Abstract
Werner’s syndroom (WS) is een autosomaal recessieve genetische ziekte, die voornamelijk wordt gekenmerkt door sclerodermie-achtige huidveranderingen, juveniele cataracten, korte gestalte, en tekenen van vroegtijdige veroudering. Wij rapporteren een geval van een 48-jarige mannelijke patiënt, die zich presenteert met kardinale tekenen van WS met inbegrip van hoge stem, sclerotische huidletsels vooral op de voeten, voortijdige vergrijzing van de hoofdhuid haar, bilateraal cataract, en “vogel-achtige” gezichtsverschijning. Daarnaast heeft de patiënt andere klinische kenmerken waargenomen bij patiënten met WS, zoals een klein gestalte, type 2 diabetes mellitus, hypogonadisme, ouderlijke bloedverwantschap, en een geschiedenis van een broer of zus met vergelijkbare klinische kenmerken. WRN gen sequencing geïdentificeerd de homozygote pathogene variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Dit is het eerste geval van WS gemeld in de Colombiaanse bevolking. We melden dit geval om verkeerde diagnose van deze zeldzame aandoening te voorkomen en tijdige identificatie van potentiële complicaties in verband met vroegtijdige veroudering, met name maligniteiten, cardiovasculaire en stofwisselingsziekten mogelijk te maken.
1. Inleiding
WS werd aanvankelijk beschreven door Otto Werner in 1904. Hij meldde 4 gevallen van broers en zussen met juveniele cataract, huidveranderingen vergelijkbaar met sclerodermie in de extremiteiten, gewricht misvormingen, klein gestalte, seniele verschijning, juveniele grijze haren, en genitale hypoplasie. Sinds de eerste beschrijving, zijn extra case rapporten van WS wereldwijd beschreven, de meerderheid is uit Japan. De prevalentie in de Japanse bevolking is 1/20.000 tot 1/40.000. De frequentie van dragers van heterozygote mutaties wordt geschat op het hoogst in Japan en Sardinië, zijnde 1/166 en 1/120 , respectievelijk. De prevalentie in de Colombiaanse bevolking is onbekend.
WRN gen (ook wel RECQL2 of REQ3) op chr 8p12 is het enige bekende gen dat verantwoordelijk is voor WS. WRN gen heeft 34 coderende exonen die codeert voor een nucleaire eiwit van 1.432 aminozuren, dit eiwit is een lid van de RecQ DNA helicasen. Meerdere biochemische en celbiologische studies zijn gemaakt om de cellulaire effecten geassocieerd met het verlies van WRN eiwit functie te evalueren. Deze studies hebben aangetoond het belang van de spiraalvormige activiteit van WRN eiwit tot het genoom stabiliteit, met inbegrip van DNA-reparatie, replicatie, transcriptie, en telomeer onderhoud te handhaven.
De cellen van patiënten met WS zijn uitgebreid bestudeerd, en een aantal afwijkingen zijn geïdentificeerd, waaronder het onvermogen om DNA te repareren met dubbelstrengs breuken, abnormale telomerase dynamiek, cellen ervaren langzame groei, en verkorte levensduur. Een andere bevindingen die zijn gemeld zijn chromosoom instabiliteit, verlenging van de S-fase van de celcyclus, en afwijkingen in de initiatie van DNA replicatie.
Het verlies van WRN eiwit functie veroorzaakt genomische instabiliteit, wat resulteert in de ophoping van somatische mutaties, afwijkend onderhoud van telomeren die kunnen leiden tot cellulaire disfunctie, verlies van proliferatieve homeostase, of verhoogde cellulaire verlies in verschillende weefsels of cellijnen. Deze cellulaire veranderingen zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor de klinische kenmerken van vroege veroudering en tumor ontwikkeling waargenomen bij WS patiënten.
Verschillende soorten mutaties zijn gemeld sinds de eerste beschrijving van WRN gen in 1996. Homozygote of samengestelde heterozygote verlies van functie mutaties in het WRN gen veroorzaakt klassieke WS. Op dit moment zijn er 83 pathogene varianten gemeld van over de hele wereld in het Internationaal Register van Werner Syndroom (Seattle, WA) en de Japanse Werner Consortium (Chiba, Japan) . Etniciteit-specifieke WRN mutaties zijn ook gemeld in bepaalde populaties, waaronder de Japanse (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), Sardijns (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), Indiaas/Pakistaans (c.561A>G, r.557-654del98), Marokkaans (c.2179dupT, p.C727fs), Turkse (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113), en Nederlandse (c.3590delA, pN1197fs) populaties.
