Abstract
De nieuwe ontdekking van de systemische rol van vitamine D in de modulatie van het immuunsysteem, in het bijzonder de Type 1 helper T cel (Th1) pathway, onthult zijn potentieel voor de behandeling van Th1 ontstekingsziekten. Recent werd vastgesteld dat psoriasis een systemische ziekte is die zich concentreert op ontsteking en betrokkenheid van cytokines van het Th1 pad. Er is een verhoogde prevalentie van het metabool syndroom bij patiënten met psoriasis. Het metabool syndroom gaat ook gepaard met een pro-inflammatoire toestand. In dit artikel wordt het idee geopperd van het mogelijke gebruik van orale vitamine D voor de gelijktijdige behandeling van psoriasis en metabool syndroom. Wij stellen voor om meer klinische studies te doen naar het gebruik van vitamine D voor de behandeling van zowel psoriasis als het metabool syndroom door zijn ontstekingsremmende effecten. Bij toepassing op de behandeling en prognose van psoriasis is het doel het risico op hart- en vaatziekten te verlagen en de morbiditeit en mortaliteit van de ziekte te verminderen.
1. Inleiding
De recente ontdekking dat vitamine D receptoren worden gevonden in de meeste weefsels en cellen in het lichaam opende een geheel nieuw gebied van onderzoek. Vitamine D kan een rol spelen bij het verminderen van het risico op vele chronische ziekten, waaronder auto-immuunziekten, infectieziekten, hart- en vaatziekten, en veel voorkomende vormen van kanker zoals colorectale, borst-, en prostaatkanker. Het speelt met name een rol bij celproliferatie, -differentiatie, -apoptose, en angiogenese. Vitamine D blijkt een immuunregulerend hormoon te zijn met gunstige effecten op ontstekingsziekten, gemedieerd door helper T-lymfocyten type 1 (Th1) cellen , zoals diabetes, psoriasis, de ziekte van Crohn, en multiple sclerose .
Psoriasis is een veel voorkomende Th1-gemedieerde ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door schilferende plaques op de huid, die pijnlijk en pruritisch kunnen zijn. Het wordt ook in verband gebracht met artritis psoriatica, de ziekte van Crohn, diabetes mellitus (type 2), metabool syndroom, depressie en kanker. Het treft 1-3% van de algemene bevolking.
Er bestaat onenigheid over de precieze criteria voor diagnose en classificatie van het metabool syndroom; het wordt echter aanvaard dat het bestaat uit een constellatie van metabole afwijkingen waaronder glucose intolerantie, insulineresistentie, centrale obesitas, dyslipidemie, en hypertensie . De prevalentie van het metabool syndroom varieert sterk tussen bevolkingsgroepen en leeftijdsgroepen, van 4% tot 46% . Metabool syndroom is significant verhoogd bij patiënten met psoriasis.
Dit artikel streeft ernaar om de associatie tussen psoriasis, metabool syndroom, en vitamine D. Bovendien stelt het de hypothese van het potentieel gebruik van orale systemische vitamine D als een modaliteit om psoriasis en metabool syndroom gelijktijdig te behandelen.
2. Pathofysiologie van psoriasis
Psoriasis werd voor het eerst beschreven als een ziekte die primair de epidermale keratinocytenproliferatie en secundaire cutane ontstekingsinfiltratie beïnvloedt. In het laatste decennium is het duidelijk geworden dat psoriasis een systemische immuungemedieerde ontstekingsziekte is waarbij voornamelijk Th1 cellen betrokken zijn. Cytokines van de Th1 pathway (interferon-, interleukine 2, interleukine 12, en TNF-) overheersen in psoriatische plaques. Algemeen wordt aangenomen dat een onbekende stimulus cutane dendritische antigeen-presenterende cellen activeert. Deze geactiveerde antigeenpresenterende cellen activeren vervolgens helper-T-cellen die leiden tot het vrijkomen van een cascade van ontstekingsbevorderende cytokines. Deze cascade resulteert in rekrutering en activering van andere celtypes zoals endotheelcellen en neutrofielen, en productie van chemokines en groeifactoren. Uiteindelijk leidt dit tot de proliferatie van keratinocyten. Een chronische ontstekingstoestand zorgt dan voor en leidt tot de vorming van psoriatische huidlaesies . Recent werd vastgesteld dat interleukine-17-secreterende helper-T-cellen (Th17) een belangrijke rol spelen in de pathogenese van psoriasis. Interleukine-17 bevordert de ontsteking door de expressie te induceren van chemoattractanten die worden aangetroffen in psoriatische laesies. Th17 cellen scheiden ook interleukine 22 af, dat betrokken is bij de vertraging van de differentiatie van keratinocyten, wat leidt tot de proliferatie van keratinocyten.
