Toen in 2001 multiple sclerose (MS) werd vastgesteld, trok Elissa Levy in bij haar ouders om hulp te krijgen bij haar dagelijkse behandelingen met injecties. Nu, met een nieuwe generatie orale geneesmiddelen in het verschiet, krijgen Levy en bijna een half miljoen andere Amerikanen binnenkort misschien de kans om de naalden en infusies aan de kant te zetten. De New Yorker is begonnen met een behandeling met dalfampridine, het eerste orale MS-medicijn dat is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). Dalfampridine verbetert de zenuwfunctie. Levy zegt dat het medicijn haar voor het eerst in tien jaar in staat heeft gesteld normaal te lopen.
“Ik heb vandaag vijf mijl gelopen,” zegt ze. “Mensen zouden niet eens weten dat ik multiple sclerose heb.” Levy’s arts, die betrokken was bij de klinische studie van het medicijn in 2006, raadde haar aan om een vorm van het medicijn te proberen die door een samengestelde apotheek werd gemaakt. Levy stemde toe. “Ik was op mijn 35e afhankelijk van mijn ouders”, zegt Levy, “en twee dagen nadat ik was begonnen werd ik onafhankelijk.” Nu 41, is ze voorzitter en mede-oprichter van MS Hope for a Cure.
Uit studies blijkt dat maar liefst 70 procent van de mensen met MS problemen heeft met lopen, volgens Lauren Krupp, M.D., een neuroloog aan het University Hospital in Stony Brook, NY. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar orale fampridine met verlengde afgifte bij MS (gepubliceerd in het medische tijdschrift The Lancet in 2009) verbeterde dalfampridine de loopsnelheid bij ongeveer een derde van de patiënten.
Dalfampridine wordt beschouwd als een symptomatische therapie, niet als een ziektemodificerend geneesmiddel. Het heeft geen invloed op het immuunsysteem, zoals de andere door de federale overheid goedgekeurde geneesmiddelen tegen MS, en kan het verloop van de ziekte niet veranderen.
Omwille van de bezorgdheid over de bijwerkingen van het geneesmiddel – met name epileptische aanvallen, die optraden bij doses van meer dan 10 mg – heeft de FDA aanbevolen dalfampridine niet te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of met matige tot ernstige nieraandoeningen. “Bij deze patiënten benaderen de bloedspiegels van het geneesmiddel die welke worden geassocieerd met het optreden van aanvallen,” volgens een FDA-nieuwsbriefing over de goedkeuring. Toch zijn artsen en patiënten enthousiast over de behandelingsoptie.
“Er is nog nooit zoiets geweest,” zegt Dr. Krupp, die een aantal klinische proeven leidt en verschillende patiënten op dalfampridine heeft gehad.
The Drug Pipeline
Multiple sclerose is een auto-immuunziekte, veroorzaakt door een immuunsysteem dat te hard werkt. De eerste ziektemodificerende MS-medicijnen die het overactieve immuunsysteem aanpakken, kwamen begin jaren negentig beschikbaar. Op dalfampridine na werkt elk geneesmiddel dat vandaag voor MS is goedgekeurd, om het immuunsysteem te onderdrukken – en het wordt toegediend via injectie of infuus.
Wetenschappers hebben geprobeerd een pil te maken die de juiste dosis medicatie toedient zonder maag- en darmproblemen te veroorzaken. Tot voor kort leek niets te werken. Nu zijn er ongeveer vijf verschillende orale geneesmiddelen in de pijplijn die veelbelovend zijn voor het verminderen van het aantal MS-episoden en de daaruit voortvloeiende laesies die zich in het zenuwstelsel vormen.
De eerste twee orale ziektemodificerende MS-medicijnen die op het punt staan om door de federale overheid te worden goedgekeurd, zijn fingolimod en cladribine. De FDA kondigde in februari aan dat fingolimod is toegevoegd aan een shortlist van veelbelovende geneesmiddelen die sneller dan normaal door het goedkeuringsproces zullen worden geloodst. Cladribine wordt ook overwogen voor versnelde goedkeuring.
Drie studies naar de nieuwe orale verbindingen, gepubliceerd in het nummer van 4 februari van het New England Journal of Medicine (NEJM), suggereren dat fingolimod en cladribine effectief zijn in het verminderen van de recidiefpercentages en de ontwikkeling van hersenlaesies. De proeven suggereerden ook dat fingolimod de hersenen kan binnendringen en neuraal weefsel kan beschermen.
Sommige patiënten ontwikkelden echter ernstige bijwerkingen – waaronder huid- en borstkanker en herpesinfecties – die worden bestudeerd in lopende proeven. Neurologen “zullen aandacht moeten besteden aan deze mogelijke bijwerkingen,” zegt Jeffrey A. Cohen, M.D., directeur van Experimentele Therapeutica in het Mellen MS Centrum in de Cleveland Clinic. Dr. Cohen was de hoofdonderzoeker van de TRANSFORMS-studie, die fingolimod testte en werd gepubliceerd in het NEJM van 4 februari.
Twee van de drie studies in het NEJM testten fingolimod voor de behandeling van relapsing-remitting MS. Dit waren allemaal grote multi-center studies. FREEDOMS1 werd grotendeels uitgevoerd in Europa en was ontworpen om twee doses van de orale medicatie te vergelijken met een placebo. In de TRANSFORMS-studie werd fingolimod vergeleken met injecteerbaar interferon. De derde studie, CLARITY, werd wereldwijd uitgevoerd en vergeleek cladribine met placebo.
Alle orale geneesmiddelen toonden een positief effect: vermindering van het recidiefpercentage aan het eind van een of twee jaar (afhankelijk van de studieopzet) en minder laesies gezien op herhaalde MRI-scans.
