Proteinurie (Eiwit in de Urine) bij Kinderen – Symptomen en Behandeling

Afbeelding : “Urinecontainer” door
frolicsomepl. Licentie: CC0 Creative Commons

Definitie van proteïnurie bij kinderen

Proteïnurie kan worden gedefinieerd als de uitscheiding van eiwit in de urine op niveaus > 100 mg/m2/dag of > 4 mg/m2/uur. Andere definities staan in onderstaande tabel.

Zware proteïnurie wordt gekenmerkt wanneer de proteïne-uitscheiding meer dan 2-3 g/dag bedraagt met een proteïne:creatinineratio varieert van 200-300. Lage proteïnurie treedt op wanneer het urine-eiwitgehalte daalt tot < 1 g/dag of de proteïne-creatinineratio < 100 bedraagt.

Orthostatische proteïnurie is een goedaardige aandoening en geen nierziekte. Het is een aandoening die wordt gekenmerkt door urine-eiwitgehalten > 1000 mg in een 24-uurs urineverzameling.

Epidemiologie van proteïnurie bij kinderen

Hoewel 10% van de kinderen proteïnurie kan vertonen in een eenmalig urinemonster, heeft slechts 0,1% van de kinderen persistente of pathologische proteïnurie. De prevalentie van proteïnurie bereikt een hoogtepunt tijdens de adolescentie. Ongeveer 60% van de kinderen en 3-5% van de adolescenten met persisterende proteïnurie hebben orthostatische proteïnurie.

Etiologie van proteïnurie bij kinderen

Benigne proteïnurie kan als volgt worden ingedeeld:

• Transientele proteïnurie, die zich manifesteert bij koorts, inspanning, dehydratie, stress, toeval, blootstelling aan een kluit, of hartfalen
• Orthostatische (posturale) proteïnurie

Glomerulaire proteïnurie kan zich voordoen bij de volgende aandoeningen:

• Minimale verandering (idiopathisch) nefrotisch syndroom
• Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
• Mesangiale proliferatieve glomerulonefritis
• Membraneuze nefropathie
• Membranoproliferatieve glomerulonefritis
• IgA-nefropathie
• Acute postinfectieuze glomerulonefritis
• Henoch-Schönlein purpura (HSP)
• Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)
• Lupus nefritis
• Diabetische nefropathie
• Sikkelcelnefropathie
• Amyloïdose
• Alportsyndroom
• Bacteriële endocarditis
• Hypertensieve nefrosclerose

Tubulaire proteïnurie

Acute tubulaire necrose (ATN) is de meest voorkomende oorzaak van tubulaire proteïnurie en kan optreden als gevolg van hypovolemische shocks. ATN kan ook worden veroorzaakt door geneesmiddelen zoals NSAID’s, aminoglycosiden, amfotericine en lithium. Tubulaire proteïnurie wordt ook gezien bij de volgende aandoeningen:

• Tubulointerstitiële nefritis
• Fanconi syndroom (cystinose, galactosemie, Wilson’s disease, Lowe syndroom)
• X-gebonden recessieve nefrolithiasis (ziekte van Dent)
• Renale dysplasie en polycysteuze nierziekte
• Reflux nefropathie
• Pyelonefritis
• Mitochondriale aandoeningen
• Zware-metaalvergiftiging

Overloop proteïnurie wordt gezien bij de volgende aandoeningen:

• Myoglobinurie bij rhabdomyolyse
• Immunoglobulinen bij multipel myeloom (komt vaak voor bij volwassenen)

Pathofysiologie van proteïnurie bij kinderen

Bij kinderen, wordt de uitscheiding van eiwitten in de urine tot 100 mg/m2/dag of 150 mg/dag als normaal beschouwd, terwijl bij pasgeborenen de uitscheiding van eiwitten kan oplopen tot 300 mg/m2/dag. Normaal uitgescheiden urine-eiwitten omvatten Tamm-Horsfall eiwit (uromoduline, ~50%), albumine (~40%), en laag-moleculaire-gewicht (LMW) eiwitten (~10% ) waaronder β2-microglobuline en aminozuren.