De meerderheid van de pathogene varianten resulteren in WRN eiwit truncatie, als gevolg van exon skipping geassocieerd met stopcodons, kleine inserties/deleties, of splicing mutaties. De meeste van de pathogene varianten zijn in exonen, maar intronic varianten zijn ook gemeld. Deze mutaties produceren verlies van de nucleaire lokalisatie signaal op de C-terminal van het WRN eiwit en / of te bevorderen onzin-gemedieerde mutant mRNA verval.
Hoewel een verslag van een mogelijke genotype-fenotype correlatie van folliculair carcinoom met C-terminal WRN mutaties en papillair carcinoom met WRN-N-terminal mutaties onder Japanse WS patiënten is gepubliceerd, in het algemeen de klinische fenotypes en natuurlijke geschiedenis van WS patiënten lijken zeer vergelijkbaar tussen WRN mutatie types en verschillende etnische groepen zijn.
De herziene diagnostische criteria voor WS zijn de volgende kardinale tekenen: progeroid veranderingen van haar, staar, veranderingen van de huid, hardnekkige huidzweren, zacht-weefsel verkalking, vogel-achtige gezichtsverschijning, en abnormale stem. Deze patiënten kunnen andere geassocieerde tekenen en symptomen, zoals abnormale glucose en / of lipidemetabolisme, misvorming en afwijkingen van het bot, kwaadaardige tumoren, ouderlijke consanguiniteit, vroegtijdige atherosclerose, hypogonadisme, korte gestalte, en een laag lichaamsgewicht. Genetische analyse van het WRN gen is nu opgenomen in de diagnostische criteria.
In onze patiënt, werd de diagnose van WS gemaakt op basis van de herziene diagnostische criteria voor WS. De patiënt had alle kardinale tekenen en symptomen (schaars en grijs haar, bilateraal cataract, veranderingen van de huid, huidzweren moeilijk te beheren, verkalking van de achillespees, vogel-achtige gezicht uiterlijk, en een hoge stem). Ook werden een korte gestalte, platvoeten, truncal obesitas, type 2 diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypogonadisme, en ouderlijke consanguiniteit gevonden. Bevestiging van de klinische diagnose werd gemaakt door analyse van het WRN gen dat een pathogene homozygote variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter) onthulde. Deze mutatie genereert een stopcodon op positie 861 en is geclassificeerd als pathogeen.
2. Casusverslag
We presenteren het geval van een 48-jarige man, die werd geëvalueerd door de dienst medische genetica omdat hij sinds zijn 35e een verzwakking van zijn stem met een hoge toon had opgemerkt, geassocieerd met vroegtijdige vergrijzing sinds zijn 30e en huidlaesies sinds ongeveer zijn 40e. Op 32-jarige leeftijd werd bilateraal cataract vastgesteld en op 44-jarige leeftijd werd diabetes mellitus bij hem vastgesteld, waarvoor hij nu orale hypoglykemische middelen gebruikt. Bovendien heeft hij hypothyroïdie en hypertriglyceridemie in behandeling en verkalking van de achillespees. Patiënt bevestigt het ontbreken van een vroege adolescente groeispurt; zijn uiteindelijke lichaamslengte is echter vergelijkbaar met die van zijn andere 3 broers en zussen (164 cm). Patiënt meldt dat hij geen kind had door keuze.
Patiënt is het product van de vereniging van consanguine ouders (achterneven) en heeft een 49-jarige broer met vergelijkbare klinische kenmerken, waaronder stemveranderingen sinds de leeftijd van 28, bilaterale cataract op de leeftijd van 29 (vertoont vervolgens complicaties van ulceratie van het hoornvlies en is momenteel wettelijk blind), en vroegtijdige vergrijzing sinds de leeftijd van 33, bovendien scleroderma-achtige huidveranderingen sinds zijn jaren ’30 en de diagnose van type 2 diabetes mellitus op de leeftijd van 35. Zijn broer is ook voorstander van “no child by choice”. Geen andere complicaties zoals atherosclerose, dyslipidemie, hypertensie, osteoporose of tumoren werden gemeld.
Helaas, de broer van de patiënt en de ouders weigerden genetische testen. Er zijn geen andere familieleden met klinische verdenking van WS.
