Ejiofor zadebiutował w filmie telewizyjnym Deadly Voyage (1996). Później został aktorem scenicznym w Londynie. W filmie „Amistad” Stevena Spielberga wspierał w roli tłumacza chorążego Jamesa Coveya w roli Cinque Djimona Hounsou. W 1999 roku wystąpił w brytyjskim filmie G:MT – Greenwich Mean Time. W 2000 roku zagrał w Blue/Orange w Royal National Theatre (scena Cottesloe), a następnie w Duchess Theatre. W tym samym roku jego rola Romea w Romeo i Julii Williama Szekspira została nominowana do Ian Charleson Award. W 2000 roku Ejiofor otrzymał nagrodę Jack Tinker Award dla najbardziej obiecującego debiutanta na Critics’ Circle Theatre Awards. Za występ w Blue/Orange, Ejiofor otrzymał London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer w 2000 roku oraz nominację do Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor w 2001 roku.
Ejiofor miał swoją pierwszą główną rolę filmową grając Nicky’ego Burketta w It Was an Accident Jeremy’ego Camerona (2000). W 2002 roku wystąpił w filmie Dirty Pretty Things, za który otrzymał nagrodę British Independent Film Award dla najlepszego aktora. W następnym roku był częścią obsady filmu Love Actually, wystąpił w adaptacji BBC Opowieści rycerskiej Chaucera, a także w serialu BBC Trust. Również w 2003 roku zagrał główną rolę Augustusa w radiowej produkcji poetyckiego dramatu Rity Dove „The Darker Face of the Earth”, którego premiera odbyła się 23 sierpnia tego samego roku w BBC World Service z okazji Międzynarodowego Dnia Pamięci o Handlu Niewolnikami i jego Zniesienia. Wystąpił u boku Hilary Swank w filmie „Red Dust” (2004), portretując fikcyjnego polityka Alexa Mpondo z postapartheidowej Republiki Południowej Afryki.
Zagrał główną rolę księcia Alamayou w słuchowisku Petera Spafforda I Was a Stranger, nadanym w BBC Radio 4 17 maja 2004 roku, oraz zagrał boga Dionizosa, obok Kadmosa Paula Scofielda i Agawy Diany Rigg, w sztuce Andrew Rissika Dionysus, opartej na Bachantkach Eurypidesa, również nadanej przez BBC. Uznanie przyniosła mu również rola złożonego antagonisty The Operative w filmie Serenity (2005). Ejiofor zagrał rewolucjonistę w filmie Children of Men (2006). Za śpiew i kreację aktorską w filmie Kinky Boots otrzymał nominację do nagrody Złotego Globu i British Independent Film Award. Był także nominowany do nagrody BAFTA Orange Rising Star Award w 2006 roku, która jest wyróżnieniem dla wschodzących brytyjskich talentów filmowych. Występ Ejiofora w filmie „Tsunami: The Aftermath otrzymał nominację do nagrody Złotego Globu dla najlepszego aktora – miniserial lub film telewizyjny w 2007 roku.
W 2007 roku Ejiofor wystąpił u boku Dona Cheadle’a w filmie Talk to Me, opartym na prawdziwej historii Ralpha „Peteya” Greene’a (w tej roli Cheadle), afroamerykańskiej osobowości radiowej w latach 60. i 70. XX wieku. Wystąpił na scenie w The Seagull w Royal Court Theatre od 18 stycznia do 17 marca 2007 roku, a następnie w tym samym roku powtórzył swoją rolę Otella w Donmar Warehouse, u boku Kelly Reilly jako Desdemony i Ewana McGregora jako Iago. Spektakl otrzymał przychylne recenzje, w których szczególnie mocno chwalono Ejiofora. „Chiwetel Ejiofor tworzy jedną z najbardziej pamiętnych ról Otella w ostatnich latach”. Za swoją kreację otrzymał nagrodę Laurence Olivier Award dla najlepszego aktora. Był również narratorem filmu telewizyjnego BBC Partition: The Day India Burned (2007), który został oparty na historii podziału Indii. Zagrał rolę Mike’a Terry’ego w kultowym filmie Redbelt z 2008 roku, który otrzymał przychylne recenzje.
