Xgeva

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Xgeva bindt zich aan RANKL, een transmembraan of oplosbaar eiwit dat essentieel is voor de vorming, functie en overleving van osteoclasten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie, en moduleert zo de calciumafgifte uit bot. Verhoogde activiteit van osteoclasten, gestimuleerd door RANKL, is een mediator van botpathologie in solide tumoren met botmetastasen. Evenzo bestaan reusceltumoren van bot uit stromale cellen die RANKL tot expressie brengen en osteoclast-achtige reuscellen die de RANK-receptor tot expressie brengen, en signaaltransductie via de RANK-receptor draagt bij tot osteolyse en tumorgroei. Xgeva voorkomt dat RANKL zijn receptor, RANK, activeert op het oppervlak van osteoclasten, hun voorlopers en osteoclast-achtige reuscellen.

Pharmacodynamiek

Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen was de mediane vermindering van uNTx/Cr 82% binnen 1 week na aanvang van Xgeva 120 mg, subcutaan toegediend. In de studies 20050136, 20050244 en 20050103 bedroeg de mediane afname in uNTx/Cr vanaf de uitgangswaarde tot maand 3 ongeveer 80% bij 2075 met Xgeva behandelde patiënten.

In een fase 3-studie met patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die om de 4 weken (Q4W) SC-doses van Xgeva 120 mg kregen, werden mediane reducties in uNTx/Cr van ongeveer 75% waargenomen tegen week 5. Verminderingen in botomzettingsmarkers bleven gehandhaafd, met mediane verminderingen van 74% tot 79% voor uNTx/Cr vanaf week 9 tot 49 van voortgezette dosering van 120 mg Q4W.

Farmacokinetiek

Na subcutane toediening was de biologische beschikbaarheid 62%. Denosumab vertoonde een niet-lineaire farmacokinetiek bij doses lager dan 60 mg, maar een ongeveer dosisproportionele toename van de blootstelling bij hogere doses.

Met meerdere subcutane doses van 120 mg eenmaal per 4 weken werd een tot 2,8-voudige accumulatie in serumdenosumab-concentraties waargenomen en werd steady-state bereikt na 6 maanden. Een gemiddelde (± standaarddeviatie) serum steady-state trogconcentratie van 20,5 (± 13,5) mcg/mL werd bereikt na 6 maanden. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 28 dagen.

Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die elke 4 weken 120 mg kregen, lijken de denosumab-concentraties tegen maand 6 een steady-state te bereiken. Bij patiënten met een reusachtige celtumor van het bot, na toediening van subcutane doses van 120 mg eenmaal per 4 weken met extra doses van 120 mg op dag 8 en 15 van de eerste maand van de therapie, bedroegen de gemiddelde (± standaarddeviatie) serumdalserumconcentraties op dag 8, 15, en één maand na de eerste dosis respectievelijk 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), 36,4 (± 20,6) mcg/mL. Steady-state werd bereikt in 3 maanden na aanvang van de behandeling met een gemiddelde serumdalconcentratie van 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Speciale Populaties

Lichaamsgewicht

Een farmacokinetische analyse van de populatie werd uitgevoerd om de effecten van demografische kenmerken te evalueren. Denosumab klaring en verdelingsvolume waren evenredig met het lichaamsgewicht. De steady-state blootstelling na herhaalde subcutane toediening van 120 mg om de 4 weken aan proefpersonen van 45 kg en 120 kg was respectievelijk 48% hoger en 46% lager dan de blootstelling van de typische proefpersoon van 66 kg.

Leeftijd, geslacht en ras

De farmacokinetiek van denosumab werd niet beïnvloed door leeftijd, geslacht en ras.

Pediatrie

De farmacokinetiek van denosumab bij pediatrische patiënten is niet beoordeeld.

Hepatic Impairment

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd om het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van denosumab te evalueren.

Nierfunctiestoornis

In klinische studies met 87 patiënten met variërende mate van nierdisfunctie, waaronder patiënten die dialyse ondergingen, had de mate van nierfunctiestoornis geen effect op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van denosumab .