3. Pathofysiologie van het Metabool Syndroom
Metabool syndroom wordt geacht gecentreerd te zijn rond insulineresistentie en obesitas. Vrije vetzuren (FFA) komen vrij uit overvloedige vetweefselmassa. De effecten van FFA op de lever omvatten de productie van glucose en triglyceriden, en de afscheiding van lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL). FFA remmen de insuline-gemedieerde glucose-opname en leiden daarom tot insulineresistentie. Verhoogde circulerende glucose en FFA verhogen de afscheiding van insuline door de alvleesklier, wat leidt tot hyperinsulinemie, die vervolgens de activiteit van het sympathische zenuwstelsel kan verhogen en kan bijdragen tot hypertensie. Vetweefsel bevat ook cellen zoals adipocyten en van monocyten afgeleide macrofagen. Deze cellen dragen bij tot de ontstekingsbevorderende toestand door de afscheiding van interleukine-6 (IL-6) en TNF- onder andere. Deze ontstekingsfactoren leiden tot verdere insulineresistentie en lipolyse van triglyceridenvoorraden in vetweefsel en een extra toename van de circulerende FFA. Er zijn ook verminderingen in de productie van adiponectine, een ontstekingsremmend en insulinesensibiliserend cytokine. De meest algemeen aanvaarde criteria voor het metabool syndroom zijn die van het “National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III”. De definitie definieert het metabool syndroom als de aanwezigheid van ten minste drie van de volgende zaken: abdominale obesitas (tailleomtrek gelijk aan of groter dan 102 cm bij mannen; 88 cm bij vrouwen), verhoogde serumtriglyceriden (gelijk aan of groter dan 150 mg/dL of medicamenteuze behandeling voor verhoogde niveaus), laag HDL-cholesterol (mannen <40 mg/dL; vrouwen <50 mg/dL), en verhoogde bloeddruk (gelijk aan of groter dan 130/85 mmHg of medicamenteuze behandeling voor hypertensie), verhoogde nuchtere glucose (gelijk aan of groter dan 110 mg/dL). De Wereldgezondheidsorganisatie en de Internationale Diabetes Stichting definiëren het metabool syndroom onder vergelijkbare parameters.
4. Psoriasis en metabool syndroom
De pathogenese van psoriasis en het metabool syndroom hebben beide te maken met ontsteking. Er zijn ook aanwijzingen dat er een genetisch verband bestaat. Een aantal genen zoals PSORS2, PSORS3, en PSORS4 zijn geassocieerd met de gevoeligheid voor psoriasis en zijn ook geassocieerd met metabole ziekten . Vele studies hebben een verband aangetoond tussen psoriasis en het metabool syndroom . Zo stelden Gisondi en collega’s vast dat er een prevalentie van 30,1% metabool syndroom is bij psoriasispatiënten in vergelijking met 20,6% in de controlepopulatie (, OR: 1,65, 95%, betrouwbaarheidsinterval: 1,16-2,35). Sommer en collega’s rapporteerden dat Duitse patiënten opgenomen voor psoriasis 6 maal meer kans hadden op het metabool syndroom in vergelijking met controle patiënten opgenomen voor melanoom chirurgie. Weinig studies hebben de mogelijkheid onderzocht om psoriasis te behandelen door componenten van het metabool syndroom te behandelen. Naldi en collega’s toonden aan dat in een grootschalige cohortstudie van 2000 patiënten, zwaarlijvige patiënten ernstiger psoriasis hadden die meer resistent waren tegen behandeling in vergelijking met niet zwaarlijvige psoriatische patiënten. Hossler en collega’s observeerden twee patiënten met een body mass index van meer dan 50 kg/m2 die een duidelijke verbetering van hun psoriasis vertoonden na een gastric bypass operatie en gewichtsverlies.