Veiligheidsproblemen
Het probleem voor het toewerken naar goedkeuring van een van deze geneesmiddelen is veiligheid. Volgens Dr. Cohen werden in de eerste veiligheidsstudie van fingolimod (ook gepubliceerd in het NEJM) 281 patiënten gedurende zes maanden gevolgd. De belangrijkste bijwerkingen waren vertraging van de hartslag bij de eerste dosis en lichte verhogingen van leverenzymen. Deze effecten verdwenen na de eerste dosis. Maar een uitbreidingsstudie die de groep bijna zes jaar volgde, toonde aan dat hoewel het voordeel aanhield, verschillende patiënten melanoom of basaalcelcarcinoom ontwikkelden.
In de TRANSFORMS studie werden 1.292 patiënten willekeurig toegewezen aan interferon beta 1A of een van de twee doses fingolimod gedurende een jaar. Er waren significante verminderingen in terugval met beide doses fingolimod in vergelijking met interferon: een vermindering van 52 procent voor de dagelijkse dosis van 0,5 milligram, en een vermindering van 38 procent voor de dosis van 1,25 milligram. De fingolimod verminderde ook de laesieactiviteit en vertraagde hersenatrofie – de belangrijkste kenmerken van ziekteprogressie.
Er waren echter twee fatale herpesinfecties bij degenen die de hogere dosis kregen en acht gevallen van huidkanker over de twee doses. (Bij twee patiënten in de interferongroep en één patiënt in de placebodosis werd tijdens de studie ook huidkanker vastgesteld.)
De FREEDOMS1-studie, die was ontworpen om de behandeling gedurende twee jaar aan 1.272 patiënten te geven, meldde soortgelijke bijwerkingen als de TRANSFORMS-studie, zoals vertraging van de hartslag. De onderzoekers vonden geen toename van huidkankers of herpesinfecties, wat volgens Dr. Cohen “geruststellend” is.”
Fingolimod vangt lymfocyten in de lymfeklieren zodat ze niet naar het zenuwstelsel reizen en ontstekingen veroorzaken. Uit laboratoriumstudies blijkt dat het geneesmiddel het centrale zenuwstelsel binnendringt om schade te voorkomen en herstel van cellen te bevorderen. Het andere geneesmiddel, cladribine, vernietigt B-cellen en T-cellen van het immuunsysteem en heeft ook een krachtige ontstekingsremmende werking. Beide experimentele geneesmiddelen waren vergelijkbaar in hun vermogen om terugval en hersenletsels te verminderen. Cladribine had soortgelijke bijwerkingen als fingolimod: herpesinfecties en kankers. Lymfocytopenie, een abnormaal laag niveau van witte bloedcellen, kan ook worden veroorzaakt door cladribine.
“Deze veiligheidskwesties zullen verdere aandacht vereisen,” zegt Dr. Cohen. Een derde studie van fingolimod, FREEDOMS2, zal in 2011 worden voltooid. Het geneesmiddel wordt nu ook onderzocht bij patiënten met primair progressieve MS, die wordt gekenmerkt door een geleidelijke maar gestage toename van invaliditeit. Momenteel zijn er geen medicijnen die werken voor dit type MS.
Eerste- of tweedelijnstherapie?
Neurologen hebben goede hoop dat er binnenkort een oraal geneesmiddel beschikbaar zal zijn, maar het is nog niet duidelijk of het een eerste- of tweedelijnstherapie zal zijn.
“Dit is geweldig nieuws,” zegt Peter Calabresi, M.D., de hoofdonderzoeker in de lopende FREEDOMS2-studie. “We moeten echter voorzichtig zijn. Het publiek heeft de indruk dat pillen veiliger zijn dan medicijnen die worden ingespoten. Dat is hier misschien niet het geval. Totdat we meer weten over het veiligheidsprofiel, denk ik niet dat we de meerderheid van de MS-patiënten op dit geneesmiddel moeten zetten als eerstelijnstherapie. Als het goed gaat met iemand, zou ik hem niet overplaatsen omdat een pil gemakkelijker in te nemen is.”
“We zijn benieuwd naar meer gegevens over de veiligheid,” voegt Dr. Calabresi eraan toe. De dosis van 1,25 milligram, die werd ingenomen door beide patiënten die stierven tijdens de TRANSFORMS-studie, wordt niet langer gegeven aan deelnemers aan de studie.
“De toekomst ziet er rooskleurig uit voor orale geneesmiddelen,” zegt Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., directeur van de MS-kliniek aan de Wake Forest University School of Medicine. “De enige vraag is hoeveel toxiciteit we zullen zien. De eerste orale medicijnen hebben misschien geen echte voordelen ten opzichte van de medicijnen die we al hebben.”
Maar Patricia O’Looney, M.D., vice-president van biomedisch onderzoek bij de National MS Society, gelooft dat deze nieuwe orale medicijnen het landschap van de MS-behandeling zullen veranderen. “Deze geneesmiddelen zullen patiënten onmiddellijk meer keuzes geven,” zegt ze. “Het kan frustrerend zijn voor mensen om zichzelf te injecteren.”
Ston Brook’s Dr. Krupp is het ermee eens dat patiënten een hekel hebben aan het nemen van injecties. “Ze moeten in de juiste gemoedstoestand zijn,” zegt ze. “Ze moeten het uit de koelkast halen, het warm laten worden, de huid schoonmaken en dan injecteren. Het is een ritueel. We hebben allemaal gewacht op een oraal medicijn dat de voordelen zou bieden die deze injecties en infusies doen.”
