Pharmacodynamica: Upregulation and Downregulation, Dose-Response Curves and More

Afbeelding : “334 ” door Evan Blaser. Licentie: CC BY-SA 2.0

Belangrijke definities om farmacodynamica te begrijpen

Receptoren

Een receptor is dat onderdeel (macromolecuul) van een cel (op of in de cel) dat een interactie aangaat met het geneesmiddel, en deze interactie leidt tot een keten van gebeurtenissen die de activiteit van de cel veranderen.

Effectoren

Effectoren zijn moleculen die in reactie op het geneesmiddel (of nauwkeuriger gezegd, het geneesmiddel-receptorcomplex) in actie komen en deelnemen aan de bovengenoemde keten van intracellulaire gebeurtenissen die leiden tot de effecten van het geneesmiddel.

Affiniteit

Affiniteit is de maat voor de sterkte van de band tussen het geneesmiddel en zijn receptor. De affiniteit van een geneesmiddel met zijn receptor helpt de dosis van het geneesmiddel te bepalen: een lage affiniteit zou erop wijzen dat een hogere dosis nodig is om voldoende geneesmiddel-receptorcomplexen te vormen die tot een significant effect leiden (zie figuur).

Selectiviteit

Selectiviteit is de voorkeur van het geneesmiddel voor één receptor of subtype daarvan (in vergelijking met andere receptoren of andere subtypen). Met andere woorden, het is het vermogen van het geneesmiddel om een bepaald farmacologisch effect te produceren boven andere. Als een geneesmiddel selectief is, zal het zich bij voorkeur binden aan één receptor, maar het kan zich ook binden aan andere receptoren door de concentratie te verhogen. Bijvoorbeeld, verapamil blokkeert normaal Ca-kanalen, maar het kan Na-kanalen blokkeren bij hoge concentraties.

Specificiteit

Specificiteit is het vermogen van het geneesmiddel om zich aan slechts één receptor te binden. Atropine is technisch specifiek, omdat het alleen werkt op acetylcholine (ACh)-receptoren. Atropine is echter niet selectief omdat het bindt aan alle subtypen en talloze farmacologische effecten veroorzaakt.

Agonisme

Wanneer het geneesmiddel een wisselwerking aangaat met de receptor om een reeks gebeurtenissen teweeg te brengen die leiden tot een farmacologisch effect, wordt dit agonisme genoemd. Bijvoorbeeld, isoprenaline is een β adrenoreceptor agonist.

Antagonisme

Wanneer het geneesmiddel met de receptor interageert maar geen reeks gebeurtenissen teweegbrengt, waardoor de potentiële actie (fysisch of chemisch) wordt “geblokkeerd”, wordt dit antagonisme genoemd. Bijvoorbeeld, propranolol is een β adrenoreceptor antagonist.

Antagonisten kunnen competitief zijn (door reversibel te binden aan de receptor) of niet-competitief (binden irreversibel aan de receptor of door allosterisch de conformatie van het eiwit/enzym te veranderen). De werking van een competitieve remmer kan worden omgekeerd door de concentratie van de agonist te verhogen, terwijl dit niet het geval is bij niet-competitieve remmers.

Synergisme

Wanneer de werking van een geneesmiddel wordt versterkt wanneer het wordt toegediend in aanwezigheid van een ander geneesmiddel, spreekt men van synergisme. Voorbeelden zijn aspirine en paracetamol.

Efficiëntie

Efficiëntie is de eigenschap van het geneesmiddel om het (gewenste) biologische effect teweeg te brengen. De werkzaamheid wordt vaak gebruikt bij het vergelijken of evalueren van geneesmiddelen in klinische trials.

Potentie

De potentie is de concentratie van een geneesmiddel die nodig is om een effect van een bepaalde intensiteit te produceren.

• Zij wordt gewoonlijk berekend als de concentratie (of dosis) die nodig is om 50% van het maximale effect van het geneesmiddel te produceren (EC>50).
• EC50 wordt alleen gebruikt in in-vitro studies. Wanneer de werkzaamheid van een geneesmiddel in een populatie wordt gemeten (dierstudies of menselijke populaties), wordt een andere parameter gebruikt die mediane effectieve dosis of ED50 wordt genoemd. ED50 is de dosis die bij 50% van de populatie het gewenste effect teweegbrengt (meestal een kwantitatief effect).

Wanneer deze concepten worden toegepast op klinische settings, geeft potentie alleen de dosis van het geneesmiddel aan, terwijl werkzaamheid de grootte van de respons aangeeft (ongeacht de dosis).

Excretie

Excretie is de onomkeerbare verwijdering van het geneesmiddel uit het lichaam. Excretie vindt voornamelijk plaats via de lever en de nieren, maar ook andere organen (bijv. longen) kunnen hierbij betrokken zijn.

