Polycysteuze ovaria en recidiverende miskramen-een herbeoordeling

Abstract

De prevalentie van polycysteuze ovaria (PCO) werd vastgesteld bij 2199 opeenvolgende vrouwen (mediane leeftijd 33 jaar; range 19-46) met een voorgeschiedenis van recidiverende miskramen (mediane 3; 3-14). De diagnose PCO werd gesteld als het ovariële volume vergroot was (>9 ml), er ≥10 cysten van 2-8 mm in diameter in één vlak waren en er een verhoogde dichtheid van het stroma was. In een cohortstudie werd het prospectieve zwangerschapsresultaat bestudeerd van 486 van de gescande vrouwen die negatief waren voor antifosfolipide antilichamen en die geen farmacologische behandeling kregen tijdens hun volgende zwangerschap. De prevalentie van PCO was 40,7% (895/2199). Het geboortecijfer was vergelijkbaar bij vrouwen met PCO (60,9%; 142/233) vergeleken met dat bij vrouwen met normale ovariële morfologie (58,5%; 148/253; niet significant). Noch een verhoogde serum luteïniserend hormoon concentratie (>10 IU/l) noch een verhoogde serum testosteron concentratie (>3 nmol/l) werd geassocieerd met een verhoogde miskraamkans. Polycysteuze ovariële morfologie is niet voorspellend voor zwangerschapsverlies bij ovulatoire vrouwen met recidiverende miskramen die spontaan zwanger worden. De zoektocht naar een specifieke endocriene afwijking die vrouwen met PCO kan verdelen in vrouwen met een goede en vrouwen met een slechtere prognose voor een toekomstige succesvolle zwangerschap wordt voortgezet.

Inleiding

Recidiverende miskraam, het verlies van drie of meer opeenvolgende zwangerschappen, treft 1% van de paren die proberen zwanger te worden. Aangezien dit percentage aanzienlijk hoger ligt dan het percentage dat op grond van het toeval alleen kan worden verwacht (0,34%), is het waarschijnlijk dat een deel van de paren een hardnekkige onderliggende afwijking heeft die verantwoordelijk is voor het herhaaldelijke verlies van de zwangerschap. Polycysteuze eierstokken (PCO) zijn de meest voorkomende echografische afwijking bij vrouwen met herhaalde miskramen (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Vrouwen met PCO vormen een heterogene groep. Aan de ene kant van het spectrum staan degenen met chronische anovulatie en hyperandrogenisme en aan de andere kant het veel grotere aantal dat PCO morfologie op echoscopie heeft maar geen menstruele of biochemische afwijking (Franks, 1995). Eerdere studies hebben gerapporteerd dat vrouwen die ofwel een hypersecretie van luteïniserend hormoon (LH) hebben ofwel hyperandrogenemisch zijn, twee klassieke endocrinopathieën die met PCO worden geassocieerd, een verhoogd risico lopen op een miskraam na hetzij spontane hetzij geassisteerde conceptie (Stanger en Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). Een recente prospectieve gerandomiseerde placebogecontroleerde studie meldde echter dat onderdrukking van een hoog endogeen LH door de hypersecretie van de hypersecretie van LH vóór de zwangerschap het geboortecijfer van vrouwen met recidiverende miskramen en PCO niet verbetert (Clifford et al., 1996).

Wij onderzochten daarom of PCO-morfologie zelf voorspellend was voor een ongunstig zwangerschapsresultaat bij ovulatoire vrouwen met een voorgeschiedenis van recidiverende miskramen die spontaan zwanger werden. Bijkomende doelen waren het vaststellen van (i) de prevalentie van PCO bij vrouwen met recidiverende miskramen en (ii) het biochemische profiel van vrouwen met recidiverende miskramen en PCO.

