Kampanie i podboje
Kiedy Aleksander zbliżał się do końca swojej północnej kampanii, otrzymał wiadomość, że Teb, greckie miasto-państwo, wyparło macedońskie oddziały, które były tam garnizonami. Obawiając się rewolty wśród innych miast-państw, Aleksander przystąpił do działania, maszerując ze swoją potężną armią, złożoną z 3 000 kawalerii i 30 000 piechoty, na południe, aż do krańca greckiego półwyspu. Tymczasem generał Aleksandra, Parmenion, dotarł już do Azji Mniejszej.
Aleksander i jego siły dotarły do Teb tak szybko, że miasto-państwo nie miało szansy zebrać sojuszników do obrony. Trzy dni po swoim przybyciu Aleksander poprowadził masakrę Teb. Aleksander miał nadzieję, że zniszczenie Teb posłuży jako ostrzeżenie dla miast-państw rozważających rewoltę. Jego taktyka zastraszania okazała się skuteczna; inne greckie miasta-państwa, w tym Ateny, zdecydowały się na sojusz z imperium macedońskim lub postanowiły pozostać neutralne.
W 334 roku Aleksander wyruszył na swoją azjatycką wyprawę, przybywając do Troi tej samej wiosny. Aleksander stawił czoła armii perskiego króla Dariusza III w pobliżu rzeki Grancius; siły Dariusza zostały szybko pokonane. Do jesieni Aleksander i jego armia przedostali się przez południowe wybrzeże Azji Mniejszej do Gordium, gdzie przez zimę odpoczywali. Latem 333 roku wojska Aleksandra i Dariusza po raz kolejny stanęły do walki pod Issus. Mimo że armia Aleksandra miała przewagę liczebną, wykorzystał on swój talent do strategii wojskowej, by stworzyć formacje, które ponownie pokonały Persów i zmusiły Dariusza do ucieczki. W listopadzie 333 roku Aleksander ogłosił się królem Persji po schwytaniu Dariusza i uczynieniu go zbiegiem.
Następnym punktem programu Aleksandra była jego kampania podboju Egiptu. Po oblężeniu Gazy w drodze do Egiptu, Aleksander z łatwością dokonał podboju; Egipt upadł bez oporu. W 331 r. stworzył miasto Aleksandria, zaprojektowane jako centrum greckiej kultury i handlu. Jeszcze tego samego roku Aleksander pokonał Persów w bitwie pod Gaugamelą. Wraz z upadkiem armii perskiej Aleksander został „królem Babilonu, królem Azji, królem czterech ćwiartek świata”
Kolejnym podbojem Aleksandra był wschodni Iran, gdzie stworzył macedońskie kolonie i w 327 roku zajął twierdzę w Ariamazes. Po pojmaniu księcia Oksyartesa Aleksander poślubił córkę księcia, Rhoxanę.
W 328 roku Aleksander pokonał wojska króla Porusa w północnych Indiach. Będąc pod wrażeniem Porusa, Aleksander przywrócił go na króla i zdobył jego lojalność i przebaczenie. Aleksander ruszył na wschód w kierunku Gangesu, ale zawrócił, gdy jego wojska nie chciały posunąć się dalej. W drodze powrotnej wzdłuż Indusu Aleksander został ranny przez wojowników Malli.
W 325 roku, po odzyskaniu zdrowia, Aleksander i jego armia wyruszyli na północ wzdłuż surowej Zatoki Perskiej, gdzie wielu padło ofiarą chorób, obrażeń i śmierci. W lutym 324 roku Aleksander w końcu dotarł do miasta Susa. Zdesperowany, by utrzymać swoje przywództwo i zwerbować więcej żołnierzy, próbował połączyć perskich szlachciców z Macedończykami, by stworzyć klasę rządzącą. W tym celu rozkazał w Suzie, by wielu Macedończyków poślubiło perskie księżniczki. Po tym, jak Aleksandrowi udało się zwerbować dziesiątki tysięcy perskich żołnierzy do swojej armii, zwolnił wielu dotychczasowych macedońskich żołnierzy. To rozwścieczyło żołnierzy, którzy krytycznie wypowiadali się o nowych żołnierzach Aleksandra i potępiali go za przyjęcie perskich zwyczajów i obyczajów. Aleksander uspokoił macedońskich żołnierzy, zabijając 13 perskich dowódców wojskowych. Święto Dziękczynienia w Suzie, które miało na celu umocnienie więzi między Persami i Macedończykami, przyniosło zupełnie odwrotny skutek.