Zespół XX mężczyzn został po raz pierwszy opisany w 1964 roku przez De la Chapelle’a, który nazwał go „inwersją płci u kobiet”. Autor ten opisał pacjentów z fenotypem męskim i identyfikacją psychoseksualną, u których gonada była typu jądrowego i którzy nie mieli mikroskopowych lub brutto dowodów na obecność tkanki jajnikowej oraz kariotyp 46,XX.1
Częstotliwość występowania tego zespołu jest bardzo niska (1/20 000 żywych noworodków). Zespół ten nazywany jest zespołem XX męskim i jest obecnie klasyfikowany w obrębie zaburzeń różnicowania płci, czyli grupy schorzeń, w których dochodzi do defektu w prawidłowym rozwoju płodu w zakresie płci genetycznej, płci gonadalnej i/lub zewnętrznych narządów płciowych.2
Zespół XX męski polega na dysharmonii między fenotypem męskim a kariotypem żeńskim. Podczas różnicowania płciowego zachodzącego między piątym a siódmym tygodniem rozwoju embrionalnego, hormon antymüllerowski (AMH) jest u tych pacjentów wystarczający do zahamowania rozwoju struktur müllerowskich, z całkowitym zróżnicowaniem pochodnych wilczomlecza i odpowiednią maskulinizacją zewnętrznych narządów płciowych. Spermatogeneza jest wysoce upośledzona lub nieobecna, co powoduje, że pacjenci są bezpłodni. Jednakże komórki Leydiga mają zmienny rozwój i produkują wystarczającą ilość androgenów, aby zapewnić wyraźną post-pubertalną wirylizację.3
Większość pacjentów ma prawidłowy fenotyp męski, ale hipospadyzję, wnętrostwo i niejednoznaczne genitalia odnotowano w 10-15% przypadków. Rozpoznanie stawiane jest w wieku pokwitania, kiedy pojawiają się najczęstsze objawy kliniczne i laboratoryjne: ginekomastia, hipogonadyzm, skrócenie długości prącia oraz niepłodność spowodowana oligospermią lub azoospermią. Wzrost jest zwykle prawidłowy, podobnie jak rozwój psychomotoryczny i zdolności intelektualne.4
Jeśli chodzi o postępowanie po postawieniu diagnozy, przeprowadza się regularne monitorowanie, bliżej okresu dojrzewania, a także oferuje się operacje naprawcze i wsparcie psychologiczne.
Opisujemy przypadek jednomiesięcznego niemowlęcia, które zostało skierowane z powodu balanicznej hipospady, supernumerarnego pierwszego palca i agenezji drugiego palca u obu rąk. Badanie przedmiotowe było poza tym prawidłowe. Podobnie jak badanie narządów płciowych, które ujawniło dobrze rozwiniętą mosznę zawierającą jądra o objętości 2 ml oraz prącie o długości 2,9 cm (P50 dla wieku) o prawidłowej grubości i zdolności do erekcji. Dziecko nie miało obciążającego wywiadu rodzinnego i osobniczego. W związku z opisanymi nieprawidłowościami fizycznymi zlecono wykonanie kariotypu, który wynosił 46, XX, bez wykrycia genu SRY metodą FISH (46, XX; SRY(-)). Wykonane badania hormonalne obejmowały AMH, prekursory testosteronu (5-DHT; 17-OH progesteron; 17-OH pregnenolon), LH i FSH; podstawowe poziomy surowicy były prawidłowe dla mężczyzn. Ultrasonografia oraz rezonans magnetyczny jamy brzusznej i miednicy były również prawidłowe u mężczyzny. Rozpoznano nieprawidłowe różnicowanie płci polegające na zespole XX męskim bez wykrycia SRY. W tym momencie należy pogłębić badania genetyczne.