Eliminatie

Eliminatie is het proces van inactivering van het geneesmiddel met/zonder daadwerkelijke verwijdering uit het lichaam. Eliminatie kan plaatsvinden door excretie of metabolisme/biotransformatie van het geneesmiddel. Terwijl eliminatie dus louter inactivatie van het geneesmiddel is, is uitscheiding de fysieke overdracht van het (actieve of inactieve vorm van het) geneesmiddel uit de circulatie naar de uitscheidingsvloeistoffen, zoals urine en gal.

Receptoren en Effectoren

Receptoren

Er zijn vijf basistypen transmembraanreceptoren, die na binding aan het geneesmiddel of het ligand op verschillende manieren werken (zie figuren).

1. Intracellulaire receptoren: Dit zijn eiwitreceptoren die vereisen dat het geneesmiddel het plasmamembraan passeert; het geneesmiddel moet dus lipofiel zijn. Steroïden werken bijvoorbeeld volgens dit mechanisme.
2. Transmembraane enzymen: Een geneesmiddel bindt zich aan de extracellulaire component van deze receptor, waardoor een enzymatische reactie in de intracellulaire component wordt geactiveerd.
3. Tyrosinekinase: Wanneer een geneesmiddel bindt aan de extracellulaire component van deze receptor, leidt dit tot dimerisatie van de twee delen van de receptor intracellulair. Deze dimerisatie activeert de tyrosinekinase-enzymen, hetgeen leidt tot fosforylering van tyrosinemoleculen op doeleiwitten. Groeihormonen en interferonen werken via JAK-STAT-kinase-receptoren.
4. Ligand-geactiveerde ionenkanalen: Deze ionenkanalen zijn ligand-gated, d.w.z. dat ze gesloten zijn totdat de receptor bindt aan het geneesmiddel, dat dan specifieke ionen doorlaat. Geneesmiddelen die GABA-receptoren op de neuronen stimuleren, veroorzaken bijvoorbeeld een instroom van chloride (wat leidt tot hyperpolarisatie en dus remming).
5. G-eiwitgekoppelde receptoren: Vergelijkbaar met tyrosine kinase receptoren, leidt de geneesmiddel-receptor binding tot de interactie van het G-eiwit met de receptor. Dit geactiveerde G-eiwit leidt vervolgens tot de gewenste farmacologische respons via één of een reeks effectormoleculen of second messengers. G-eiwit gekoppelde receptoren zijn veel voorkomende typen receptoren in het lichaam.

Effectoren

Signaaltransductie

Een geneesmiddel fungeert, wanneer het zich (extracellulair) aan de receptor bindt, als een “signaal” voor de daaropvolgende gebeurtenis of gebeurtenissen (intracellulair) die uiteindelijk tot de farmacologische respons leidt. Deze overdracht van het signaal wordt signaaltransductie genoemd, en de intracellulaire keten van gebeurtenissen die bij dit proces betrokken zijn, worden signaaltransductiecascades genoemd.

Een aantal moleculen (tweede boodschappers genoemd) kan bij deze keten van gebeurtenissen betrokken zijn. De functie van de cascades is het signaal van het geneesmiddel te versterken. Zoals eerder vermeld, werken G-eiwit gekoppelde receptoren via tweede boodschappers. Een G-eiwit bevat een α-subeenheid die guanosinetrifosfaat (GTP) bindt en de β- en γ-subeenheden die het eiwit in het membraan verankeren.

• De α-subeenheid dissocieert met de andere twee na de geneesmiddel-receptor binding, en de twee gedissocieerde complexen kunnen zich binden aan andere enzymen om de cascades te genereren.
• Een veel voorkomend mechanisme is binding van de α-subeenheid aan het adenylyl cyclase enzym en activering daarvan, waardoor ATP in de cel wordt omgezet in, is cyclisch AMP (cAMP). (De activering wordt veroorzaakt door het Gs-type van het G-eiwit; Gi remt adenylyl cyclase). De verhoogde anorganische fosfaatconcentraties kunnen zich binden aan het doelwit of andere intermediaire effectormoleculen door fosforylering van eiwitten.

Andere voorbeelden van tweede boodschappers zijn diacylglycerol (DAG), inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3), die beide worden geactiveerd door het Gq-type G-eiwit; omdat G-eiwitreceptoren fosforylering als werkingsmechanisme gebruiken, zijn zij vaak gevoelig voor het verschijnsel van desensibilisatie.

Upregulatie en downregulatie

Upregulatie

Upregulatie (d.w.z., toename van het aantal) receptoren treedt op wanneer de activiteit van de receptor lager is dan gewoonlijk (b.v. door langdurige toediening van een antagonist). Bijvoorbeeld, de toediening van bètablokkers verhoogt de β-adrenoreceptoren. Als β-blokkers abrupt worden gestopt, kan dit dus rebound hypertensie veroorzaken vanwege de plotselinge stimulatie van een groot aantal β adrenoreceptoren.

