(Version 7.0; last updated January 29, 2021)
Wkład Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Jean M Connors, MD; Lisa Baumann Kreuziger, MD; Mike Murphy, MD; Terry Gernsheimer, MD; Yulia Lin, MD; Menno Huisman, MD; and Maria DeSancho, MD.
Co to jest koagulopatia związana z COVID-19? Czy różni się ona od rozsianej koagulopatii wewnątrznaczyniowej (DIC)?
Najczęstszy wzorzec koagulopatii obserwowany u pacjentów hospitalizowanych z COVID-19 charakteryzuje się podwyższeniem poziomu fibrynogenu i D-dimerów oraz łagodnym wydłużeniem PT/aPTT. Koreluje to z równoczesnym wzrostem markerów stanu zapalnego (np. CRP). W przeciwieństwie do wzorca obserwowanego w klasycznym DIC spowodowanym sepsą bakteryjną lub urazem, wydłużenie aPTT i/lub PT jest minimalne, trombocytopenia jest łagodna (liczba płytek krwi ~100 x109/L), a wyniki badań laboratoryjnych potwierdzające mikroangiopatię są rzadkie.
Rzadko u pacjentów z ciężkim zakażeniem COVID-19 i niewydolnością wielonarządową dochodzi do koagulopatii spełniającej kryteria jawnego DIC według kryteriów ISTH. Sugeruje to umiarkowana lub ciężka małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 x109/L), wydłużenie PT i aPTT, skrajne podwyższenie D-dimerów i obniżenie fibrynogenu (< 1,0 g/L.1 Przydatność testów wiskoelastycznych jest badana w przypadku koagulopatii związanej z COVID-19/DIC, ale nie powinny być one stosowane rutynowo w postępowaniu z pacjentem.
U niektórych pacjentów z COVID-19 jako przyczynę wydłużenia aPTT podawano antykoagulanty tocznia (LA). Generalnie, LA nie są związane z krwawieniem, chyba że maskują podstawową tendencję do krwawienia lub mają towarzyszącą hipoprotrombinemię (w tym przypadku PT będzie wydłużony). Wydłużenie aPTT może wymagać zastosowania oznaczenia aktywności anty-Xa do monitorowania niefrakcjonowanej heparyny. Znaczenie kliniczne LA w COVID-19 jest nieznane, a ograniczone dowody sugerują, że jest to przemijająca nieprawidłowość laboratoryjna.
Jakie jest rokowanie u pacjenta z koagulopatią/DIC związaną z COVID-19?
Pacjenci z poważnym zakażeniem częściej mają koagulopatię związaną z COVID-19 niż pacjenci z łagodnym zakażeniem, a ci, którzy umierają z powodu COVID-19, częściej spełniają kryteria ISTH dla DIC w porównaniu z tymi, którzy przeżyli. Podwyższone stężenie D-dimerów przy przyjęciu i znaczne zwiększenie stężenia D-dimerów (3- do 4-krotnie) w czasie wiąże się z wysoką śmiertelnością, prawdopodobnie odzwierciedlając aktywację układu krzepnięcia w wyniku zakażenia/posocznicy, burzy cytokinowej i zbliżającej się niewydolności narządowej.
W hospitalizowanych pacjentach z koagulopatią związaną z COVID-19/DIC, które parametry laboratoryjne należy monitorować?
Zalecamy monitorowanie liczby płytek krwi, PT i/lub aPTT, D-dimerów i fibrynogenu. Pogorszenie się tych parametrów, szczególnie D-dimerów, wskazuje na postępujące nasilenie zakażenia COVID-19 i prognozuje, że może być potrzebna bardziej agresywna opieka krytyczna; w tym przypadku można rozważyć eksperymentalne terapie zakażenia COVID-19. Poprawa tych parametrów wraz ze stabilnym lub poprawiającym się stanem klinicznym daje pewność, że stopniowe zmniejszanie agresywnego leczenia może być właściwe.