Zespół XX male jest bardzo rzadkim schorzeniem (1-9 przypadków na 1 000 000 mężczyzn), trudnym do rozpoznania przed okresem dojrzewania lub w wieku dorosłym ze względu na skąpość lub brak objawów fizycznych. Można ją podejrzewać u noworodka z hipospadyzą krocza i wnętrostwem. Nasz przypadek został zdiagnozowany przez przypadek, kiedy kariotypowanie było wymagane z powodu nieprawidłowości widocznych w obu palcach, plus hipospady.
Podejrzenie kliniczne opiera się na badaniu fizykalnym i jest wspierane przez badania hormonalne. Diagnoza z całą pewnością jest genetyczna, oparta na stwierdzeniu kariotypu 46, XX.
Podczas różnicowania płci, płeć genetyczna określa płeć gonadalną od szóstego miesiąca ciąży. Niezróżnicowana gonada spontanicznie wykazuje tendencję do płci żeńskiej. Maskulinizacja rozpoczyna się pod wpływem działania czynnika rozwoju jąder (TDF), kodowanego przez gen SRY, który prowadzi do różnicowania się powrózka nasiennego zawierającego komórki pre-Sertoliego (wydzielające AMH) i spermatogonia. AMH powoduje zanik przewodów müllerowskich (a w konsekwencji brak przewodów jajowodowych, macicy i pochwy), natomiast androgeny wydzielane przez komórki Leydiga warunkują różnicowanie się przewodów Wolffa w najądrza, przewody deferentne i pęcherzyki nasienne. Zmniejszona produkcja testosteronu w jądrach w przypadku hipogonadyzmu powoduje u niektórych pacjentów nieprawidłowości w obrębie zewnętrznych narządów płciowych.
Wydzielanie AMH przez komórki Sertoliego w jądrach pozostaje na wysokim poziomie w okresie niemowlęcym, ale zmniejsza się do niskiego poziomu w okresie dojrzewania i w życiu dorosłym. W ostatnich latach pomiar AMH jest powszechnie stosowany do oceny obecności i funkcji jąder u chłopców z obojnactwem lub niejednoznacznymi narządami płciowymi.5
Gen regionu determinującego płeć Y (sex-determining region Y, SRY), krytyczny dla różnicowania płci męskiej, znajduje się w krótkim ramieniu chromosomu Y. W większości przypadków męskiego zespołu XX w mejozie dochodzi do translokacji między chromosomami X i Y, a gen SRY jest zlokalizowany w chromosomie X. Jednak w innych przypadkach gen ten nie jest identyfikowany, w których zaproponowano kilka hipotez wyjaśniających różnicowanie płci męskiej. Przypisywano to mutacjom w niektórych z ponad 50 genów zaangażowanych, oprócz chromosomów płci, w różnicowanie płci lub zespołowi Klinefeltera (47, XXY) z następową utratą chromosomu Y, gdy wirylizacja już się rozpoczęła.6
Gen SOX9 jest czynnikiem transkrypcyjnym istotnym dla rozwoju płciowego i szkieletowego, a jego upośledzenie może powodować od samych zmian kostnych do kombinacji różnicowania płciowego i nieprawidłowości szkieletowych. Opisywano rearanżacje w regionie SOX9, w tym duplikację w regionie Xq 26 lub zrównoważone translokacje t(17:20) (q24.3:q11.2) i t(7:17) (p13:q24), które były związane z odwróceniem płci i zmianami w układzie kostnym.7,8 Gen SOX3 pełni te same funkcje co gen SRY. Mutacje powodujące zmiany lub nadekspresję tego genu mogą indukować różnicowanie płci męskiej u osób z chromosomem 46, XX.9
Leczenie zespołu XX mężczyzn polega na operacjach naprawczych ginekomastii, hipospadii i wnętrostwa poprzez zstępowanie jąder i orchiopexję, a nawet protezowanie jąder. Diagnostyka prenatalna tych nieprawidłowości jest coraz bardziej powszechna.10