Downregulatie

Downregulatie (d.w.z. afname in aantal) is het omgekeerde van upregulatie. Het treedt op door herhaalde of langdurige toediening van een agonist. Samen met downregulatie kan ook desensibilisatie van de receptor voor het geneesmiddel optreden. Dit is een fysisch-chemische verandering in de receptor waardoor deze niet meer reageert op het geneesmiddel; dit wordt ook wel tachyphylaxis genoemd en wordt bijvoorbeeld gezien bij chronisch drugsgebruik.

Dosis-Response Curves

Wanneer de respons van het geneesmiddel wordt uitgezet tegen de dosis, vertoont deze een hyperbolische curve; wanneer de log van de dosis (log) wordt gebruikt, ziet men een sigmoïdale curve.

Deze curve kan worden gebruikt om de effectieve concentratie (of dosis) van het geneesmiddel te bepalen waarbij 50% van de maximale respons (EC50) van het geneesmiddel wordt verkregen. Zoals eerder vermeld, wordt EC50 gebruikt om de potentie van geneesmiddelen te berekenen/vergelijken.

Emax is de (minimum)concentratie waarbij het maximale effect van het geneesmiddel wordt waargenomen. Bij Emax zijn alle receptoren door het geneesmiddel bezet.

Bindingskrommen

Wanneer de receptorbindingsstatus (% van de gebonden receptoren) wordt uitgezet tegen de geneesmiddelconcentratie ( of log), vertoont deze een soortgelijke hyperbolische (of sigmoïdale) kromme.

Met behulp van deze grafiek kunnen we de effectieve concentratie berekenen waarbij 50% van de receptoren is gebonden (Kd). Kd geeft de bindingsaffiniteit van het geneesmiddel aan – een hoge waarde van Kd geeft aan dat een hoge concentratie van het geneesmiddel nodig is om 50% van de receptoren te binden, wat wijst op een lage affiniteit.

Bmax is de maximale binding van het geneesmiddel. Het is de concentratie, uitgedrukt in picomolen per mg eiwit, waarbij alle specifieke receptoren aan het geneesmiddel zijn gebonden. Bijgevolg kan Bmax worden gebruikt om de dichtheid van de receptorplaats in een bepaald preparaat te berekenen.

Spare receptoren

Wanneer een agonist aan een receptor bindt, kan dit een reeks gebeurtenissen teweegbrengen die uiteindelijk tot de farmacologische respons leiden. Deze reeks gebeurtenissen kan het effect van het geneesmiddel zodanig versterken dat slechts een relatief kleine hoeveelheid van de geneesmiddel-receptor complexen nodig is om tot een maximale respons te leiden. In dit geval, wanneer de maximale respons wordt waargenomen, blijft een percentage van de receptoren onbezet door het geneesmiddel. Deze receptoren worden reserve-receptoren genoemd.

Reserve-receptoren verhogen, althans theoretisch, de gevoeligheid van het geneesmiddel.

Toxiciteit, toxiciteitscurven en therapeutische ratio

Gewenste effecten van een geneesmiddel zijn gewoonlijk dosisafhankelijk. Om de doeltreffendheid en toxiciteit van een geneesmiddel te onderzoeken, worden de effecten ervan in een populatie getest en tegen de concentratie of dosis uitgezet. Er worden Sigmoïde curven verkregen (als de log-concentraties op de X-as worden genomen), en deze kunnen de waargenomen effecten weergeven.

In de volgende figuur bijvoorbeeld vertoont een sedatief/hypnotisch middel de sederende werking bij een bepaald concentratiebereik en de dood buiten dat bereik. De dosis (of de concentratie) waarbij het middel bij 50% van de bevolking het gewenste effect (sedatie) vertoont, is ED50.

De dosis (of de concentratie) waarbij het middel bij 50% van de bevolking de toxische effecten (bijvoorbeeld ademhalingsdepressie) vertoont, is TD50.

De dosis (of de concentratie) waarbij het middel bij 50% van de bevolking de toxische effecten (bijvoorbeeld ademhalingsdepressie) vertoont, is TD50. De dosis (of de concentratie) waarbij het geneesmiddel het dodelijke effect (de dood) vertoont bij 50% van de bevolking is LD50. (Dit wordt gebruikt voor dierproeven.)

Therapeutic window is het dosisbereik tussen de minimale effectieve concentratie en de minimale toxische concentratie. De therapeutische index (TI) wordt gedefinieerd als de verhouding tussen de TD50 en de ED50 of TI=TD50/ED50.

• Dit wordt soms ook de therapeutische ratio genoemd.
• Wanneer een geneesmiddel een lage TI heeft, betekent dit dat een verhoging van de dosis gemakkelijk toxische (of dodelijke) effecten kan hebben.
• Tricyclische antidepressiva en lithium, bijvoorbeeld, hebben een lage TI, en hun dosis moet daarom bij patiënten zeer zorgvuldig worden gecontroleerd. Imipramine, bijvoorbeeld, kan fataal zijn als het wordt toegediend in 5-6 maal de maximale dagelijkse dosis.
• Hoe hoger de TI, hoe veiliger het geneesmiddel (voorbeeld is penicilline).