Materialen en methoden

Onderwerpen

Ovariële morfologie werd bepaald bij 2199 opeenvolgende vrouwen (mediane leeftijd 33 jaar; range 19-46) met een voorgeschiedenis van recidiverende miskramen (mediaan 3; 3-14) die tussen 1991 en 1999 in onze gespecialiseerde miskraamkliniek werden gezien. Wij hebben eerder gerapporteerd over de prevalentie van PCO morfologie bij de eerste 500 van deze vrouwen (Clifford et al., 1994). Het prospectieve zwangerschapsresultaat van 486 van deze vrouwen die (i) spontaan zwanger werden, (ii) negatief waren voor antifosfolipide antilichamen (aPL) en (iii) geen farmacologische behandeling kregen tijdens hun volgende zwangerschap werd bestudeerd. Alle vrouwen hadden een normaal gevormde baarmoederholte op echoscopie en een normaal perifeer bloed karyotype, net als hun partners.

Diagnose van PCO

Echoscopie van het bekken werd uitgevoerd door getrainde bekken echoscopisten op een Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, VS) met behulp van een 3,5 MHz abdominale of een 5 MHz vaginale sonde in de vroege tot mid-folliculaire fase van de menstruele cyclus. De diagnose PCO werd gesteld als het ovariële volume vergroot was (>9 ml), en er ≥10 cysten van 2-8 mm in diameter in één vlak waren en er een verhoogde dichtheid van het stroma was, die subjectief werd gekwantificeerd (Adams et al., 1986). Deze echografische criteria zijn op grote schaal gebruikt in Europese studies om polycysteuze ovariële morfologie te definiëren (herzien door Kyei-Mensah et al., 1996).

Endocriene onderzoeken

Serum LH en testosteron concentraties werden gemeten in de folliculaire fase van de menstruele cyclus, tussen dag 5 en 8. LH werd gemeten met een heterogene sandwich-magnetische scheidingstest en testosteron met een competitieve magnetische scheidingstest op het Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). De variatiecoëfficiënt voor de LH-test was <3% en voor de testosteron-test 8%.

Antifosfolipiden-tests

Alle vrouwen werden gescreend op aPL bij ten minste twee gelegenheden >met een tussenpoos van 6 weken vóór de zwangerschap. Lupus anticoagulans (LA) werd opgespoord met behulp van de verdunde Russell’s viper venom time (dRVVT) in combinatie met een bloedplaatjesneutralisatieprocedure. Patiëntmonsters met een dRVVT-verhouding (test/controle) van ≥1,1 werden opnieuw getest met een bloedplaatjesneutralisatieprocedure. Een daling van ≥10% in de ratio werd beschouwd als positief voor LA (Lupus Anticoagulant Working Party namens de BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Anticardiolipine antilichamen (aCL) werden geïdentificeerd met behulp van een gestandaardiseerde enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Een IgG-anticardiolipinegehalte ≥5 GPL-eenheden en een IgM-anticardiolipinegehalte ≥3 MPL-eenheden werden als positief beschouwd (Khamashta and Hughes, 1993). Vrouwen met persisterende positieve testen op LA of aCL werden gediagnosticeerd als hebbende het primaire antifosfolipiden syndroom en werden behandeld met aspirine en heparine tijdens de zwangerschap.

Behandeling tijdens de zwangerschap

Geen van de 486 vrouwen kreeg farmacologische behandeling tijdens hun zwangerschap, maar allen werden aangemoedigd om een speciale vroege zwangerschapskliniek bij te wonen waar ondersteunende zorg werd aangeboden en waar seriële echoscopieën van het eerste trimester werden uitgevoerd.

Statistische analyse

Normaal verdeelde continue variabelen werden geanalyseerd met behulp van de Student’s t-test; anders werd de Mann-Whitney U-test gebruikt. Discrete variabelen werden geanalyseerd met behulp van de χ2 test.

Resultaten

De prevalentie van polycysteuze ovariële morfologie bij vrouwen met recidiverende miskraam was 40,7% (895/2199). Er waren geen gevallen van unilaterale PCO. Hoewel de gemiddelde folliculaire fase LH en testosteron concentraties significant hoger waren bij vrouwen met PCO vergeleken met die met normale eierstokken, bleven de gemiddelde niveaus van deze hormonen binnen het normale bereik (Tabel I). Er was geen significant verschil in de body mass index tussen de twee patiëntengroepen (Tabel I).