Ejiofor został mianowany Oficerem Orderu Imperium Brytyjskiego (OBE) w 2008 roku w Birthday Honours. W tym samym roku zadebiutował jako reżyser w filmie krótkometrażowym Slapper, który również napisał, na podstawie pomysłu montażysty/reżysera Yusufa Pirhasana. Ejiofor wystąpił u boku Johna Cusacka w filmie 2012 (2009). Film zarobił ponad 700 milionów dolarów i znalazł się na liście najlepiej zarabiających filmów wszech czasów oraz na 5. miejscu najlepszych filmów 2009 roku. Zagrał oficera CIA Darryla Peabody’ego w filmie Salt (2010), a także nominowaną do nagrody Złotego Globu główną rolę twórcy zespołu Louisa Lestera w serialu dramatycznym BBC Two Dancing on the Edge (2013), który był odtwarzany na kanale Starz w Stanach Zjednoczonych.
W 2013 roku Ejiofor przyjął rolę Solomona Northupa w filmie 12 Years a Slave. Film został oparty na pamiętniku Northupa, zredagowanym w 1968 roku przez historyków Sue Eakin i Josepha Logsdona, o doświadczeniach Northupa jako wolnego czarnego człowieka w Nowym Jorku, który został porwany w 1841 roku i sprzedany do niewolnictwa w Luizjanie. Na castingu, reżyser Steve McQueen powiedział:
Chiwetel Ejiofor zawsze miał być dla mnie Solomonem Northupem. Szukałem kogoś, kto miałby w sobie tę łagodność, ten rodzaj człowieczeństwa. Wiedząc, że człowieczeństwo zostanie poddane próbie pod pewnym przymusem i w pewnych okolicznościach, potrzebowałem osoby, która potrafiłaby je zachować, nawet w okresach nadzwyczajnych prób i nadzwyczajnych sytuacji, w których zostanie ono przetestowane do granic możliwości. On był jedyną osobą.
Na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Toronto, Ejiofor powiedział, że krótko wahał się co do zagrania Northupa. „Całe życie czekasz na świetny scenariusz, który przyjdzie przez drzwi. Męczysz swojego agenta i tak dalej, aż w końcu przychodzi i czytasz go, a twoja pierwsza reakcja zaskakuje cię. Twoja pierwsza reakcja to: 'Czy mogę to zrobić?'”. Przyjął rolę około 24 godziny później. W ramach przygotowań, Ejiofor nauczył się grać na skrzypcach, zbierał historie niewolników, utrzymywał fryzurę niewolnika i angażował się w niektóre prace fizyczne, które wykonywał Northup, takie jak zbieranie bawełny. Ponieważ nie pracował wcześniej z McQueenem, Ejiofor obserwował również dynamikę pracy między reżyserem a odtwórcą głównej roli Michaelem Fassbenderem, który współpracował z McQueenem przy filmach Głód (2008) i Wstyd (2011). Grając Northupa, Ejiofor czuł się odpowiedzialny, nie będąc Amerykaninem, aby uzyskać historię Solomona Northupa tak aktualną, jak tylko mógł, dodając „Byłem bardzo wdzięczny, aby pokazać film jego potomkom i zobaczyć, że są z niego tak dumni.”