Patiënt verklaart tante van moederszijde heeft onbepaald type leukemie en vader met een voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct op de leeftijd van 65 en een diagnose van melanoom op de leeftijd van 85. Oom van moederskant gediagnosticeerd met longkanker op de leeftijd van 72 en grootvader van moederskant met prostaatkanker gediagnosticeerd op de leeftijd van 73.
Bij het eerste lichamelijk onderzoek, leek hij veel ouder dan zijn leeftijd met “vogelachtige” gezichtsuitdrukking, snavelvormige neus, en bilateraal cataract, zijn stem was hoog en zijn haar en wenkbrauwen waren schaars en duidelijk grijs. Hij had dunne bovenste ledematen met verminderde onderhuids vet en truncal obesitas (figuur 1). Bovendien vonden we een klein gestalte, hypogenitalisme, onderste ledematen met duidelijk geatrofieerde huid en onderhuids vet, abnormale pigmentatie van de huid en hyperkeratose, en platvoeten (Figuren 2 en 3).
WRN-gensequencing identificeerde de homozygote variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). WRN gen sequencing verslag is te vinden in het aanvullend materiaal S1. Deze variant genereert een stopcodon op positie 861 en is geclassificeerd als pathogeen en eerder beschreven in homozygote status in een Kaukasische pati¿nt uit de Verenigde Staten in 2006
2.1. Onderzoeken
Laboratoriumbevindingen omvatten normale nierfunctie, hoge bloedglucose (164 mg/dl), verhoogd geglycosyleerd hemoglobine (9,4%), en verhoogde triglyceriden (324,6 mg/dl) met normaal cholesterol (162,4 mg/dl). EKG toonde een verhoging van het J punt door vroege repolarisatie. Abdominopelvic CT-scan toonde bilaterale renale cysten, kleine navelbreuk, en geen leververvetting. Testiculaire echografie toonde een verminderd bilateraal testiculair volume, voornamelijk aan de linkerkant. Outcome and Follow-Up
Reguliere screening op maligniteiten wordt aanbevolen voor patiënten met WS, vanwege het hoge risico van vroeg ontstane neoplasma’s. Ook is het zeer belangrijk om uit te sluiten cardiovasculaire en metabole ziekten tijdens de follow-up van deze patiënten. Onze patiënt is nog steeds onder periodieke klinische observatie en follow-up. Momenteel is hij onder behandeling met orale hypoglykemische middelen voor DM2 met adequate glucose controle en in behandeling van hypertriglyceridemie. Tot nu toe zijn er geen tekenen van atherosclerose of hart- en vaatziekten vastgesteld. Hij werd echter onlangs gediagnosticeerd met refractaire cytopenie met multilineage dysplasie, een vorm van myelodysplastisch syndroom, waarvoor meerdere transfusies nodig waren.
Volgens een klinische voorgeschiedenis wordt de broer van de patiënt gecontroleerd op ontoereikende controle van diabetes mellitus en ernstige huidlaesies die moeilijk te behandelen zijn geweest, maar er is geen kanker gedocumenteerd.
3. Discussie
Het eerste klinische teken van WS, vaak herkend met terugwerkende kracht, is een gebrek aan de verwachte puberteitsgroei spurt leidt tot relatief korte gestalte op de volwassenheid. Echter, soms dit klinische teken wordt over het hoofd gezien en het is meestal tijdens de vroege volwassenheid (36.7_± 10.1 jaar) wanneer de diagnose wordt gesteld, als gevolg van andere klassieke kenmerken. Patiënten met WS zijn normaal bij de geboorte en hebben een adequate groei en ontwikkeling tijdens de kindertijd. Daarna, patiënten beginnen geleidelijk ontwikkelen van de typische kenmerken van WS, zoals een oude verschijning die een vogel-achtige gezicht, grijs haar, alopecia, huid atrofie en verlies van onderhuids vet en gebieden van hypo-en hyperpigmentatie omvat.
Complicaties die typisch beginnen in de jaren ’30, zoals bilateraal cataract, arteriosclerotische aandoeningen (hersenbloeding, herseninfarct, myocardinfarct, en arteriosclerosis obliterans), hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, osteoporose, diepe huidzweren rond de enkels, verkalking van de achillespees, maligniteiten, en vroegtijdig verlies van onvruchtbaarheid geassocieerd met gonadale atrofie. De belangrijkste doodsoorzaken op een mediane leeftijd van 54 jaar zijn myocardinfarct secundair aan atherosclerose, diabetes mellitus, en kwaadaardige tumoren.