De prospectieve zwangerschapsuitkomst van 233 vrouwen met PCO (mediane leeftijd 32 jaar; range 19-44) en een voorgeschiedenis van recidiverende miskraam (mediaan 3; 3-14) werd vergeleken met die van 253 vrouwen (mediane leeftijd 33 jaar; 19-45) met een voorgeschiedenis van recidiverende miskraam (mediaan 3; 3-13) die een normale ovariële morfologie hadden (Figuur 1). Onder de vrouwen die geen zwangerschap rapporteerden, was de prevalentie van PCO (40,3%; 405/1004) vergelijkbaar met die van de populatie prevalentie van PCO in deze studie (40,7%). Er was geen significant verschil in de leeftijd of het aantal eerdere miskramen tussen de twee groepen vrouwen (Tabel II). Alle vrouwen hadden aanhoudend negatieve testen voor aPL en geen enkele vrouw kreeg farmacologische behandeling tijdens de zwangerschap, behalve foliumzuur als profylaxe tegen neurale buisdefecten.

Het totale geboortecijfer was vergelijkbaar bij vrouwen met PCO (60,9%; 142/233) vergeleken met dat bij vrouwen met normale eierstokken (58,5%; 148/253; niet significant). Er was geen significant verschil in de gemiddelde zwangerschapsduur bij de bevalling of het gemiddelde geboortegewicht tussen vrouwen met PCO en vrouwen met normale ovariummorfologie (Tabel III). De meeste miskramen bij beide groepen vrouwen traden op in het eerste trimester van de zwangerschap (Tabel III). Er was geen significant verschil in het toekomstige geboortecijfer tussen vrouwen met PCO en die met normale ovariële morfologie, ongeacht het aantal eerdere miskramen (figuur 2).

Het geboortecijfer was blijkbaar hoger bij vrouwen met een verhoogde LH-concentratie (>10 IU/l) in vergelijking met dat bij vrouwen met een lagere LH-concentratie. Dit verschil bereikte echter geen significantie. Vrouwen met een verhoogde testosteronconcentratie (>3 nmol/l) hadden een vergelijkbaar geboortecijfer (69,2%) in vergelijking met vrouwen met een lagere testosteronconcentratie (66%; niet significant). Het geboortecijfer was ook gelijk bij vrouwen met een cycluslengte van >35 dagen in vergelijking met die met een kortere cyclus.

Discussie

Onze eigen eenheid heeft gerapporteerd dat de prevalentie van PCO onder een ongeselecteerd cohort van 257 vrouwen 23% bedraagt (Polson et al., 1988). Dit komt in grote lijnen overeen met prevalentiegegevens die later door anderen zijn gepubliceerd (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Vergeleken met ons historische cohort is de prevalentie van PCO (40,7%) significant hoger onder vrouwen met een recidiverende miskraam dan in de algemene bevolking. In een veel kleiner onderzoek hebben we eerder gemeld dat de prevalentie van PCO onder vrouwen met een recidiverende miskraam 56% was (Clifford et al., 1994). Dit verschil kan verklaard worden doordat de huidige veel grotere studie een nauwkeuriger afspiegeling is van de werkelijke prevalentie van PCO onder vrouwen met een terugkerende miskraam. Echter, bij ovulatoire vrouwen met een geschiedenis van herhaalde miskramen die spontaan zwanger worden, voorspelt PCO morfologie op zich geen verhoogd risico van toekomstig zwangerschapsverlies. Bovendien was er geen significant verschil in het aantal toekomstige levendgeborenen tussen vrouwen met een verhoogde LH-concentratie in de follikelfase (>10 IE/l) of een verhoogde testosteronspiegel (>3 nmol/l) vergeleken met vrouwen met normale concentraties. Wij konden eerdere berichten niet bevestigen dat vrouwen met een menstruatiecyclus van >35 dagen een verhoogd risico liepen op een miskraam in vergelijking met vrouwen met een kortere cyclus (Quenby en Farquharson, 1993).