Normaal kunnen eiwitten met een molecuulgewicht < 25.000 Da de glomerulaire basismembraan (GBM) niet passeren. Aangezien het GBM negatief geladen is door de aanwezigheid van heparan sulfaat proteoglycanen, stoot het anionische eiwitten zoals albumine af. Het merendeel van de LMW-eiwitten die glomerulaire filtratie ondergaan, wordt door de proximale tubulus gereabsorbeerd. Proteïnurie treedt op wanneer een van deze mechanismen verstoord is.

Proteïnurie kan schade veroorzaken aan het glomerulaire epitheel wat leidt tot verlies van podocyten en productie van chemokines en cytokines die een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken. Albumine wordt gefilterd in de proximale tubuli, die tot 250 g albumine per dag kunnen verwerken; daarom kan elke verstoring van dit proces leiden tot nefrotisch syndroom.

Glomerulaire proteïnurie ontstaat door de verhoogde permeabiliteit van glomeruli, terwijl tubulaire proteïnurie ontstaat door de verminderde reabsorptie van LMW-eiwitten door de renale tubuli. Glomerulaire proteïnurie bestaat voornamelijk uit albumine en kan resulteren in proteïnurie van hoge graad, terwijl tubulaire proteïnurie LMW-eiwitten bevat en gewoonlijk resulteert in proteïnurie van lage graad (UPr/UCr < 1,0).

Overflow proteïnurie treedt op wanneer eiwitten niet effectief kunnen worden geherabsorbeerd door de proximale tubulus als gevolg van de overproductie van eiwitten.

Kinderen met voorbijgaande proteïnurie hebben geen onderliggende nierparenchymale aandoening. Een mogelijke verklaring voor voorbijgaande proteïnurie is de hemodynamische verandering in glomerulaire bloedstroom die een verhoogde diffusie van eiwitten in de urine veroorzaakt.

De mogelijke mechanismen die orthostatische proteïnurie verklaren zijn onder andere renale hemodynamische veranderingen geassocieerd met houdingsverandering, gedeeltelijke nierader occlusie, verhoogde glomerulaire capillaire wand permeabiliteit, en de rol van circulerende immuuncomplexen. Bij nierziekten met persisterende proteïnurie kan proteïnurie zelf verantwoordelijk zijn voor schade aan de renale tubulaire cellen en leiden tot fibrose en sclerose, mogelijk via de generatie van reactieve zuurstofspecies.

Symptomen van Proteïnurie bij Kinderen

Proteïnurie is meestal asymptomatisch en kan worden opgespoord tijdens routine urineonderzoek of diagnostische evaluatie. Voorbijgaande proteïnurie gaat gepaard met koorts en dehydratie. Het kan optreden na stress of hartfalen, of na inspanning, beroerte, of blootstelling aan koud weer. De dipstick test toont 2+ of lagere proteïnurie, die oplost na het oplossen van de oorzakelijke aandoening. Soms kan door inspanning veroorzaakte proteïnurie tot 48 uur na de inspanning blijven bestaan.

Afbeelding : “Going to the Hospital with Scott” door Marc van der Chijs. Licentie: CC BY-ND 2.0

Bij orthostatische proteïnurie wordt een verhoogde proteïne-excretie (tot 1000 mg/dag) gezien in rechtopstaande positie, terwijl de proteïne-excretie normaal is wanneer het kind in rugligging ligt. Het kind vertoont geen hypertensie, oedeem, hematurie, hypoalbuminemie of nierdysfunctie. Deze aandoening wordt gezien bij lange en dunne jonge volwassenen < 30 jaar. Kinderen met geïsoleerde proteïnurie zijn verder gezond en asymptomatisch met normale bloeddruk en functionele parameters. De proteïnurie is meestal < 2 g/dag.

Wanneer proteïnurie optreedt als gevolg van een specifieke ziekte, zijn de symptomen van de ziekte de presenterende symptomen bij het kind. Het nefrotisch syndroom wordt gekenmerkt door nefrotische range proteïnurie, hypoalbuminemie, hyperlipidemie, en oedeem.