5. Cardiovascular Disease Risk
Cardiovascular disease, like psoriasis and metabolic syndrome, also result from a proinflammatory state. Endotheelcellen in atherosclerotische bloedvaten vergemakkelijken de aanhechting van T-lymfocyten, de aantrekking van mestcellen, en als gevolg daarvan wordt het vrijkomen van een cascade van ontstekingsbevorderende cytokines zoals TNF- op gang gebracht. De ontstekingsbevorderende toestand speelt een sleutelrol bij de vorming van vetstrepen, plaquevorming en uiteindelijk trombose. Studies hebben een verhoogd risico aangetoond op myocardinfarct (MI) en beroerte bij patiënten met psoriasis. Gelfand en collega’s toonden aan dat 2,9% van de patiënten in de ernstige psoriasisgroep een hartinfarct ontwikkelden, terwijl slechts 2,0% van de controlepopulatie een hartinfarct ontwikkelde. Gelfand en collega’s vonden ook dat er een toename van 50% is in mortaliteit bij patiënten met ernstige psoriasis in vergelijking met de controlegroep. Zij vonden dat patiënten met ernstige psoriasis 3,5 (mannen) en 4,3 (vrouwen) jaar jonger overleden dan patiënten zonder psoriasis. Mehta en collega’s vonden dat patiënten met ernstige psoriasis een klinisch significant 57% verhoogd risico hebben op cardiovasculair overlijden, gecorrigeerd voor conventionele cardiovasculaire risicofactoren (geschiedenis van MI, beroerte, transient ischemic attack, of atherosclerotische ziekte). Dit suggereert dat psoriasis een onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten.
Zo ook lopen patiënten met het metabool syndroom een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Vetweefsel overproduceert plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1). Bovendien verhogen cytokinen en FFA bij het metabool syndroom ook de leverproductie van fibrinogeen en PAI-1. De toename van PAI-1 en fibrinogeen leidt tot een prothrombotische toestand. Studies hebben aangetoond dat patiënten met het metabool syndroom een verhoogd risico lopen op cardiovasculaire aandoeningen en sterfte. Isomaa en collega’s ontdekten dat personen met het metabool syndroom een drievoudig verhoogd risico liepen op het ontwikkelen van coronaire hartziekten en beroerte (). De cardiovasculaire mortaliteit was ook duidelijk verhoogd bij patiënten met het metabool syndroom (12,0%) in vergelijking met controles (2,2%; ). Lakka en collega’s meldden dat mannen met het metabool syndroom 2,9-4,2 keer meer kans hadden om te sterven aan hart- en vaatziekten in vergelijking met controles na correctie voor conventionele cardiovasculaire risicofactoren.
Daaruit volgt dat patiënten met zowel psoriasis als metabool syndroom een sterk verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten.
