Amlodipine Better Than Lisinopril?

W badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) u >30 000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wysokiego ryzyka porównano wpływ 3 strategii leczenia na chorobę wieńcową serca: (1) opartej na diuretyku chlortalidonie, (2) blokerze kanału wapniowego (CCB) amlodypinie i (3) inhibitorze konwertazy angiotensyny (ACE) lisinoprilu, odpowiednio.1 Sponsorowane przez National Heart, Lung, and Blood Institute, ALLHAT wyróżnia się tym, że nie wystąpiły różnice w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, na który składało się połączenie śmiertelnej choroby wieńcowej i ostrego zawału serca.1 Nic dziwnego, że uwaga konsorcjum ALLHAT przesunęła się na drugorzędowe punkty końcowe, takie jak udar mózgu, lub na luźno zdefiniowane2 składowe drugorzędowych punktów końcowych, takie jak niewydolność serca. Na końcu badacze ALLHAT oparli swoje główne wnioski na zdarzeniach, które w momencie rozpoczęcia badania uważali za „miękkie dane, które w najlepszym razie potwierdzą lub uzupełnią pierwszorzędowy punkt końcowy „3. Co ważniejsze, to, co nie było identyczne w 3 grupach leczonych, to ciśnienie tętnicze w trakcie leczenia, pomimo energicznych prób miareczkowania i łączenia leków stosowanych w badaniu w celu osiągnięcia ciśnienia tętniczego <140 mm Hg skurczowego i 90 mm Hg rozkurczowego.1 Te istotne cechy ALLHAT należy mieć na uwadze przy każdej próbie interpretacji wyników tego przełomowego badania.

W tym numerze Hypertension, Leenen i wsp.4 opublikowali analizę post hoc, w której dokonali bezpośredniego porównania wyników sercowo-naczyniowych i innych wśród 18 102 uczestników ALLHAT losowo przydzielonych do amlodypiny lub lisinoprilu. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami,1 częstość występowania pierwotnego punktu końcowego choroby wieńcowej oraz śmiertelność całkowita i sercowo-naczyniowa były podobne w obu grupach. Jednak u pacjentów losowo przypisanych do lisinoprilu występowało większe ryzyko udaru mózgu, połączonych chorób sercowo-naczyniowych, krwawienia z przewodu pokarmowego i obrzęku naczynioruchowego, podczas gdy ryzyko niewydolności serca było większe w grupie amlodypiny.4 Nadmierne ryzyko sercowo-naczyniowe było szczególnie widoczne u kobiet i pacjentów rasy czarnej. Leenen i wsp.4 doszli do wniosku, że „biorąc pod uwagę wszystkie miary wyników w badaniu ALLHAT, amlodypina wydaje się mieć przewagę nad lisinoprilem”. Jest to prowokacyjne stwierdzenie, które jest zgodne z opublikowaną literaturą (Tabela) i które jest skłonne co najmniej wgnieść, jeśli nie zburzyć, aureolę otaczającą inhibitory ACE. Wnioski Leenen i wsp.4 podkreślają trudności w wypełnieniu luki między naukowo atrakcyjnymi koncepcjami patogenetycznymi opartymi na modelach eksperymentalnych5 a rzeczywistością kliniczną, która ma znaczenie dla pacjentów, czyli przeżyciem wolnym od zdarzeń.