Het kind kan zich presenteren met de volgende symptomen:

• Periorbitaal of pedaal oedeem
• Ascites
• Anasarca of buikpijn
• Hematurie of hypertensie
• Vrozige urine

Patiënten met systemische nierziekten hebben meestal naast proteïnurie ook hematurie of hypertensie. Patiënten met post-infectieuze glomerulonefritis hebben meestal een geschiedenis van faryngitis of impetigo 2-4 weken voordat ze zich presenteren met een acute episode van nefrotisch syndroom, hematurie, proteïnurie, hypertensie, of acuut nierfalen.

IgA-nefropathie (Henoch-Schönlein purpura of HSP) wordt gekenmerkt door episoden van macroscopische hematurie, proteïnurie, buik- of flankpijn, en koorts binnen 72 uur na een infectie van de luchtwegen. Bovendien worden purpurische laesies waargenomen, vooral op de billen en de onderste ledematen, en gaat de aandoening gepaard met buikpijn, oedeem en gewrichtspijn. Kinderen met HUS kunnen zich presenteren met bloederige diarree, braken, buikpijn, bloedarmoede en nierfalen.

Kinderen met interstitiële nefritis kunnen een voorgeschiedenis hebben van recente blootstelling aan antibiotica of andere medicijnen en kunnen allergische symptomen hebben, zoals huiduitslag.

Diagnostiek van proteïnurie bij kinderen

Het verzamelen van 24-uurs urine is een gouden standaard voor het kwantificeren van urine-eiwitten; maar het verzamelen van 24-uurs urine is vaak onpraktisch of niet mogelijk bij kinderen. Een 24-uurs urineproteïnegehalte > 100-150 mg/m2/dag wijst gewoonlijk op proteïnurie, hoewel premature zuigelingen en neonaten normaliter hogere niveaus van uitgescheiden proteïnen kunnen vertonen. Een urine-eiwitgehalte > 1000-2000 mg/dag wordt gewoonlijk als pathologisch beschouwd bij kinderen, behalve bij kinderen met orthostatische proteïnurie.

De uitscheiding van urine-eiwit ≤ 4 mg/m2/uur wordt als normaal beschouwd, 4-40 mg/m2/uur wordt als proteïnurie beschouwd, en > 40 mg/m2/uur wordt als nefrotische proteïnurie beschouwd.

De verhouding urine-eiwit:creatinine (UPr/UCr) wordt veel gebruikt om proteïnurie te diagnosticeren. UPr/UCr > 0,5 (bij kinderen van < 2 jaar) of UPr/UCr > 0,2 (bij kinderen van > 2 jaar) is suggestief voor proteïnurie. Echter, bij kinderen < 6 maanden oud, wordt een ratio tot 0,8 vaak als normaal beschouwd, terwijl een ratio > 2,0 suggereert nefrotische-range proteïnurie (hoog rendement).

Voor UPr/UCr bepaling, wordt meestal de voorkeur gegeven aan een vers uitgeplast FMU specimen, hoewel een willekeurig monster ook acceptabel is. Aangezien de verhouding afhankelijk is van het creatininegehalte in de urine, kan de UPr/UCr-verhouding verhoogd zijn in omstandigheden met een lage creatinine-excretie, zoals bij ernstige ondervoeding of bij kinderen met een lage spiermassa. In omstandigheden die door lage glomerulaire filtratiesnelheden (GFRs) worden gekenmerkt, is de interpretatie van deze verhouding moeilijk.

De urinaire dipsticktest wordt het meest gebruikt voor de voorlopige opsporing van urinair eiwit. Een reagensstrook wordt binnen 60 seconden na onderdompeling in vers uitgeplaste urine verwerkt. Tetrabromofoor, een chromatofoor die op de strip is geïmpregneerd, verandert van kleur afhankelijk van de eiwitconcentratie in de urine. De dipstick-methode is het gevoeligst voor albumine en minder gevoelig voor andere eiwitten.

