Discussie
De huidige studie heeft aangetoond dat de inname van valproaat tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een kennelijk hoger risico op foetale misvormingen dan bij epileptische zwangerschappen die niet aan AED’s waren blootgesteld; hoewel het verschil statistisch niet significant was, omdat het om kleine aantallen ging in de onbehandelde zwangerschapsgroep. Uit eerdere studies zijn soortgelijke bevindingen naar voren gekomen (Kaneko e.a. 1992, 1999; Lindhout e.a. 1992; Kaneko en Kondo 1995; Samrén e.a. 1997, 1999; Morell 2003). De huidige studie toonde echter ook aan dat blootstelling aan valproaat tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een significant groter risico op foetale misvorming dan dat van blootstelling aan andere AED’s die tegenwoordig worden gebruikt. Eerdere studies bevatten soms gegevens die in deze richting wijzen (Kaneko e.a. 1999; Samrén e.a. 1999), maar deze specifieke kwestie lijkt niet eerder aan een statistische analyse te zijn onderworpen. Hoewel in de huidige studie het risico van foetale misvorming bij zwangerschappen die zijn blootgesteld aan AED’s, afgezien van valproaat, vergelijkbaar leek met dat bij onbehandelde zwangerschappen bij vrouwen met epilepsie, was deze laatste conclusie noodzakelijkerwijs gebaseerd op een kleine dataset van onbehandelde zwangerschappen en is zij in strijd met de algemene trend in de literatuur. Het lijkt onverstandig erop te vertrouwen, tenzij het kan worden bevestigd in een grotere reeks waarnemingen. Verschillende misvormingen, waaronder spina bifida, bleken voor te komen in de huidige aan valproaat blootgestelde zwangerschappen, en de inname van foliumzuur leek geen definitieve bescherming te hebben geboden tegen het optreden daarvan.
De huidige studie suggereerde ook dat het aantal zwangerschappen met foetale misvormingen relatief constant was bij doses natriumvalproaat tot ongeveer 1400 mg per dag, maar dat er een progressieve en blijkbaar dosisgerelateerde toename was van het aantal wanneer de dagelijkse dosis deze drempel overschreed. Een dergelijke dosisafhankelijkheid en een schijnbare grens tussen relatief veiliger en relatief gevaarlijke doses valproaat zijn opgemerkt door anderen (Samrén e.a. 1997, 1999; Kaneko e.a. 1999), die de grens hebben gelegd bij een dosis van 1000 mg per dag. Het is echter niet altijd duidelijk of deze waarde betrekking had op valproïnezuur, dan wel op het natriumzout met zijn hoger moleculair gewicht. Een eerdere analyse van het deel van de huidige gegevens dat toen beschikbaar was, vond een duidelijke cut-off bij een natriumvalproaatdosis van 1100 mg per dag (Vajda et al 2004). In de huidige studie was er een statistisch significant hoger percentage foetale misvorming onder de afkapdrempel van 1400 mg per dag voor de valproaatdosis in vergelijking met het percentage voor andere AED’s dan valproaat. Er was echter geen statistisch significant hoger percentage indien het percentage misvormingen bij onbehandelde epileptische zwangerschappen als vergelijkingspunt werd gebruikt. Op basis van de huidige studie is het moeilijk te weten of doses valproaat van minder dan 1000-1400 mg per dag als veilig moeten worden beschouwd vanuit het oogpunt van de foetus. In dit stadium van de accumulatie van kennis en totdat verdere gegevensverzamelingen beschikbaar zijn en geanalyseerd, misschien met beoordeling van bijkomende potentiële verstorende factoren, kan het voorzichtig zijn om elke valproaatdosis in de zwangerschap te beschouwen als een dosis die meer risico op foetale misvorming inhoudt dan het risico op misvorming dat gepaard gaat met andere algemeen gebruikte AED’s.
Het bestaan van een schijnbare cut-off tussen een relatief stabiel risico op misvormde foetussen bij lagere valproaatdoses en een progressief toenemend risico bij hogere doses kan verrassend lijken. De overheersende route voor het valproaatmetabolisme, althans in de niet-zwangere toestand, neigt er echter toe om bij ongeveer dezelfde drempeldosis valproaat over te schakelen van vetzuur-β-oxidatie naar O-glucuronidering (Dickinson et al 1989). Bij een dergelijke dosering lijkt de β-oxidatiecapaciteit van het lichaam voor het geneesmiddel verzadigd te raken. Daarom kan elke extra valproaatbelasting in toenemende mate concurreren met endogene vetzuur-afgeleide substraten van β-oxidatie, en accumulatie van een of meer van deze substraten kan schadelijk zijn voor de foetus.
In het licht van de aanzienlijke algemene risico’s van misvormde foetale resultaten in verband met valproaatblootstelling tijdens de zwangerschap, moet de kwestie van het gebruik van het geneesmiddel door zwangere vrouwen opnieuw worden bekeken. Er moet worden erkend dat de volgende discussie is gebaseerd op theoretische overwegingen die voortvloeien uit de bovengenoemde studies, en dat er, tot nu toe, geen bewijs is op basis van klinische ervaring dat de hieronder voorgestelde handelwijzen veiliger of anderszins bevredigender zullen blijken voor zwangere vrouwen of hun nakomelingen dan de huidige therapeutische praktijk.