Jak należy interpretować podwyższony poziom D-dimerów u pacjenta z COVID-19?
Ponieważ D-dimer jest produktem usieciowanej fibryny, jest czułym biomarkerem do wykluczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jednakże, podczas gdy prawidłowy poziom D-dimerów wyklucza VTE u pacjentów z niskim prawdopodobieństwem klinicznym, podwyższony poziom D-dimerów nie musi wskazywać, że pacjent ma VTE. Ponadto, podwyższony poziom D-dimerów u pacjenta z COVID-19 nie powinien być stosowany jako jedyne kryterium przyjęcia do szpitala lub zlecenia badań obrazowych w kierunku DVT/PE, chyba że obecne są inne oznaki lub objawy VTE. VTE można podejrzewać, jeśli stężenie D-dimerów zmieni się z prawidłowego na nieprawidłowe, nastąpi szybki wzrost stężenia D-dimerów w trakcie seryjnego monitorowania i (lub) wystąpią objawy kliniczne. W takich sytuacjach należy przeprowadzić badania obrazowe w celu rozpoznania PE lub DVT.
Jakie leczenie lub interwencję należy zastosować u osoby z koagulopatią/DIC związaną z COVID-19?
Jak w przypadku wszystkich koagulopatii, najważniejsze jest leczenie choroby podstawowej. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że zakażenie COVID-19 rzadko prowadzi do krwawienia pomimo nieprawidłowych parametrów krzepnięcia. Opieka wspomagająca, w tym transfuzja preparatów krwiopochodnych, powinna być zindywidualizowana. Leczenie składnikami krwi nie powinno być rozpoczynane wyłącznie na podstawie wyników badań laboratoryjnych, ale zarezerwowane dla osób, które krwawią, wymagają inwazyjnych procedur lub są w inny sposób narażone na wysokie ryzyko powikłań krwotocznych. Obowiązują tradycyjne czynniki ryzyka krwawienia. Nie ma danych potwierdzających jakiekolwiek szczególne „bezpieczne” wartości graniczne dla parametrów hematologicznych, a podane poniżej progi mają jedynie charakter wskazówek.
U pacjentów, którzy nie krwawią, nie ma dowodów, że korekta parametrów laboratoryjnych za pomocą preparatów krwiopochodnych poprawia wyniki leczenia. Zastąpienie może pogorszyć zakrzepicę rozsianą i jeszcze bardziej uszczuplić niedobór preparatów krwi. U pacjenta, u którego występuje istotne klinicznie krwawienie, należy przetoczyć płytki krwi (jedna dawka dla osoby dorosłej), jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 109/l, podać osocze (4 jednostki), jeśli INR wynosi powyżej 1,8 i zamówić koncentrat fibrynogenu (4 gramy) lub krioprecypitat (10 jednostek), jeśli poziom fibrynogenu jest mniejszy niż 1,5 g/l. U pacjentów z ciężką koagulopatią i krwawieniem należy rozważyć podanie 4F-PCC (np. 25 jednostek/kg) zamiast osocza, ponieważ stan objętościowy wydaje się być istotnym czynnikiem związanym z niewydolnością oddechową. Skuteczność hemostatyczna kwasu traneksamowego (TXA) w tym przypadku nie jest znana.
Czy powinniśmy podawać terapeutyczną antykoagulację u osoby z koagulopatią/DIC związaną z COVID-19? Co z osobami, które już otrzymują antykoagulację z powodu migotania przedsionków lub innych wskazań?
