Protaminesulfaat

Identificatie

Naam Protaminesulfaat Nummer toegang DB09141 Beschrijving

Sinds de eerste ontdekking in sperma koppen van zalm rijn aan het eind van de 19e eeuw tot de formele introductie via goedkeuring door de US FDA in 1939, heeft protaminesulfaat een belangrijke therapeutische niche ingenomen als misschien wel de enige levensvatbare optie voor het omkeren van het antistollingseffect van heparinegebruik gedurende meer dan 77 jaar 1,2. Omdat bij de meeste invasieve chirurgische ingrepen routinematig heparine wordt gebruikt om mogelijk chirurgisch complicerende bloedstolling te voorkomen, worden de meeste gevallen van grote bloedingen bij deze frequente ingrepen behandeld met protaminesulfaat 1. Het middel wekt deze omkering van heparine voornamelijk op via de vorming van een inactief complex tussen het anionische karakter van heparine en zijn eigen kationische toestand 1,2,7.

Ondanks het relatieve belang van de medische indicatie van protaminesulfaat, kan de medicatie berucht zijn om een verscheidenheid van potentieel zeldzame maar echt ernstige bijwerkingen te veroorzaken, waaronder systemische hypotensie, pulmonale hypertensie, lever- en nierweefselschade, en anafylactische reactie, onder andere 1,7. Bijgevolg moet, telkens wanneer het gebruik van protaminesulfaat klinisch wordt overwogen, zorgvuldig worden overwogen of het gebruik van het middel de veiligheid van de procedure zou kunnen verminderen of het herstel van een patiënt na de procedure zou kunnen verslechteren 1,2,7.

Hoe dan ook, protaminesulfaat blijft hedendaags gebruik zien gezien zijn echte doeltreffendheid bij het omkeren van heparine-effecten. Hoewel in de huidige tijd recente overzichten en studies blijven zoeken naar nieuwe therapeutische alternatieven voor protaminesulfaat, hebben de meeste substituten vergelijkbare en onaanvaardbare bijwerkingen 1,2. Van de weinige middelen die als potentieel succesvolle alternatieven kunnen worden beschouwd – waaronder idarucizumab voor de omkering van dabigatran – worden de aanschafkosten en het potentiële bereik bij de omkering van alle parenterale anticoagulantia soms als hoog en beperkt beschouwd, respectievelijk 1,2.

Type Biotech Groups Approved Biologic Classification Protein Based Therapies
Bloodfactoren Eiwit Chemische formule Niet beschikbaar Eiwitgemiddelde gewicht Niet beschikbaar Sequenties Niet beschikbaar Synoniemen

• Protaminesulfaat

Farmacologie

Indicatie

Protaminesulfaat is geïndiceerd voor het tegengaan of omkeren van het antistollingseffect van heparine indien nodig 9,10,7,8. Een dergelijke omkering kan bijvoorbeeld vaak nodig zijn vóór een operatie; na nierhemodialyse; na een open hartoperatie; wanneer overmatig bloeden het gevolg is van heparinegebruik; en/of voor de behandeling van overdosering van heparine, naast andere soortgelijke of verwante omstandigheden 9,10,7,8.

Geassocieerde aandoeningen

• Heparine overdosis

Contra-indicaties & Blackbox Warnings

Farmacodynamica

Wanneer niet gecomplexeerd met heparine, vertoont protaminesulfaat op zichzelf een zwak antistollingseffect en verlengt het duidelijk de euglykemische fase van het menselijk lichaam wanneer het wordt gebruikt als hulpstof in bepaalde injecteerbare insulineformuleringen 10. Voorts hebben sommige dierstudies uitgewezen dat de langdurige orale toediening van protaminesulfaat de serumlipidenconcentraties gunstig kan beïnvloeden, vermoedelijk door de werking van de enzymen carnitinepalmitoyltransferase-2 en acyl-CoA-oxidase te versterken 10. Verwante studies hebben ook aangetoond dat protaminesulfaat de intestinale vetabsorptie kan verminderen en bepaalde antibacteriële effecten zou kunnen bezitten 10.

Overigens hebben studies ook vastgesteld dat protaminesulfaat effecten op de stollingsfactoren menselijke factor Xa en menselijke antitrombine (AT) uitlokt 10. In het bijzonder is aangetoond dat protaminesulfaat in staat is factor Xa om te zetten en af te breken tot inactieve moieties, Xa-AT complexen om te zetten, de digestieve afbraak van primaire Xa-AT complexen tot tertiaire complexen te bevorderen, en uiteindelijk een vermindering van de totale complexvorming bevordert via de hydrolyse van factor Xa moieties 10.