Gedrugsinteracties

Er zijn geen formele interactiestudies tussen geneesmiddelen uitgevoerd met Xgeva. Er waren geen aanwijzingen dat verschillende antikankerbehandelingen de systemische blootstelling en het farmacodynamische effect van denosumab beïnvloedden. Serum denosumab concentraties op 1 en 3 maanden en reducties in de botomzetmarker uNTx/Cr (urinary N-terminal telopeptide gecorrigeerd voor creatinine) op 3 maanden waren vergelijkbaar bij patiënten met en zonder voorafgaande intraveneuze bisfosfonaattherapie en werden niet veranderd door gelijktijdige chemotherapie en/of hormoontherapie.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Denosumab is een remmer van osteoclastische botresorptie via remming van RANKL.

Omdat de biologische activiteit van denosumab bij dieren specifiek is voor niet-menselijke primaten, heeft evaluatie van genetisch gemanipuleerde (knock-out) muizen of gebruik van andere biologische remmers van de RANK/RANKL-route, OPG-Fc en RANK-Fc, aanvullende informatie opgeleverd over de farmacodynamische eigenschappen van denosumab. RANK/RANKL knock-out muizen vertoonden afwezigheid van lymfkliervorming, evenals een afwezigheid van lactatie als gevolg van remming van de melkklierrijping (lobulo-alveolaire klierontwikkeling tijdens de zwangerschap). Neonatale RANK/RANKL knock-out muizen vertoonden een verminderde botgroei en een gebrek aan tanderuptie. Een bevestigend onderzoek bij 2 weken oude ratten die de RANKL-remmer OPG-Fc toegediend kregen, toonde ook een verminderde botgroei, veranderde groeiplaten en verminderde tanderosie aan. Deze veranderingen waren gedeeltelijk omkeerbaar in dit model wanneer de dosering met de RANKL-remmers werd stopgezet.

Klinische proeven

Botmetastasen van solide tumoren

De veiligheid en werkzaamheid van Xgeva voor de preventie van botgerelateerde gebeurtenissen bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren werden aangetoond in drie internationale, gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde, actief gecontroleerde, noninferioriteitsonderzoeken waarbij Xgeva werd vergeleken met zoledroninezuur. In alle drie de onderzoeken werden patiënten gerandomiseerd naar 120 mg Xgeva subcutaan om de 4 weken of 4 mg zoledroninezuur intraveneus (IV) om de 4 weken (dosis aangepast voor verminderde nierfunctie). Patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min werden uitgesloten. In elke studie was de belangrijkste uitkomstmaat het aantonen van noninferioriteit van de tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval (SRE) in vergelijking met zoledroninezuur. Ondersteunende uitkomstmaten waren superioriteit van de tijd tot de eerste SRE en superioriteit van de tijd tot de eerste en volgende SRE; tests voor deze uitkomstmaten vonden plaats als de hoofduitkomstmaat statistisch significant was. Een SRE werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur, bestraling van het bot, chirurgie van het bot of compressie van het ruggenmerg.

In studie 20050136 (NCT00321464) werden 2046 patiënten met gevorderde borstkanker en botmetastase geïncludeerd. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van een voorgeschiedenis van eerdere SRE (ja of nee), ontvangst van chemotherapie binnen 6 weken voorafgaand aan de randomisatie (ja of nee), eerder oraal bisfosfonaatgebruik (ja of nee), en regio (Japan of andere landen). Veertig procent van de patiënten had een eerdere SRE, 40% kreeg chemotherapie binnen 6 weken voor de randomisatie, 5% kreeg eerder orale bisfosfonaten, en 7% werd ingeschreven uit Japan. De mediane leeftijd was 57 jaar, 80% van de patiënten was blank, en 99% van de patiënten was vrouw. Het mediane aantal toegediende doses was 18 voor denosumab en 17 voor zoledroninezuur.

In studie 20050244 (NCT00330759) werden 1776 volwassenen met andere vaste tumoren dan borstkanker en castraatresistente prostaatkanker met botmetastase en multipel myeloom opgenomen. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van eerdere SRE (ja of nee), systemische antikankertherapie op het moment van randomisatie (ja of nee), en tumortype (niet-kleincellige longkanker, myeloom, of andere). Zevenentachtig procent kreeg systemische antikankertherapie ten tijde van de randomisatie, 52% had een eerdere SRE, 64% van de patiënten waren mannen, 87% was blank, en de mediane leeftijd was 60 jaar. In totaal 40% van de patiënten had niet-kleincellige longkanker, 10% had multipel myeloom, 9% had niercelcarcinoom, en 6% had kleincellige longkanker. Andere tumortypes maakten elk minder dan 5% uit van de ingeschreven populatie. Het mediane aantal toegediende doses was 7 voor zowel denosumab als zoledroninezuur.

