid, alle overeenkomend met fibromyalgie. De afwezigheid van gewrichtszwellingen en de normale ESR en CRP wijzen erop dat de RA nog steeds in remissie is.

Review & Discussion

Fibromyalgie of chronische, wijdverspreide pijn komt vaker voor bij individuen met RA, evenals bij elk van de systemische bindweefselziekten, in vergelijking met de algemene bevolking.29 De prevalentie van fibromyalgie varieert van 15 tot 40% bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, systemische lupus erythematosus en ankyloserende spondylitis.29 Bewijs van centrale sensibilisatie is nog duidelijker gebleken bij elk van de reumatische aandoeningen, waaronder osteoartritis.

De aanwezigheid van gecentraliseerde pijn verklaart de verhoogde scores op reumatische ziektebeoordelingsschalen die niet correleren met ontstekingsparameters.30 In één studie correleerde de aanwezigheid van gelijktijdige fibromyalgie omgekeerd evenredig met CRP en echografisch bewijs van gewrichtsontsteking, maar positief met de beoordeling van de ernst van pijn en vermoeidheid.30 Gelijktijdige fibromyalgie heeft bij RA en andere systemische reumatische aandoeningen geleid tot een ongepaste therapie met biologische middelen.31

Patiënten met RA hebben de neiging om gegeneraliseerde allodynie te vertonen, evenals structurele en functionele veranderingen die consistent zijn met centrale pijngevoeligheid.32 Structurele veranderingen omvatten een kleiner intracranieel volume en regionaal verschil in grijze stof. In een recent rapport ondergingen 54 patiënten met RA hersenbeeldvorming met speciale aandacht voor de hersenconnectiviteit van verschillende neurale gebieden.33 Onderzoekers vonden een correlatie van de ernst van fibromyalgiesymptomen met de functionele connectiviteit van het default mode netwerk naar de insula, een karakteristieke bevinding in beeldvorming van patiënten met fibromyalgie (zie figuur 3).

Chronische lage rugpijn Voorbeeld

Een 45-jarige man presenteert zich met een 5-jarige voorgeschiedenis van chronische lage rugpijn die steeds erger is geworden. Hij had een fysiek veeleisende baan en is sinds twee jaar niet meer in staat om te werken. Hij beschrijft ook spanningshoofdpijnen. Hij is in toenemende mate depressief en gefrustreerd geworden. Eerdere beeldvormende onderzoeken toonden een matige vernauwing van de schijfruimte en degeneratieve veranderingen in de lumbale wervelkolom aan. Hij is behandeld met kortwerkende opioïden met minimale verbetering.

Bij lichamelijk onderzoek loopt hij langzaam met een antalgische tred. Er is geen bewijs van enige gewrichtszwelling of ontsteking, maar hij is gevoelig op tal van plaatsen in de cervicale en lumbale wervelkolom. Er zijn geen focale neurologische afwijkingen.

Deze patiënt heeft chronische lage rugpijn maar geen significante neuropathische bevindingen of focale beeldvormingsafwijkingen. Het is waarschijnlijk dat zijn pijn voornamelijk centraal en niet perifeer van aard is. In plaats van een interventionele aanpak zoals injecties of chirurgie toe te passen, zou het aangewezen zijn om te beginnen met een multidisciplinair programma voor de behandeling van chronische pijn.

Review & Discussion

Een derde van de personen met chronische lage rugpijn rapporteert ook symptomen die overeenkomen met fibromyalgie,34 en meer dan 40% van de patiënten in een tertiaire zorgkliniek voor wervelkolom voldeed aan de criteria voor fibromyalgie.35 De aanwezigheid van fibromyalgie is gecorreleerd met een jongere leeftijd, een hogere mate van werkloosheid/compensatie en meer pijn, stemmingsstoornissen en een slechtere kwaliteit van leven. De aanwezigheid van chronische, wijdverspreide pijn is ook gecorreleerd met een verhoogd gebruik van opioïden en een slechte uitkomst bij gewrichtsvervanging.36

Generaliseerde hyperalgesie, vergelijkbaar met die welke werd waargenomen in de fibromyalgie casus hierin, was aanwezig bij patiënten met chronische lage rugpijn.37 Patiënten met lage rugpijn en fibromyalgie hadden vergelijkbare verhoogde pijn na druk, vergeleken met controles, en vergelijkbare neurale activering in pijn-gerelateerde hersengebieden op MRI.37 Structurele en functionele neuroimaging afwijkingen vergelijkbaar met die gerapporteerd bij fibromyalgie zijn gevonden bij patiënten met chronische lage rugpijn; dit omvatte grijze stof volume atrofie.37 Brain connectivity veranderingen gecorreleerd met een klinische overgang van subacute naar chronische lage rugpijn.38 Vergelijkbaar met die gevonden bij fibromyalgie, veranderde functionele connectiviteit waarbij de insula, mediale frontale cortex en het default mode netwerk betrokken waren, waren aanwezig bij proefpersonen met chronische lage rugpijn.39

Conclusie

Er is een groeiend aantal onderzoeken dat een biologisch profiel gemeen heeft met alle centrale pijnaandoeningen. Dit omvat een verhoogde pijnrespons op schadelijke stimuli en chemische, structurele en functionele neuroimaging afwijkingen. Hoewel een biologische marker nog niet praktisch is, hebben onderzoekers een neurologische signatuur voor centrale pijnaandoeningen, zoals fibromyalgie, voorgesteld. Het is waarschijnlijk dat toekomstig onderzoek de mechanismen van het centrale zenuwstelsel zal verduidelijken en een betere therapeutische benadering voor de behandeling van chronische centrale pijn zal opleveren.

De hier gepresenteerde gevallen illustreren het spectrum van centrale pijn, met fibromyalgie als het prototype. Chronische bekken/blaas syndromen en prikkelbare darm syndromen, waarvan vaak werd gedacht dat ze perifere orgaan disfunctie hadden, worden nu ook beschouwd als gedreven door centrale pijn gevoeligheid. Gecentraliseerde pijn kan alle systemische reumatische aandoeningen compliceren en het resultaat ongunstig beïnvloeden. Regionale pijnstoornissen, zoals chronische lage rugpijn, zijn vaak ook primair gerelateerd aan centrale pijn. Clinici moeten daarom rekening houden met centrale pijnmechanismen bij het evalueren van patiënten met het grote scala aan chronische pijnaandoeningen, van fibromyalgie en IBS tot reumatische of structurele aandoeningen. Bovendien is het van cruciaal belang om te onthouden dat de invloed van centrale pijn op structurele, inflammatoire of neurogene pijnaandoeningen niet statisch is en in de loop van de tijd aanzienlijk kan veranderen.

Bronnen bekijken