12 Years a Slave otworzył się z szerokim uznaniem, z wieloma krytykami powołującymi się na występ Ejiofora i ogłaszającymi go prawie pewną nominacją do Oscara dla Najlepszego Aktora. Owen Gleiberman w Entertainment Weekly pisze: „To właśnie niezwykła kreacja Chiwetela Ejiofora trzyma ten film w całości i pozwala nam oglądać go bez mrugnięcia okiem. Gra Solomona z potężną wewnętrzną siłą, a jednocześnie nigdy nie łagodzi cichego koszmaru, jakim jest codzienna egzystencja Solomona.” Od Christophera Orra z The Atlantic: „Ejiofor dał już w przeszłości godne uwagi występy (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), ale to jest zdecydowanie jego najbardziej kluczowa rola do tej pory. Stoicki, czujny, kompromitujący się na tyle, by pozostać przy życiu, jest punktem spokoju i przyzwoitości, wokół którego kręci się całe szaleństwo filmu.” W swojej recenzji dla The Hollywood Reporter, Todd McCarthy napisał: „Ejiofor jest wspaniały w wymagającej postaci, która jest wystawiona na próbę fizycznie, psychicznie i emocjonalnie.” W dniu 16 stycznia 2014 roku, Ejiofor został oficjalnie nominowany do nagrody dla najlepszego aktora na 86. Academy Awards w dniu 2 marca.
Od września 2013 roku, Ejiofor był slated do portretowania Patrice Lumumba w filmowej adaptacji Aimé Césaire’s A Season in the Congo, rola, w której wystąpił na scenie w Young Vic. Joe Wright, który wyreżyserował sztukę, miał również wyreżyserować film.
W 2014 roku Ejiofor wystąpił w nigeryjskim filmie Half of a Yellow Sun u boku Thandie Newton.
W czerwcu 2014 roku ogłoszono, że Ejiofor zagra prawdziwego dilera narkotyków Thomasa McFaddena w filmie opartym na książce Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, napisanej przez McFaddena i australijskiego dziennikarza Rusty’ego Younga. W 2016 roku Ejiofor wystąpił wraz ze swoim przyjacielem, Benedictem Cumberbatchem i zagrał Barona Mordo w filmie Marvela Doctor Strange. W tym samym roku ogłoszono, że zagra Petera w nadchodzącym filmie Mary Magdalene, napisanym przez Helen Edmundson i wyreżyserowanym przez Gartha Davisa.1 listopada 2017 roku został oficjalnie wybrany do roli Scar do animowanego komputerowo remake’u, The Lion King (2019) w reżyserii Jona Favreau. Grany przez Jeremy’ego Ironsa w filmie animowanym z 1994 roku, Ejiofor opisał Scar jako bardziej „psychicznie opętany” i „zbrutalizowany” niż w oryginale. Ejiofor stwierdził, „szczególnie w przypadku Scar, czy to jakość głosu, która pozwala na pewną pewność siebie lub pewną agresję, aby zawsze wiedzieć, że pod koniec tego grasz kogoś, kto ma zdolność do odwrócenia wszystkiego na głowie w ułamku sekundy z oburzających aktów przemocy – to może całkowicie zmienić temperaturę sceny.” Powiedział również, że ” związek jest całkowicie zniszczony i zbrutalizowany przez sposób myślenia Scar’a. Jest on opętany tą chorobą własnego ego i własnych pragnień.” Favreau powiedział o obsadzeniu Ejiofora, ” jest po prostu fantastycznym aktorem, który przynosi nam trochę mid-atlantyckiej kadencji i nowe ujęcie tej postaci. On wnosi to uczucie szekspirowskiego złoczyńcy ze względu na swoje aktorskie pochodzenie. To wspaniałe, gdy masz kogoś tak doświadczonego i zaprawionego w bojach jak Chiwetel; on po prostu tchnie tak wspaniałe życie w tę postać.” Ejiofor był narratorem filmu dokumentalnego The Elephant Queen z 2019 roku.
W 2019 roku Ejiofor zadebiutował jako reżyser fabularny filmem The Boy Who Harnessed the Wind, zaadaptowanym na podstawie pamiętnika o tym samym tytule autorstwa Williama Kamkwamby, o chłopcu, który zbudował napędzaną wiatrem pompę wodną w Malawi.
.