In studie 20050103 (NCT00321620) werden 1901 mannen met castraatresistente prostaatkanker en botmetastase opgenomen. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van eerdere SRE, PSA-niveau (minder dan 10 ng/mL of 10 ng/mL of hoger) en ontvangst van chemotherapie binnen 6 weken voorafgaand aan de randomisatie (ja of nee). Zesentwintig procent van de patiënten had een eerdere SRE, 15% van de patiënten had een PSA van minder dan 10 ng/mL, en 14% kreeg chemotherapie binnen 6 weken voorafgaand aan de randomisatie. De mediane leeftijd was 71 jaar en 86% van de patiënten was blank. Het mediane aantal toegediende doses was 13 voor denosumab en 11 voor zoledroninezuur.

Xgeva vertraagde de tijd tot de eerste SRE na randomisatie in vergelijking met zoledroninezuur bij patiënten met borstkanker of castraatresistente prostaatkanker (CRPC) met ossale metastasen (tabel 2). Bij patiënten met botmetastasen als gevolg van andere solide tumoren of lytische laesies als gevolg van multipel myeloom, was Xgeva niet-inferieur aan zoledroninezuur in het vertragen van de tijd tot de eerste SRE na randomisatie.

De algehele overleving en progressievrije overleving waren vergelijkbaar tussen de armen in alle drie de onderzoeken.

Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten voor Xgeva vergeleken met Zoledroninezuur

Multipel Myeloom

De werkzaamheid van Xgeva voor de preventie van skeletgerelateerde gebeurtenissen bij nieuw gediagnosticeerde multipel myeloompatiënten met behandeling tot en met ziekteprogressie, werd geëvalueerd in Study 20090482 (NCT01345019), een internationale, gerandomiseerde (1.:1), dubbelblind, actief-gecontroleerd, non-inferioriteitsonderzoek waarbij Xgeva werd vergeleken met zoledroninezuur. In deze studie werden patiënten gerandomiseerd naar 120 mg Xgeva subcutaan om de 4 weken of 4 mg zoledroninezuur intraveneus (IV) om de 4 weken (dosis aangepast voor verminderde nierfunctie). Patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min werden uitgesloten. In deze studie was de belangrijkste uitkomstmaat voor de werkzaamheid non-inferioriteit van de tijd tot de eerste skeletgerelateerde gebeurtenis (SRE). Aanvullende uitkomstmaten waren superioriteit van tijd tot eerste SRE, tijd tot eerste en volgende SRE, en algehele overleving. Een SRE werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur, bestraling van het bot, chirurgie van het bot of compressie van het ruggenmerg.

In studie 20090482 werden 1718 nieuw gediagnosticeerde multipel myeloompatiënten met botlaesies geïncludeerd. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van een voorgeschiedenis van eerdere SRE (ja of nee), het antimyeloommiddel dat wordt gebruikt/gepland voor eerstelijnstherapie (op basis van nieuwe therapie of niet op basis van nieuwe therapie), de intentie om autologe PBSC-transplantatie te ondergaan (ja of nee), stadium bij diagnose (International Staging System I of II of III) en regio Japan (ja of nee). Bij de inschrijving voor de studie kreeg 96% van de patiënten eerstelijns antimyeloomtherapie op basis van nieuwe therapie of was van plan dit te gaan doen, 55% van de patiënten was van plan autologe PBSC-transplantatie te ondergaan, 61% van de patiënten had een eerdere SRE, 32% was in ISS-stadium I, 38% was in ISS-stadium II en 29% was in ISS-stadium III, en 2% werd ingeschreven vanuit Japan. De mediane leeftijd was 63 jaar, 82% van de patiënten was blank, en 46% van de patiënten was vrouw. Het mediane aantal toegediende doses was 16 voor Xgeva en 15 voor zoledroninezuur.

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor Xgeva in vergelijking met zoledroninezuur

Botreusceltumor

De veiligheid en werkzaamheid van Xgeva voor de behandeling van reusceltumor van bot bij volwassenen of bij adolescenten met een volgroeid skelet werden aangetoond in twee open-labelonderzoeken waaraan patiënten deelnamen met histologisch bevestigde meetbare reusceltumor van bot die ofwel recidief of niet-resectabel was, of waarvoor geplande chirurgie waarschijnlijk zou leiden tot ernstige morbiditeit. Patiënten kregen om de 4 weken 120 mg Xgeva subcutaan toegediend, met extra doses op dag 8 en 15 van de eerste behandelingscyclus.