6. Vitamine D en Psoriasis
Vitamine D is gebruikt om psoriasis te behandelen in de topische vorm met groot succes . 1-, 25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) is de hormonaal actieve vorm van vitamine D. Het beïnvloedt de celfunctie door te werken via de vitamine D-receptor (VDR) op keratinocyten. VDR bindt zich aan en activeert de transcriptie van genen die de groei, differentiatie en ontsteking in keratinocyten beïnvloeden. Van Calcitriol is ook aangetoond dat het immunomodulerende effecten heeft op monocyten, macrofagen, T-cellen en dendritische cellen. Aangenomen wordt dat vitamine D via deze mechanismen psoriatische huidlaesies actief behandelt. Echter, het bewijs dat psoriasis een systemische ziekte is, die vele orgaansystemen aantast, en veel comorbiditeiten met zich meebrengt, met name het cardiovasculaire systeem, suggereert dat het zinvol is om systemische orale vitamine D opnieuw te bekijken voor de behandeling van de inflammatoire pathogenese van psoriasis. Op dit moment zijn er nog maar weinig studies die het gebruik van orale vitamine D bij patiënten met psoriasis hebben onderzocht. Perez en collega’s stelden vast dat 88% van 85 psoriasispatiënten die werden behandeld met orale vitamine D verbetering hadden in hun psoriasis, 26,5% had volledige klaring, 36,2% had matige verbetering, en 25,3% had lichte verbetering. Een evaluatie van serum calciumconcentraties en urine calciumuitscheiding en creatinineklaring suggereerde dat orale vitamine D het creatininemetabolisme of de creatinineklaring veranderde, maar geen invloed had op de nierfunctie. Werner de Castro en collega’s publiceerden het enige verslag tot nu toe van de oplossing van anti-TNF-geïnduceerde psoriasiforme laesies (biopsie bevestigd) door doses Vitamine D3 bij een patiënt met vitamine D-tekort en reumatoïde artritis. De recente ontdekking van de systemische rol van vitamine D suggereert dat er een grote verdienste is om het gebruik van systeemvitamine D voor de behandeling van psoriasis te herzien met grootschalige klinische trials om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen. Het zou ook zeer interessant en relevant zijn om studies uit te voeren naar de baseline serum vitamine D spiegel bij patiënten met psoriasis.
7. Vitamine D en Metabool Syndroom
Recent onderzoek suggereert dat vitamine D het metabool syndroom kan verbeteren. Er wordt verondersteld dat vitamine D bij het metabool syndroom wordt vastgehouden in het overvloedig aanwezige vetweefsel, met verlaagde circulerende niveaus. Vitamine D-tekort bij obese patiënten wordt verder vergroot door verminderde blootstelling aan de zon als gevolg van verminderde mobiliteit en het dragen van kleding die de meeste delen van de huid bedekt vanwege cosmetische voorkeur. Vitamine D vermindert ontstekingen door de expressie van verschillende cytokinegenen te moduleren. Tzotzas en collega’s meldden stijgende serum vitamine D niveaus na gewichtsverlies bij vrouwen met obesitas. Chui en collega’s ontdekten dat personen met hypovitaminose een hoger risico hebben op insulineresistentie en metabool syndroom. Alvarez en Ashraf vonden in hun meta-analyse van zowel cross-sectionele als prospectieve studies dat vitamine D insufficiëntie (20-29 ng/ml) en deficiëntie (minder dan 20 ng/ml) directe en indirecte effecten hebben op insulinesecretie en insulinewerking. Maki en collega’s ontdekten dat serum triglyceriden, tailleomtrek en body mass index omgekeerd evenredig zijn met de vitamine D-spiegel. Zij toonden aan dat de prevalentie van het metabool syndroom omgekeerd evenredig is met de serum vitamine D-spiegel, wat suggereert dat er een verband is tussen het metabool syndroom en lagere vitamine D-spiegels. Toekomstige studies moeten worden uitgevoerd om gecontroleerde suppletie van vitamine D en de effecten daarvan op componenten van het metabool syndroom te beoordelen .
Bovendien zijn lage vitamine D-spiegels onlangs in verband gebracht met een verhoogde incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen .
8. Conclusie
In conclusie, metabool syndroom en psoriasis zijn nauw verwant en delen gemeenschappelijke genetische en inflammatoire componenten. Zoals hierboven besproken is er recent onderzoek dat suggereert dat vitamine D een rol speelt bij het metabool syndroom en psoriatische huidlaesies verbetert. Wij stellen voor dat het zinvol is om grootschalige klinische studies uit te voeren om het gebruik van orale vitamine D te heroverwegen om tegelijkertijd manifestaties van psoriasis en het metabool syndroom direct aan te pakken. Bij toepassing op psoriasis management en prognose, heeft het gebruik van orale vitamine D een groot potentieel in het opruimen van psoriatische huidlaesies en tegelijkertijd ook het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten en het verminderen van ziekte morbiditeit en mortaliteit. Gerandomiseerde, geblindeerde, grootschalige en langdurige klinische studies zijn nodig om deze belangrijke kwestie aan te pakken.