WS patiënten hebben een veel hogere incidentie van gezwellen en de gemiddelde leeftijd bij de eerste diagnose van gezwellen is 43,3 jaar ± 9,9 jaar (range 20-69) zoals blijkt uit de systematische review van de literatuur gemaakt door Lauper et al. . De belangrijkste kenmerken van kanker in WS zijn vroege leeftijd van begin, hoge frequentie van ongebruikelijke types, vooral sarcomen, en meervoudige neoplasma’s; maar gewone types van kanker zijn ook beschreven.
Lauper’s studie analyseerde 189 WS patiënten met 248 neoplasma’s om het spectrum van neoplasie in WS te karakteriseren; 139 (74%) van hen waren in Japan woonachtige patiënten. Zij stelden vast dat meervoudige neoplasma’s werden waargenomen bij 22% van de patiënten met WS en de meest frequente neoplasma’s waren schildklierneoplasma’s (16,1%), gevolgd door kwaadaardig melanoom (13,3%), meningioom (10,9%), weke delen sarcomen (10,1%), leukemie en geassocieerde hematologische aandoeningen (9,3%), en osteosarcoom (7,7%). Kanker risico was aanzienlijk verhoogd in Japan-bewoner WS patiënten voor de zes meest voorkomende neoplasma’s met uitzondering van leukemie en de verhoogde risico van deze neoplasma’s varieert van 8,9 voor schildklier neoplasma’s tot 53-voud hoger voor melanomen dan de bevolking controles.
We willen graag bijdragen aan de literatuur met onze klinische observatie van een klassieke WS geval, deze patiënt werd relatief laat gediagnosticeerd omdat dit syndroom was in eerste instantie niet verdacht, misschien als gevolg van een slechte bewustwording van deze zeldzame ziekte die leidt tot symptomatische behandeling van elke manifestatie. Hoewel het eerste klinische teken van WS, vaak herkend met terugwerkende kracht, is een gebrek aan de verwachte puberteitsgroei spurt, de typische tekenen van WS verschijnen geleidelijk na de puberteit. Daarom kunnen sommige symptomen afwezig zijn bij jonge patiënten en dit kan de diagnose vertragen. Dit toont aan dat kennis van de vroege tekenen van WS en familiegeschiedenis kan nuttig zijn voor de vroege erkenning van WS en om de diagnose vast te stellen.
Dit is het eerste gemelde geval van het syndroom van Werner’s in de Colombiaanse bevolking, bij wie het klinische fenotype is vergelijkbaar met eerder gerapporteerde in andere populaties. We melden dit geval om misdiagnose van deze infrequente aandoening te voorkomen en tijdige identificatie van potentiële complicaties in verband met vroegtijdige veroudering, met name maligniteiten, cardiovasculaire en stofwisselingsziekten mogelijk te maken.
Leerpunten(i)WS moet worden verdacht in de aanwezigheid van kardinale tekenen, zoals stemveranderingen, scleroderma-achtige huidveranderingen, bilaterale cataract, calcificatie van weke delen, en het uiterlijk van vroegtijdige veroudering.(ii)Het is belangrijk deze ziekte in een vroeg stadium te onderkennen om maligne tumoren en andere complicaties, zoals hart- en vaatziekten, die gewoonlijk met de leeftijd gepaard gaan en het leven kunnen bedreigen, te kunnen opsporen en identificeren.(iii)Multidisciplinair beheer van deze patiënten is essentieel voor de behandeling en preventie van geassocieerde complicaties.(iv)Prognose wordt bepaald door de ernst van complicaties geassocieerd met het syndroom, zoals myocardinfarct, insulineresistentie, en kankerrisico.(v) Het wordt aanbevolen dat WS patiënten moeten worden gecontroleerd met jaarlijkse glucose en lipidenprofiel, oogheelkundig onderzoek, en volledig lichamelijk onderzoek naar mogelijke vroege manifestaties van de meest voorkomende complicaties in WS.
Conflicts of Interest
Dit werk wordt niet ondersteund op een subsidie. De auteurs verklaren geen belangenconflicten in het manuscript voorbereiding.
Aanvullende materialen
S1: WRN gen sequencing verslag. Beschrijving van de methodologie en de interpretatie van de pathogene variant gevonden. (Supplementary Materials)