Als valproaat in doses van minder dan 1400 mg per dag, of misschien 1000 mg per dag, veilig wordt geacht tijdens de zwangerschap, lijkt het redelijk om een behandeling met het geneesmiddel te beginnen wanneer het is geïndiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zolang de dosis onder de drempelwaarde voor een verhoogd risico van misvorming kan worden gehouden. Mocht een dergelijke dosis klinisch ontoereikend blijken, dan kan een ander potentieel geschikt geneesmiddel aan het valproaat worden toegevoegd, met name als de valproaatdosis kan worden verlaagd, of vervangen. De verstrekte gegevens wijzen erop dat het onwaarschijnlijk is dat een dergelijke combinatiebehandeling met AED’s het risico van foetale misvorming verhoogt. Indien er uiteindelijk geen alternatief is dan het gebruik van hogere valproaatdoses, moet de patiënte bewust worden gemaakt van de potentiële foetale gevaren en de mate van risico, op basis van gegevens zoals die in figuur 2. Indien een zwangerschap is gepland en de valproaatdosis onder de drempelwaarde ligt, behoeft geen verdere actie te worden ondernomen. Doses boven de drempelwaarde moeten worden verlaagd voordat de zwangerschap begint. Indien de verlaging van de dosering leidt tot verlies van controle over de aanvallen, kunnen geschikte alternatieve AED’s worden toegevoegd, indien deze beschikbaar zijn. Als dit niet bevredigend blijkt, moet de patiënte bereid zijn tijdens de zwangerschap een toename van de aanvalsfrequentie en misschien ook van de ernst van de aanvallen te aanvaarden, of de hogere valproaatdosis te hervatten en ofwel niet zwanger te worden, ofwel het risico van foetale misvorming te aanvaarden. Indien de patiënte reeds zwanger is, moet de valproaatdosis worden verlaagd tot onder de drempelwaarde voor het verhoogde risico op misvorming en moet, indien nodig, een ander geneesmiddel worden toegevoegd om de aandoening van de patiënte onder controle te houden. Alvorens de valproaatdosis te verlagen, moet de patiënte bewust worden gemaakt van de risico’s en de sociale gevolgen van een verminderde aanvalscontrole. Indien de patiënt zich echter na het eerste trimester van de zwangerschap heeft gemeld, zou het waarschijnlijk te laat zijn voor dosisvermindering om de foetus ten goede te komen. De gegevens van figuur 2 bieden dan een basis om de patiënt te adviseren over het risico van misvorming dat bestaat en de patiënt aan te moedigen een passend beheersplan op te stellen voor een eventuele volgende zwangerschap.
Anderzijds, als valproaat in welke dosis dan ook als onaanvaardbaar gevaarlijk voor de foetus wordt beschouwd, kan worden aangevoerd dat het geneesmiddel niet mag worden voorgeschreven aan vrouwen die zwanger kunnen worden, totdat alle geschikte alternatieve middelen zijn geprobeerd. Dit zou zelfs het geval zijn bij juveniele myoclonische epilepsie of absence-aanvallen, waarbij valproaat anders het middel van eerste keuze zou zijn. Als valproaat moet worden gebruikt, moet de dosis zo laag mogelijk worden gehouden. Voor vrouwen die valproaat gebruiken en van plan zijn zwanger te worden, lijkt het beter het middel te staken en een alternatief te nemen. Indien een vrouw die valproaat gebruikt zich in het eerste trimester van haar zwangerschap meldt, met name indien zij zich vroeg in het trimester meldt, of indien de dosis valproaat hoog is, lijkt het beter de inname van het geneesmiddel snel te staken, hoewel de moeder hierdoor aan gevaren wordt blootgesteld, ook al wordt een andere AED vervangen. De inname van valproaat moet in het ziekenhuis worden gestaakt om het gevaar van ontwenningsverschijnselen te beperken en een efficiëntere behandeling mogelijk te maken, mochten deze zich voordoen. Indien de eerste aanval zich voordoet na het eerste trimester van de zwangerschap, is het waarschijnlijk te laat om valproaat te staken om nog nuttig te zijn.
Er zijn verschillende gevestigde alternatieve middelen beschikbaar met een totale werkzaamheid die vergelijkbaar is met die van valproaat in het geval van partiële (lokalisatie-gerelateerde) epilepsie. Bij gegeneraliseerde epilepsie, waar valproaat het meest effectieve middel is, zijn de alternatieve mogelijkheden beperkter. Bij andere aandoeningen dan epilepsie, waarvoor valproaat tijdens de zwangerschap zou kunnen worden gebruikt (b.v. migraine profylaxe, neuropathische pijn, en bipolaire stoornis), zouden soortgelijke principes gelden als die welke hierboven zijn besproken, zij het aangepast aan de verschillende natuurlijke geschiedenissen van de te behandelen aandoeningen.
Naarmate meer informatie wordt verzameld, kunnen de overwegingen met betrekking tot de hierboven besproken kwesties veranderen, en kunnen beslissingen met betrekking tot een passende behandeling gemakkelijker worden en meer gebaseerd worden op feitelijke ervaring in plaats van op theoretische voorspellingen. Op dit ogenblik staan de clinici en hun vrouwelijke patiënten voor moeilijke afwegingen tussen de voordelen die een behandeling met valproaat aan moeders of potentiële moeders kan bieden, de nadelen die de ontwenning ervan hen kan berokkenen, en de gevaren die het gebruik ervan voor hun foetussen kan inhouden.