De dipstick-test is een semikwantitatieve methode en kan als volgt worden geïnterpreteerd:

False-positieve resultaten kunnen worden aangetroffen als gevolg van alkalische urine (pH > 7.0), sterk geconcentreerde urine, langdurige onderdompeling van de dipstick in een urinemonster, pyurie, macroscopische hematurie, aanwezigheid van antiseptische middelen (waterstofperoxide, chloorhexidine, benzalkoniumchloride) in het urinemonster, en behandeling met fenazopyridine. Oorzaken voor vals-negatieve resultaten zijn zeer verdunde urine (soortelijk gewicht < 1,005) of wanneer het overheersende eiwit in de urine niet albumine is.

Als het soortelijk gewicht van het urinemonster < 1,010 is, moeten waarden ≥ sporen proteïnurie op de dipstick als klinisch significant worden beschouwd, terwijl als het soortelijk gewicht > 1.015 is, moeten dipstickresultaten die overeenkomen met ≥ 1+ proteïnurie als klinisch significant worden beschouwd.

Sulfosalicylzuur (SSA) turbidometrische tests worden niet vaak gebruikt bij de kwalitatieve bepaling van proteïnurie; deze techniek kan echter albumine, immunoglobulinen en Bence-Jones-eiwitten in urine detecteren. Aangezien verzuring van de urine precipitatie van urineproteïnen veroorzaakt, ontstaat troebelheid wanneer SSA-reagens (drie delen) wordt toegevoegd aan een vers urinemonster (één deel). De mate van troebelheid correleert met het eiwitgehalte in de urine, dat kan worden vergeleken met een referentieschaal om de eiwitconcentratie van het monster te bepalen.

Eiwitelektroforese van de urine is nuttig om andere eiwitten dan albumine te identificeren, zoals β2-microglobuline, retinolbindend eiwit, α-globulinen, en monoklonale eiwitten. Urine immunofixatie elektroforese is nuttig wanneer er een overproductie is van immunoglobulinen zoals in het geval van bepaalde maligniteiten.

Detectie van microalbuminurie bij kinderen met diabetes mellitus is belangrijk omdat het een voorspeller is van diabetische nefropathie en cardiovasculaire morbiditeit. Urine microalbumine:creatinine ratio (MA:Cr) < 20-30 mg/g wordt als normaal beschouwd. Urine albumine-excretie 20-200 μg/min/1,73 m2 of MA:Cr 30-300 mg/g suggereert microalbuminurie, terwijl MA:Cr > 200 μg/min/1,73 m2 wijst op openlijke proteïnurie.

Microscopisch onderzoek van de urine is nuttig om de onderliggende medische aandoening te diagnosticeren. De aanwezigheid van dysmorfe rode bloedcellen (RBC) suggereert glomerulaire ziekte en de aanwezigheid van RBC afgietsels suggereert glomerulonefritis of vasculitis.

De aanwezigheid van witte bloedcellen (WBC) en WBC afgietsels in de urine suggereert infectieuze etiologie, exudatieve glomerulonefritis, of interstitiële nefritis. Vetafzettingen of ovale vetlichaampjes kunnen voorkomen bij nefrotisch syndroom of lupusnefritis, terwijl korrelige afzettingen worden waargenomen bij chronische nierziekte. De aanwezigheid van eosinofielen in de urine is zeer suggestief voor interstitiële nefritis.

Renale echografie is geïndiceerd in geval van glomerulaire ziekte om de grootte en echogeniciteit van de nieren te beoordelen.

Radiografie van de borstkas kan geïndiceerd zijn als hart- en borstaandoeningen worden vermoed; een computertomografie (CT) scan wordt voorgesteld indien nodig.

Symptomen van het Fanconi syndroom zijn als volgt:

• Aanwezigheid van glycosurie
• Fosfaturie
• Aminoacidurie
• Bicarbonaatverspilling

De eerste evaluatie van een asymptomatisch kind met aanhoudende proteïnurie moet een FMU-monster voor urineonderzoek en de bepaling van UPr/UCr omvatten. Dipsticknegatieve of sporen van proteïnurie en UPr/UCr < 0,2 in het FMU-monster gedurende drie opeenvolgende dagen bevestigen de diagnose orthostatische proteïnurie. Voor het verzamelen van FMU moet ervoor worden gezorgd dat de blaas voor het slapen gaan wordt geleegd; de urine moet onmiddellijk na het ontwaken de volgende ochtend worden verzameld.

