Mitogen-activated protein kinase (MAPK) modules die drie sequentieel geactiveerde eiwitkinasen bevatten, zijn sleutelcomponenten van een reeks vitale signaaltransductieroutes die processen reguleren zoals celproliferatie, celdifferentiatie en celdood in eukaryoten van gist tot mens (Fig. 1) (Qi en Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet en Seger 2010). Elke cascade wordt geïnitieerd door specifieke extracellulaire cues en leidt tot activatie van een bepaalde MAPK na de opeenvolgende activatie van een MAPK kinase (MAPKKK) en een MAPK kinase (MAPKK) (Fig. 1). De MAPKKK wordt gewoonlijk geactiveerd door interacties met een klein GTPase en/of fosforylering door eiwitkinasen stroomafwaarts van receptoren aan het celoppervlak (Cuevas et al. 2007). De MAPKKK fosforyleert en activeert direct de MAPKK, die op zijn beurt de MAPK activeert door dubbele fosforylering van een geconserveerd tripeptide TxY motief in het activeringssegment. Eenmaal geactiveerd fosforyleert de MAPK diverse substraten in het cytosol en de celkern om veranderingen in de eiwitfunctie en de genexpressie teweeg te brengen die de juiste biologische respons bewerkstelligen. MAPK’s bevatten gewoonlijk docking sites voor MAPKK’s en substraten, die hoog-affiniteit eiwit-eiwit interacties mogelijk maken om ervoor te zorgen dat zij zowel door een bepaalde upstream MAPKK worden geactiveerd (Bardwell en Thorner 1996) als dat zij specifieke downstream targets herkennen (Tanoue en Nishida 2003).
MAPK pathways.
De MAP kinases kunnen in drie hoofdfamilies worden onderverdeeld. Bij zoogdieren zijn dit ERK’s (extracellular-signal-regulated kinases), JNK’s (Jun amino-terminal kinases), en p38/SAPK’s (stress-activated protein kinases). De leden van de ERK familie bezitten een TEY motief in het activeringssegment en kunnen in twee groepen worden onderverdeeld: de klassieke ERK’s die hoofdzakelijk uit een kinase domein bestaan (ERK1 en ERK2) en de grotere ERK’s (zoals ERK5) die een veel uitgebreidere sequentie carboxy-terminaal aan hun kinase domein bezitten (Zhang en Dong 2007). De klassieke ERK1/2 module (fig. 2) reageert hoofdzakelijk op groeifactoren en mitogenen om celgroei en differentiatie te induceren (McKay en Morrison 2007; Shaul en Seger 2007). Belangrijke upstream regulatoren van deze module zijn onder meer receptoren op het celoppervlak, zoals receptor tyrosine kinasen (RTK’s), G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR’s), en integrines, alsook de kleine GTPasen Ras en Rap. MAPKK’s voor de klassieke ERK1/2 module zijn MEK1 en MEK2, en de MAPKKK’s omvatten leden van de Raf familie, Mos, en Tpl2.
De ERK MAPK pathway.
JNK familieleden bevatten een TPY motief in het activeringssegment en omvatten JNK1, JNK2, en JNK3. De JNK-module (Fig. 3) wordt geactiveerd door omgevingsstress (ioniserende straling, hitte, oxidatieve stress en DNA-schade) en ontstekingsbevorderende cytokines, alsook groeifactoren, en bij de signalering naar de JNK-module zijn vaak de Rho-familie GTPasen Cdc42 en Rac betrokken (Johnson en Nakamura 2007). De JNK-module speelt een belangrijke rol bij apoptose, ontsteking, cytokineproductie en metabolisme (Dhanasekaran en Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon en Davis 2009). MAPKK’s voor de JNK-module zijn MKK4 en MKK7, en de MAPKKK’s omvatten MEKK1 en MEKK4, MLK2 en MLK3, ASK1, TAK1 en Tpl2.
De JNK MAPK-route.
p38-familieleden bezitten een TGY-motief in het activeringssegment en omvatten p38α, p38β, p38γ, en p38δ. Net als JNK-modules worden p38-modules (Fig. 4) sterk geactiveerd door omgevingsstress en ontstekingsbevorderende cytokines. p38-activering draagt bij tot ontsteking, apoptose, celdifferentiatie en celcyclusregulatie (Cuenda en Rousseau 2007; Cuadrado en Nebreda 2010). De primaire MAPKK’s voor p38-modules zijn MKK3 en MKK6, en de MAPKKK’s omvatten MLK2 en MLK3, MEKK’s, ASK’s, TAK1, en TAO1 en TAO2. Belangrijke substraten in p38-signalering zijn de stroomafwaartse kinasen MK2/3, PRAK, en MSK1 en MSK2, alsmede diverse transcriptiefactoren.
De p38 MAPK-route.
Voor alle MAPK-modules zijn specifieke scaffold-eiwitten (Good et al. 2011) geïdentificeerd die ten minste twee van de kernkinasen van de module in het dock plaatsen. Deze scaffolds dragen bij aan MAPK signalering door het verhogen van de lokale concentratie van de componenten, het bieden van ruimtelijk-temporele regulatie van cascade activering, en/of het lokaliseren van de module naar specifieke cellulaire plaatsen of substraten. Steigereiwitten die betrokken zijn bij de MAPK-cascadesignalering omvatten KSR en MP1 voor de ERK-module; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4, en POSH voor de JNK-module; en JIP2, JIP4, en OSM voor de p38-module (Dhanasekaran et al. 2007).