Badacze ALLHAT przypisali przynajmniej część lepszych wyników sercowo-naczyniowych uzyskanych podczas stosowania amlodypiny w porównaniu z lisinoprilem wyraźniejszemu obniżeniu ciśnienia tętniczego podczas stosowania CCB, szczególnie u kobiet i pacjentów rasy czarnej.4 Badanie Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)6 oraz badanie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)7 zapoczątkowały koncepcję korzyści wykraczających poza obniżenie ciśnienia tętniczego, chociaż w obu badaniach wyjściowo skorygowane skurczowe ciśnienie tętnicze podczas ostatniej wizyty było znacząco niższe u pacjentów losowo przypisanych do inhibitora ACE (3.0 mm Hg; P<0,001)6 lub blokera receptora angiotensyny II (1,3 mm Hg; P=0,017)7 niż u pacjentów, którym przydzielono odpowiednio placebo6 lub atenolol7. Udar mózgu jest powikłaniem nadciśnienia tętniczego, które jest najbardziej bezpośrednio związane z wysokością ciśnienia tętniczego.8 Nie jest zaskoczeniem, że analizy metaregresji opublikowane przez nas9,10 i innych badaczy11 wykazały, że zgodnie z dużymi prospektywnymi badaniami obserwacyjnymi12 , a także w randomizowanych badaniach klinicznych, małe gradienty w osiągniętym skurczowym ciśnieniu tętniczym wyjaśniają większość różnic w wynikach sercowo-naczyniowych. W zaktualizowanej analizie metaregresji13 uwzględniono nie tylko różnice w osiąganym skurczowym ciśnieniu tętniczym między grupami losowo przydzielonymi w badaniach klinicznych, ale także klasę leku, interakcję między ciśnieniem skurczowym w trakcie leczenia a klasą leku, wiek w momencie randomizacji, rok publikacji i czas trwania obserwacji. Zaktualizowane wyniki potwierdziły, że obniżenie ciśnienia tętniczego było zdecydowanie najważniejszym czynnikiem determinującym wyniki sercowo-naczyniowe.13 Zgodnie z aktualnymi wynikami badania ALLHAT, CCB w porównaniu z inhibitorami ACE przyniosły niewielką, niezależną od ciśnienia tętniczego korzyść (&14%; P=0,042) w prewencji udaru mózgu, a to samo dotyczyło inhibitorów ACE w porównaniu z CCB w odniesieniu do choroby wieńcowej (&10%; P=0,028).13 Obserwacja, że częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w 2 grupach leczenia w badaniu Leenen i wsp.4 może być interpretowana jako pośredni dowód sugerujący, że terapia oparta na lisinoprilu przynosiła większe korzyści kardiologiczne niż leczenie rozpoczynane amlodypiną.

W 2003 roku Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration zauważyło, że dla każdego wyniku poza niewydolnością serca różnice między randomizowanymi grupami w wynikach sercowo-naczyniowych były bezpośrednio związane z osiągniętym skurczowym ciśnieniem tętniczym.11 Jednak brak związku wśród 34 przejrzanych badań wynikał głównie z szumu wokół 4, w których porównywano CCBs z placebo. W statystyce zbiorczej przełamującej zależność uwzględniono wyniki badania z zakresu prewencji pierwotnej u starszych pacjentów oraz wyniki 3 badań z zakresu prewencji wtórnej u chorych na cukrzycę z dysfunkcją nerek lub u pacjentów wysokiego ryzyka z chorobą wieńcową.11 Istotne różnice w mechanizmach patogenetycznych powodujących niewydolność lewej komory w tak heterogennych warunkach podają w wątpliwość proponowany wniosek o braku związku między prewencją niewydolności serca a wysokością osiąganego skurczowego ciśnienia tętniczego.11 W badaniu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 oraz w badaniu A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION),15 względne ryzyko wystąpienia niewydolności serca było niewielkie (hazard ratio: 0.84; 95% CI: 0,66 do 1,05; P=0,13)14 lub znacząco (hazard ratio: 0,71; 95% CI: 0,54 do 0,94; P=0,015)15 niższe w przypadku CCB w porównaniu z atenololem14 lub placebo15 i podążało za gradientem skurczowego ciśnienia krwi, wynoszącym odpowiednio 2,7 mm Hg14 i 6,0 mm Hg,15. Zgodnie z dowodami epidemiologicznymi łączącymi niewydolność serca z nadciśnieniem tętniczym, obserwacje te14,15 sugerują, że obniżenie ciśnienia tętniczego przez CCB lub jakąkolwiek inną klasę leków przeciwnadciśnieniowych przyczynia się do zapobiegania dysfunkcji lewej komory.

Co znamienne, w badaniu ALLHAT,1,4 jak również w badaniu Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE),16 niewydolność serca, wbrew gradientowi ciśnienia krwi, występowała częściej w przypadku amlodypiny niż w przypadku lisinoprilu1,4 lub walsartanu16. Mogłoby to wskazywać, że przy danym spadku ciśnienia tętniczego blokery układu renina-angiotensyna są silniejsze w zapobieganiu niewydolności serca niż CCB lub że ciśnienie tętnicze jest mniej ważnym czynnikiem predykcyjnym zastoinowej niewydolności serca niż zawał serca i udar mózgu. Jednak w obu badaniach,1,4,16 szacunki Kaplana-Meiera dotyczące niewydolności serca zaczęły się różnić dopiero po 2-3 latach, kiedy w porównaniu z ramieniem amlodypiny, większy odsetek pacjentów losowo przypisanych do inhibitora ACE1,4 lub blokera receptora angiotensyny II16 odstawił alternatywne leczenie pierwszego rzutu, przeszedł na inne leczenie i (lub) otrzymywał terapię skojarzoną, w tym leki przeciwnadciśnieniowe drugiego rzutu.