Kinderen met voorbijgaande of bevestigde orthostatische proteïnurie behoeven geen verdere diagnostische evaluatie.

Voor kinderen met persisterende proteïnurie is verder laboratoriumonderzoek nodig om de onderliggende aandoening te diagnosticeren. Deze omvatten een volledig bloedbeeld (CBC) en nierfunctietest, en de bepaling van serumelektrolyten, serumalbumine, en serumcomplementniveaus (C3, C4). Aanvullende tests omvatten de bepaling van streptokokkenmarkers (anti-streptolysine O en anti-DNAase B titers), serum antinucleaire antilichaam (ANA) niveaus, en serum cholesterol niveaus, evenals een röntgenfoto van de borstkas (om tekenen van volume overbelasting vast te stellen), en nier echografie (om nier structurele afwijkingen vast te stellen).

Indicaties voor verwijzing naar een pediatrische nefroloog zijn onder meer de volgende:

• Persistente niet-orthostatische proteïnurie
• Aanhoudende urineafwijkingen
• Hypertensie of oedeem
• Systemische verschijnselen
• Aandoenlijke nierfunctie of serumelektrolytspiegels
• Aanwijkend beeldvormend onderzoek
• Familiegeschiedenis van nierziekte

Mogelijke indicaties voor percutane nierbiopsie zijn aanhoudende microscopische of macroscopische hematurie, hypertensie, verhoogd serumcreatinine, hypocomplementemie, of familieanamnese van chronische nierziekte of nierziekte in het eindstadium. Een nierbiopsie wordt ook overwogen als ANCA (anti-neutrofiele cytoplasmatische antistof) vasculitis wordt vermoed.

Differentiële diagnoses van proteïnurie bij kinderen

Therapie van proteïnurie bij kinderen

Transiente en orthostatische proteïnurie behoeven geen specifieke behandeling. Voor kinderen met orthostatische proteïnurie wordt langdurige periodieke controle (om de 6-12 maanden) van FMU en bloeddruk aanbevolen.

Voor kinderen met geïsoleerde proteïnurie wordt een eerste en grondige diagnostische evaluatie, periodieke controle van FMU en bloeddruk, en verwijzing naar een kindernefroloog aanbevolen. Proteïnurie-verlagende strategieën moeten worden overwogen.

Behandeling van persisterende proteïnurie is geconcentreerd rond het beheer van de onderliggende ziekte en medicamenteuze therapie om proteïnurie te verminderen.

Angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers en angiotensine receptor blokkers (ARB’s) kunnen proteïnurie verminderen. ACE-remmers zijn nuttig als primaire of aanvullende behandeling bij patiënten met proteïnurie in het hoge of nefrotische bereik. Deze geneesmiddelen worden vaak gestart bij kinderen met diabetes mellitus bij het begin van microalbuminurie. Zij hebben als bijkomend voordeel dat zij de bloeddruk bij hypertensieve patiënten verlagen als gevolg van vasodilatatie.

ARB’s hebben soortgelijke effecten maar worden vaker gebruikt bij adolescenten wegens een gebrek aan voldoende bewijs bij de pediatrische populatie. De combinatie van ACE-remmers en ARB’s kan extra voordelen hebben.
Patiënten met een vochtoverbelasting kunnen worden behandeld met diuretica. Calciumkanaalantagonisten helpen bij het verminderen van proteïnurie.

Progressie en prognose van proteïnurie bij kinderen

Transiënte proteïnurie is een goedaardige aandoening die oplost wanneer de geassocieerde factoren of aandoeningen worden behandeld. Orthostatische proteïnurie is ook een goedaardige aandoening zonder gevolgen op lange termijn; in zeldzame gevallen kan echter progressie naar glomerulosclerose optreden.

De prognose op lange termijn bij kinderen met geïsoleerde proteïnurie is goed; ~20% kan echter het risico lopen op progressieve nierziekte binnen de volgende 10 jaar.

Natrium- en eiwitbeperking wordt geadviseerd bij patiënten met nefrotisch syndroom en proteïnurie.