Het XX mannelijk syndroom werd voor het eerst beschreven in 1964 door De la Chapelle, die het “geslachtsinversie bij vrouwen” noemde. Deze auteur maakte melding van patiënten met een mannelijk fenotype en psychoseksuele identificatie bij wie de gonade van het testiculaire type was en die geen microscopische of bruto aanwijzingen van ovariumweefsel hadden en karyotype 46,XX.1
De frequentie van dit syndroom is zeer laag (1/20.000 levendgeborenen). Het wordt het XX mannelijk syndroom genoemd, en wordt momenteel ingedeeld bij de afwijkingen van de geslachtsdifferentiatie, een groep van aandoeningen waarbij een defect optreedt in de normale foetale ontwikkeling van genetisch geslacht, gonadaal geslacht en/of uitwendige genitaliën.2
Het XX mannelijk syndroom bestaat uit een discordantie tussen een mannelijk fenotype en een vrouwelijk karyotype. Tijdens de geslachtsdifferentiatie, die plaatsvindt tussen de vijfde en zevende week van de embryonale ontwikkeling, is het anti-müllerian hormoon (AMH) bij deze patiënten voldoende om de ontwikkeling van müllerian structuren te remmen, met volledige differentiatie van wolffian derivaten en adequate masculinisatie van uitwendige genitaliën. Spermatogenese is zeer deficiënt of afwezig, en de patiënten zijn daarom onvruchtbaar. Leydigcellen hebben echter een variabele ontwikkeling, en produceren voldoende androgenen om een duidelijke virilisatie na de puberteit te verzekeren.3
De meeste patiënten hebben een normaal mannelijk fenotype, maar hypospadias, cryptorchidisme, en ambigue genitalia zijn gemeld in 10-15% van de gevallen. De diagnose wordt gesteld op puberteitsleeftijd, wanneer de meest voorkomende klinische en laboratoriumsymptomen optreden: gynaecomastie, hypogonadisme, kortere penislengte, en onvruchtbaarheid door oligospermie of azoöspermie. De lengte is meestal normaal, evenals de psychomotorische ontwikkeling en het intellectuele vermogen.4
Wat de behandeling na de diagnose betreft, wordt regelmatige controle, dichter bij de puberteit, gedaan, en wordt herstelchirurgie en psychologische ondersteuning aangeboden.
Wij melden het geval van een één maand oude zuigeling die werd doorverwezen voor balanische hypospadias, een supernumeraire eerste vinger, en agenese van de tweede vinger in beide handen. Lichamelijk onderzoek was verder normaal. Het genitaal onderzoek toonde een goed ontwikkeld scrotum met testikels van 2 ml en een 2,9 cm lange penis (P50 voor de leeftijd) van normale dikte en met erectiecapaciteit. De zuigeling had geen opmerkelijke familie- en persoonlijke voorgeschiedenis. Vanwege de beschreven lichamelijke afwijkingen werd een karyotype aangevraagd, dat 46, XX bleek te zijn, zonder detectie van het SRY-gen door FISH (46, XX; SRY(-)). Uitgevoerde hormoontesten omvatten AMH, testosteron precursors (5-DHT; 17-OH progesteron; 17-OH pregnenolone), LH, en FSH; basale serumspiegels waren normaal voor mannen. Ultrasonografie en abdominale en bekken MRI waren ook normaal voor een man. Abnormale geslachtsdifferentiatie bestaande uit een XX mannelijk syndroom met geen SRY detectie werd gediagnosticeerd. Genetisch onderzoek moet op dit punt worden uitgewerkt.
Het XX mannelijk syndroom is een zeer zeldzame aandoening (1-9 gevallen per 1.000.000 mannen) die moeilijk te diagnosticeren is vóór de puberteit of de volwassen leeftijd vanwege de schaarste of afwezigheid van lichamelijke manifestaties. Het kan worden vermoed bij een pasgeborene met perineale hypospadie en cryptorchidisme. Onze casus werd bij toeval gediagnosticeerd toen karyotypering werd aangevraagd vanwege afwijkingen die in beide vingers werden gezien, plus hypospadias.
Clinische verdenking is gebaseerd op lichamelijk onderzoek en wordt ondersteund door hormoontesten. De zekerheid van de diagnose is genetisch, gebaseerd op het vinden van het karyotype 46, XX.
Tijdens de geslachtsdifferentiatie bepaalt het genetische geslacht het gonadale geslacht vanaf de zesde maand van de zwangerschap. De ongedifferentieerde gonade neigt spontaan naar vrouwelijk geslacht. Masculinisatie begint door de werking van de testiculaire ontwikkelingsfactor (TDF), gecodeerd door het SRY-gen, die zal leiden tot differentiatie van de zaadlob die pre-sertolicellen (die AMH afscheiden) en spermatogonia bevat. AMH veroorzaakt de verdwijning van de müllerian ducts (en de daaruit voortvloeiende afwezigheid van eileiders, baarmoeder en vagina), terwijl de door Leydig-cellen afgescheiden androgenen de differentiatie bepalen van de Wolffian ducts in epididymis, deferent ducts, en zaadblaasjes. Verminderde testiculaire testosteronproductie in gevallen met hypogonadisme veroorzaakt bij sommige patiënten afwijkingen aan de uitwendige genitaliën.
AMH-productie door Sertoli cellen in testes blijft hoog tijdens de kindertijd, maar daalt tot lage niveaus tijdens de puberteit en het volwassen leven. De laatste jaren wordt AMH-meting veel gebruikt om de aanwezigheid en functie van testikels te beoordelen bij jongens met hermafrodiete aandoeningen of ambigue genitalia.5
Het gen voor de geslachtsbepalende regio Y (SRY), dat cruciaal is voor de differentiatie van het mannelijk geslacht, bevindt zich in de korte arm van chromosoom Y. In de meeste gevallen van het XX mannelijk syndroom treedt in de meiose een translocatie op tussen de chromosomen X en Y, en bevindt het SRY-gen zich in chromosoom X. Dit gen wordt echter niet geïdentificeerd in andere gevallen, waarin verschillende hypothesen zijn voorgesteld om de differentiatie van het mannelijk geslacht te verklaren. Dit is toegeschreven aan mutaties in enkele van de meer dan 50 genen die, naast geslachtschromosomen, betrokken zijn bij de geslachtsdifferentiatie, of aan het Klinefelter-syndroom (47, XXY) met daaropvolgend verlies van chromosoom Y wanneer de virilisatie al begonnen is.6
Het SOX9-gen is een transcriptiefactor die essentieel is voor de seksuele en skeletontwikkeling, en de aantasting ervan kan leiden van botveranderingen alleen tot een combinatie van geslachtsdifferentiatie en skeletabnormaliteiten. Er zijn herschikkingen gerapporteerd in de SOX9 regio, inclusief duplicatie in de Xq 26 regio, of gebalanceerde translocaties t(17:20) (q24.3:q11.2) en t(7:17) (p13:q24), die in verband zijn gebracht met geslachtsomkering en skeletveranderingen.7,8 Het SOX3 gen heeft dezelfde functies als het SRY gen. Mutaties die veranderingen of overexpressie van dit gen veroorzaken, kunnen mannelijke geslachtsdifferentiatie induceren bij personen met 46, XX chromosomale begaafdheid.9
Behandeling van het XX mannelijk syndroom bestaat uit hersteloperaties voor gynaecomastie, hypospadias, en cryptorchidisme door testiculaire descentie en orchiopexie, en zelfs testiculaire prothesen. Prenatale diagnose van deze afwijkingen komt steeds vaker voor.10