Studie 20040215 was een eenarmig, farmacodynamisch en proof of concept-onderzoek uitgevoerd bij 37 volwassen patiënten met niet-resectabele of recidiverende reusceltumor van het bot. Patiënten moesten histologisch bevestigde reusceltumor van het bot hebben en radiologisch bewijs van meetbare ziekte op basis van een computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die binnen 28 dagen voor de inschrijving voor de studie werd verkregen. Patiënten die werden ingeschreven in studie 20040215 ondergingen een CT- of MRI-beoordeling van de reusachtige celtumor van het bot bij aanvang en elk kwartaal tijdens de behandeling met Xgeva.

Studie 20062004 was een parallel-cohort, proof of concept- en veiligheidsonderzoek uitgevoerd bij 282 volwassen of qua skelet volgroeide adolescente patiënten met histologisch bevestigde reusachtige celtumor van het bot en bewijs van meetbare actieve ziekte. Aan studie 2006-2004 namen 10 patiënten van 13-17 jaar deel. De patiënten werden opgenomen in een van de drie cohorten: In cohort 1 werden 170 patiënten opgenomen met chirurgisch niet te genezen ziekte (bijvoorbeeld sacrale of spinale ziektehaarden of longmetastasen); in cohort 2 werden 101 patiënten opgenomen met chirurgisch te genezen ziekte waarbij de onderzoeker had vastgesteld dat de geplande operatie waarschijnlijk zou leiden tot ernstige morbiditeit (bijvoorbeeld gewrichtsresectie, amputatie van ledematen of hemipelvectomie); in cohort 3 werden 11 patiënten opgenomen die eerder hadden deelgenomen aan studie 2006200215. De patiënten ondergingen een beeldvormende beoordeling van de ziektestatus met tussenpozen die werden bepaald door hun behandelend arts.

Een onafhankelijke beoordelingscommissie beoordeelde de objectieve respons bij 187 patiënten die waren ingeschreven en behandeld in Studie 20040215 en Studie 20062004 en voor wie een uitgangswaarde en ten minste één radiografische beoordeling na de uitgangswaarde beschikbaar waren (27 van 37 patiënten die waren ingeschreven in Studie 20040215 en 160 van 270 patiënten die waren ingeschreven in Cohorten 1 en 2 van Studie 20062004). De primaire uitkomstmaat was objectieve respons met behulp van gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).

De totale objectieve respons (RECIST 1.1) was 25% (95% CI: 19, 32). Alle responsen waren partiële responsen. De geschatte mediane tijd tot respons was 3 maanden. Bij de 47 patiënten met een objectieve respons was de mediane duur van de follow-up 20 maanden (range: 2-44 maanden), en 51% (24/47) had een responsduur van ten minste 8 maanden. Bij drie patiënten trad ziekteprogressie op na een objectieve respons.

Hypercalcemie van maligniteit

De veiligheid en werkzaamheid van Xgeva werden aangetoond in een open-label, single-arm onderzoek waaraan 33 patiënten met hypercalcemie van maligniteit (met of zonder botmetastasen) deelnamen die refractair waren voor behandeling met intraveneuze bisfosfonaattherapie. De patiënten kregen Xgeva om de 4 weken subcutaan toegediend, met extra doses van 120 mg op dag 8 en 15 van de eerste maand van de behandeling.

In deze studie werd refractaire hypercalciëmie van maligniteit gedefinieerd als een albuminegecorrigeerd calcium van > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) ondanks behandeling met intraveneuze bisfosfonaattherapie in 7-30 dagen voorafgaand aan de start van Xgeva-therapie. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat een respons bereikte, gedefinieerd als gecorrigeerd serumcalcium (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), binnen 10 dagen na toediening van Xgeva. Gegevens over werkzaamheid zijn samengevat in figuur 1 en tabel 4. Gelijktijdige chemotherapie leek de respons op Xgeva niet te beïnvloeden.

Figuur 1: Gecorrigeerd serumcalcium per bezoek bij responders (mediaan en interkwartielafstand)

N= Aantal responders die ≥ 1 dosis van het onderzoeksproduct hebben ontvangen n = Aantal responders bij wie geen gegevens ontbraken op de uitgangswaarde en het tijdstip van belang

Tabel 4: Werkzaamheid bij patiënten met maligne hypercalciëmie die refractair zijn voor bisfosfonaattherapie