Deze resultaten zijn in strijd met eerdere onderzoeken die meldden dat vrouwen met een verhoogde folliculaire fase serum LH-concentratie een verhoogd risico liepen op een miskraam na hetzij spontane conceptie (Regan et al., 1990) of geassisteerde conceptie (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Deze klaarblijkelijk schadelijke effecten van een hoog LH werden ongedaan gemaakt door LH-onderdrukking met behulp van gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH) analogen (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Nog recentere studies hebben deze oorspronkelijke rapporten niet bevestigd en hebben de relatie tussen een verhoogde LH-concentratie en een terugkerende miskraam in twijfel getrokken. Er was geen significant verschil in de toekomstige zwangerschapsuitkomst van vrouwen met een verhoogde serum LH-concentratie vergeleken met die met een normale LH-concentratie (Tulppala et al., 1993). Een soortgelijk resultaat werd later gerapporteerd (Liddell et al., 1997). Deze beide studies includeerden alleen vrouwen met drie of meer opeenvolgende zwangerschapsverliezen.

De meting van LH blijft een controversieel gebied. In eerdere studies werden LH-concentraties bepaald met behulp van een klassieke radio-immunoassay, terwijl in recentere studies immunometrische methoden werden gebruikt. Zelfs wanneer dezelfde referentiestandaard wordt gebruikt, geven radio-immunoassays in het algemeen hogere LH-waarden dan immunometrische methoden (Balen et al., 1993a). Meer recent is een genetische variant van LH (vLH) ontdekt (Tapanainen et al., 1999). De biologische activiteit van vLH is groter dan die van wild-type LH in vitro, maar de halfwaardetijd in de circulatie is korter en het totale effect op de in-vivo bioactiviteit is onduidelijk. De aanwezigheid van vLH-varianten gaat niet gepaard met een duidelijk effect op endocriene variabelen zoals endometriale maturatie of oestradiol- en progesteronconcentraties in de mid-luteale fase, en heeft geen invloed op het aantal miskramen (Tulppala et al., 1998). Aangezien LH op een pulsatiele manier wordt afgescheiden, hebben wij ons eerder beziggehouden met de mogelijkheid dat tonische hypersecretie van LH, gemeten in ’s morgens vroeg verzamelde urinemonsters gedurende de menstruatiecyclus, voorspellend was voor een miskraam. In een prospectieve gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie meldden wij dat onderdrukking van hoge endogene LH secretie met een GnRH analoog het geboortecijfer niet verbeterde (Clifford et al., 1996).

Naast hypersecretie van LH is hyperandrogenemie een kenmerk van het polycysteus ovarium syndroom. Wij vonden dat bij vrouwen met terugkerende miskramen, hoewel de gemiddelde testosteronconcentratie significant hoger was bij degenen met PCO in vergelijking met degenen met normale eierstokken, deze nog steeds binnen het normale bereik lag (<3 nmol/l). Vrouwen met een verhoogde testosteronconcentratie hadden een vergelijkbaar prospectief levendgeboortecijfer in vergelijking met vrouwen met een normale testosteronconcentratie. Andere onderzoekers hebben een soortgelijke relatie gemeld tussen vrije testosteronconcentraties en toekomstig zwangerschapsresultaat (Liddell et al., 1997). Dit is echter geen universele bevinding. Verhoogde androgenenconcentraties zijn gerapporteerd bij vrouwen met recidiverende miskramen en dat deze verhoogde concentraties (i) geassocieerd zijn met vertraging van de endometriale ontwikkeling in de luteale fase (Okon et al., 1998) en (ii) toekomstige miskramen (Tulppala et al., 1993). De resultaten van deze laatste studie zijn echter gebaseerd op minder dan 10 zwangerschappen. Verdere studies zijn gerechtvaardigd om het effect van androgenen, zowel ovarieel als adrenaal, op het endometrium en hun relatie tot ongunstige zwangerschapsuitkomsten te onderzoeken.

Deze grote gegevensverzameling heeft ons in staat gesteld om de relatie tussen polycysteuze ovariële morfologie en terugkerende miskramen te onderzoeken. Hoewel PCO significant vaker wordt aangetroffen bij vrouwen met recidiverende miskramen dan in de normale populatie, is de ovariële morfologie op zich geen risicofactor voor toekomstig zwangerschapsverlies bij vrouwen met recidiverende miskramen die spontaan zwanger worden. Er wordt nog steeds gezocht naar een specifieke endocriene afwijking die vrouwen met PCO kan verdelen in vrouwen met een goede en vrouwen met een slechtere prognose voor een toekomstige succesvolle zwangerschap.