Werkingsmechanisme

In het algemeen wordt begrepen dat, wanneer het wordt toegediend als een tegengif voor heparine, protaminesulfaat een vrij sterk basisch eiwit is dat zich vervolgens bindt met sterk zure heparine om een stabiel en inactief complex (zout) te vormen 9,10,7,8. Dit inactieve complex tussen protaminesulfaat en heparine neutraliseert het antistollingseffect van zowel het solitaire protamine als heparine 9,10,7,8. Op die manier wordt protaminesulfaat gebruikt als een doeltreffend tegengif om de activiteit van heparine om te keren, en is het nuttig voor de behandeling van bloedingen ten gevolge van een ernstige overdosering van heparine of heparine met een laag molecuulgewicht 9,10,7,8. Bovendien wordt protaminesulfaat ook vaak op dezelfde wijze gebruikt om het effect te neutraliseren van heparine die wordt toegediend vóór een operatie en tijdens extracorporale circulatieprocedures zoals die welke worden uitgevoerd bij hemodialyse of hartchirurgie 9,10,7,8.

Absorptie

In het algemeen, gebaseerd op gegevens verkregen uit protaminesulfaat toegediend bij gezonde mensen is de AUC aangetoond tijdens de initiële infusie concaaf 10. Protamineconcentraties lagen na twintig minuten of minder onder de aantoonbaarheidsgrens, hoewel het begin van de werking binnen dertig tot zestig seconden na intraveneuze toediening werd gemeld 9,10,7,8. Het is echter algemeen gedocumenteerd dat de neutralisatie van heparine binnen vijf minuten na de intraveneuze toediening van protaminesulfaat optreedt 9,7,8.

Bovendien blijken protamine concentratie-versus-tijd gegevens substantieel te verschillen tussen mannen en vrouwen, waarbij voor gewicht gecorrigeerde protaminesulfaatdosering eindigde in significant verlaagde AUC en substantieel grotere plasmaklaring en verdelingsvolume bij steady state bij vrouwen in vergelijking met mannen 10.

Volume van distributie

In een studiegroep van zesentwintig patiënten in de leeftijd van 26 tot 80 jaar die een hartoperatie met cardiopulmonaire bypass ondergingen, werd voor protaminesulfaat een distributievolume van 5,4 l (met een bereik van 0.82 tot 34L) 3.

Eiwitbinding

Gegevens over de eiwitbinding van protaminesulfaat zijn niet gemakkelijk beschikbaar of toegankelijk.

Metabolisme

Het metabolische lot van het inactieve heparine-protaminecomplex is nog niet formeel opgehelderd 9,10,7,8. Aangezien protaminesulfaat echter zelf objectief gezien een mengsel is van basischeiwitpeptidensulfaten, bereid uit sperma of kuit van geschikte vissoorten (meestal van de families Clupeidae of Salmonidae), kan de betrokkenheid van basischeiwitkatalyse via de deelname van endogene peptidasen vermoedelijk een rol spelen bij het metabolisme van protaminesulfaat 10. Aangezien protaminesulfaat specifiek de antistollingswerking van heparine tenietdoet door er een complex mee aan te leggen, is ook voorgesteld dat het heparine-protaminecomplex waarschijnlijk gedeeltelijk wordt gemetaboliseerd door het lytische enzym fibrinolysine – een proces waarbij ook heparine zou vrijkomen 9,7,8.

Eliminatieroute

Gegevens uit beperkte studies betreffende de eliminatie van protaminesulfaat uit het menselijk lichaam hebben vastgesteld dat de uitscheiding van protamine overwegend renaal plaatsvindt 4.

Halfwaardetijd

De halfwaardetijd van protaminesulfaat bij gezonde individuele vrijwilligers zonder heparine in het lichaam werd vastgesteld op ongeveer mediaan 7,4 minuten (uit een bereik van 5,9-9,3 minuten) 3. Bij chirurgische patiënten die een hartoperatie met cardiopulmonaire bypass ondergingen met gebruik/aanwezigheid van heparine in het lichaam, was de geregistreerde halfwaardetijd mediaan 4,5 minuten (met een bereik van 1,9-18 minuten) 3.

Klaring

In een studiegroep van zesentwintig patiënten tussen 26 en 80 jaar die een hartoperatie met cardiopulmonaire bypass ondergingen, werd de klaring van toegediend protaminesulfaat vastgesteld op 1.4 L/min (met een bereik van 0,61 tot 3,8 L/min) 3.