Większość klinicystów uważa inhibitory ACE za dobrze tolerowane leki przeciwnadciśnieniowe. Nieoczekiwanie, w obecnym raporcie ALLHAT, przestrzeganie randomizowanego leczenia było znacząco niższe w ramieniu lisinoprilu niż w ramieniu amlodipiny (po 5 latach, 72,6% vs 80,4%). Trwałość była najniższa u kobiet i osób rasy czarnej. Przyczyna tej różnicy jest niejasna, ale prawdopodobnie wynika z działań niepożądanych, często suchego kaszlu w przypadku inhibitorów ACE i obrzęku kostek w przypadku CCB. W przypadku leków, które są stosowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przez dziesiątki lat, bezpieczeństwo stosowania w długim okresie czasu jest sprawą nadrzędną. Obrzęk naczynioruchowy jest dobrze udokumentowanym, ale rzadkim zdarzeniem niepożądanym u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Może on wystąpić od kilku godzin do 8 lat po pierwszym zażyciu inhibitora ACE. Niestety, mediana 10 miesięcy może upłynąć przed wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego i odstawieniem inhibitora ACE.17 To potencjalnie śmiertelne zdarzenie niepożądane zaobserwowano u 38 pacjentów w grupie lisinoprilu, ale tylko u 3 losowo przydzielonych do amlodypiny. W ramieniu lisinoprilu wskaźniki wynosiły 0,72% u osób rasy czarnej i 0,26% u osób rasy innej niż czarna. Chociaż przypadki śmiertelne obrzęku naczynioruchowego są niezwykle rzadkie, należy wziąć pod uwagę, że ponieważ na całym świecie 30-40 milionów pacjentów jest narażonych na działanie inhibitorów ACE, ta klasa leków może odpowiadać za kilkaset przypadków śmiertelnych rocznie.18 O tym, że nie są to tylko hipotetyczne liczby, świadczą przypadki śmiertelnego obrzęku naczynioruchowego zarówno w badaniach ALLHAT1,4 jak i HOPE6, a także niedawny raport z jednego biura koronera opisujący 7 przypadków uduszenia związanych z inhibitorami ACE w ciągu zaledwie 3 lat.19

Wreszcie, jak klinicyści powinni wykorzystać nowe wyniki badań ALLHAT w codziennej praktyce? Przede wszystkim powinni być świadomi, że nadciśnienie tętnicze jest odwracalnym czynnikiem ryzyka, a jego niższe wartości prowadzą do mniejszej liczby udarów i zawałów serca. Co więcej, kilka przełomowych badań, poza tymi wymienionymi w tabeli (przegląd, patrz odnośnik 10), dowiodło w sposób nie budzący wątpliwości, że CCBs są silnymi, skutecznymi i bezpiecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi i że mogą być przepisywane pacjentom z grupy wysokiego ryzyka jako leki pierwszego rzutu we wskazaniach, które do tej pory były zdominowane przez inhibitory układu renina-angiotensyna. Wreszcie, badań obserwacyjnych, które są podatne na tendencyjność obserwatorów, nigdy nie należy przyjmować za wartość nominalną, nawet jeśli trafiają na pierwsze strony gazet w mediach medycznych i laickich i nawet jeśli w niektórych przypadkach mogą być źródłem hipotez. Analiza Leenen i wsp.4 kładzie definitywny kres temu, co nazywano kontrowersją wokół CCB, która kwitła przez ponad dekadę. Tylko badania z randomizacją dostarczają dowodów wystarczająco mocnych, aby mogły być przydatne w postępowaniu z chorymi na nadciśnienie tętnicze, którzy obecnie stanowią już 20% do 30% światowej populacji, a odsetek ten prawdopodobnie będzie stale wzrastał w następnych dekadach.

Poglądy wyrażone w tym artykule redakcyjnym niekoniecznie są poglądami redaktorów lub American Heart Association.

Przypisy

.