Lithium wordt zeer gewaardeerd voor de behandeling van manie en depressie. Resistentie kan optreden tegen een van de twee belangrijkste indicaties: ten eerste voor de behandeling van acute episoden van manie, en ten tweede voor de preventie van terugval hetzij van bipolaire affectieve stoornis (manische depressie) of van unipolaire affectieve stoornis (recidiverende depressie).
Voor de behandeling van manische episoden zijn alternatieve mogelijkheden neuroleptica, carbamazepine, elektroconvulsietherapie (ECT) en natriumvalproaat. Neuroleptica zijn werkzaam, maar kunnen een depressie versnellen. Carbamazepine is werkzaam, hetzij alleen, hetzij als aanvulling op lithium. ECT is een indrukwekkend krachtige behandeling voor manie. Valproaat lijkt effectief te zijn, maar meer onderzoek is wenselijk.
Alternatieven voor lithium bij de preventie van terugval van recidiverende affectieve stoornissen zijn antidepressiva, carbamazepine en ECT. Voor de preventie van herval van bipolaire affectieve stoornis hebben antidepressiva het nadeel dat ze de frequentie van manische episoden verhogen. Bij unipolaire stoornissen zijn ze een valabel alternatief voor lithium, maar met enkele nadelen. Carbamazepine is effectief in de profylaxe van bipolaire affectieve stoornis en dient vooral te worden overwogen bij patiënten met rapid cycling of die met psychotische kenmerken.
Er zijn alleen open studies beschikbaar over ECT en valproaat als profylactische middelen. Er is voorbereidend werk verricht met verapamil, flupenthixol, clonazepam, methyleenblauw, clorgyline, clonidine, tryptofaan en 5-hydroxy tryptamine.