Bijwerkingen

Toxiciteit

De intraveneuze toediening van protaminesulfaat kan leiden tot ernstige bloeddrukdaling, dyspneu, bradycardie, pulmonale hypertensie en anafylaxie 9,10,7,8. Systemische hypertensie, misselijkheid, braken en lusteloosheid werden ook gemeld 9,10,7,8. Overdosering van dit geneesmiddel kan theoretisch leiden tot bloedingen 9,10,7,8.

Niettemin zijn er in de literatuur geen dierlijke toxicologische gegevens aangehaald die erop wijzen dat een van deze risicofactoren aanwezig zou kunnen zijn voor protaminesulfaat 10, maar wel voor mogelijke carcinogeniteit, mutageniteit, effecten bij zwangerschap, effecten op pasgeborenen, op kinderen, ouderen en enkele andere risicogroepen.

Betrokken organismen

• Mensen en andere zoogdieren

Trajecten Niet beschikbaar Farmacogenomische effecten/ADR’s Niet beschikbaar

Interacties

Geneesmiddelinteracties

Niet beschikbaar Voedselinteracties niet beschikbaar

Producten

Actieve Moieties

merknaam receptplichtige producten

naam	dosering	sterkte	route	etiketteraar	marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Protamine Sulfate Inj 10mg/ml USP	Liquid		Intraveneus	Lyphomed, Afdeling van Fujisawa Canada Inc.	1989-12-31	1996-09-10	Canada
Protamine Sulfate Injection USP	Liquid		Intraveneus	Omega Laboratories Ltd	2000-01-26	Niet van toepassing	Canada
Protamine Sulfate Injection USP	Solution	Intraveneus	Sandoz Canada Incorporated	1998-03-03	Niet van toepassing	Canada
Protamine Sulfaat Injectie, USP	Solution		Intraveneus	Fresenius Kabi	1989-12-31	Niet van toepassing	Canada

Generieke receptplichtige producten

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Protamine Sulfaat	Injectie, oplossing	10 mg/1mL	Intraveneus	HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst	2019-10-13	Niet van toepassing	US
Protamine Sulfaat	Injectie, oplossing	10 mg/1mL	Intraveneus	Fresenius Kabi USA, LLC	2000-10-18	Niet van toepassing	US
Protamine Sulfaat	Injectie, oplossing	10 mg/1mL	Intraveneus	Cardinal Health	2000-10-18	2016-03-31	US

Categorieën

Drug Categories Chemical TaxonomyProvided by Classyfire Description Not Available Kingdom Organic Compounds Super Class Organic Acids Class Carboxylic Acids and Derivatives Sub Class Amino Acids, Peptiden en Analoga Directe ouder Peptiden Alternatieve ouders Niet beschikbaar Substituenten Niet beschikbaar Moleculair kader Niet beschikbaar Externe descriptoren Niet beschikbaar

Chemical Identifiers

UNII 0DE9724IHC CAS-nummer 9009-65-8 Algemene referenties

1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A: De toxicologie van heparine reversal met protamine: verleden, heden en toekomst. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):897-909. doi: 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK: Heparin sensing and binding – taking supramolecular chemistry towards clinical applications. Chem Soc Rev. 2013 Dec 7;42(23):9184-95. doi: 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Sep 10.
3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL: Rapid disappearance of protamine in adults undergoing cardiac operation with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC: Tissue distribution, circulating half-life, and excretion of intravenously administered protamine sulfate. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
5. Product info
6. product info
7. Dailymed: Protaminesulfaat Monograph
8. Prosulf (protaminesulfaat) 10 mg/ml Oplossing voor Injectie
9. Protaminesulfaat Injectie, USP Productinformatie
10. UKPAR MHRA Prosulf (protaminesulfaat) 10mg/ml Oplossing voor Injectie Beoordeling

Externe links KEGG Drug D02224 PubChem Stof 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfaat AHFS Codes

• 20:28.08 – Antiheparine middelen

Klinische proeven

Klinische proeven

Pharmacoeconomics

Fabrikanten

Verpakkers

Doseringsvormen

Prijzen Niet beschikbaar Patenten Niet beschikbaar

Eigenschappen

Staat vast Experimentele eigenschappen Niet beschikbaar

×

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide drug-drug interactie checker.

Meer informatie

Drug aangemaakt op 30 september 2015 18:50 / Bijgewerkt op 23 maart 2021 14:29