Duża wieloplatformowa próba NIH o adaptacyjnym projekcie, obejmująca 3 globalne badania/sieci (REMAP-CAP, ATTACC i ACTIV-4A), została stworzona, aby odpowiedzieć na to pytanie. Do badań ACTIV-4A Inpatient i ATTACC włączono pacjentów w ciągu pierwszych 72 godzin hospitalizacji, natomiast w badaniu REMAP-CAP zastosowano 48-godzinną granicę dla pacjentów wymagających wsparcia narządowego przy przyjęciu i do 14 dni dla pacjentów średnio chorych. Pacjenci byli randomizowani w sposób adaptacyjny do otrzymywania różnej intensywności antykoagulacji i/lub leków przeciwpłytkowych. Pierwszorzędowym wynikiem była kombinacja 21-dniowych dni „wolnych od wspomagania narządowego”, zdefiniowanych jako liczba dni szpitalnych niewymagających stosowania tlenu nosowego o wysokim przepływie, inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, terapii wazopresorowej lub wspomagania ECMO oraz śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Zakrzepica, krwawienie i ogólna śmiertelność były wynikami drugorzędowymi. Pacjenci, którzy wymagali terapeutycznej antykoagulacji z innych wskazań (np. Mechaniczne zastawki serca), zostali wykluczeni.
Dla pacjentów wymagających poziomu opieki ICU przy zapisie (stan ciężki): Od 21 grudnia 2020 r. wstrzymano zapisy pacjentów wymagających opieki na poziomie oddziału intensywnej terapii z powodu przejściowej analizy zbiorczej wykazującej bezcelowość (OR 0,76; 0,60 – 0,97) antykoagulacji w pełnej dawce w zmniejszaniu potrzeby wsparcia narządowego i śmiertelności, w porównaniu z profilaktyczną antykoagulacją w zwykłej dawce, w tej określonej podgrupie. Poziom opieki na oddziale intensywnej terapii zdefiniowano jako wymagający podawania tlenu donosowego o wysokim przepływie, inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, terapii wazopresorowej lub wsparcia ECMO. Trwają prace nad recenzowaną publikacją (patrz wstępne dane w tabeli). Jednak biorąc pod uwagę obawy o bezpieczeństwo (liczbowo wyższa śmiertelność i krwawienie; prawdopodobieństwo szkodliwości dawki terapeutycznej wynosi 98,5%), odradzamy empiryczne stosowanie heparyny w pełnej dawce lub LMWH w tej specyficznej podgrupie pacjentów z grupy COVID-19, u których nie ma innych wskazań do terapeutycznej antykoagulacji, poza badaniem klinicznym.
Dla pacjentów hospitalizowanych, niewymagających opieki na poziomie oddziału intensywnej terapii przy zapisie (stan umiarkowany): 22 stycznia 2021 roku NIH ogłosił, że antykoagulacja w pełnej dawce jest lepsza od antykoagulacji w dawce profilaktycznej w ramach zwykłej opieki (proporcjonalny OR 1,5; 1,1 – 2,2) w zmniejszaniu potrzeby wsparcia narządowego i śmiertelności u umiarkowanie chorych hospitalizowanych pacjentów COVID-19. Umiarkowanie chorych pacjentów zdefiniowano jako tych, którzy wymagali hospitalizacji, ale nie wymagali opieki na poziomie oddziału intensywnej terapii (patrz powyżej) w punkcie czasowym włączenia do badania. Wstępne, niepoddane ocenie dane dotyczące wyników zakrzepowo-zatorowych i krwawienia zostały upublicznione (patrz Tabela). W związku z tym, dopóki nie będą dostępne recenzowane dane, zalecamy stosowanie oceny klinicznej, z uważnym uwzględnieniem ryzyka krwawienia i kryteriów kwalifikacji stosowanych w tych badaniach, w postępowaniu z poszczególnymi pacjentami.
Tabela: Pre-publication, interim, niepeer reviewed data from the Multiplatform Trial
| Moderate State | Severe State | ||||
| Therapeutic | Usual Care | Usual Care | Therapeutic | Usual Care | |
| Need for organ support* | ~16% | ~23% | N/A | N/A | |
| Mortality | 40/699 (5.7%) | 54/699 (7.7%) | 160/453 (35.3%) | 144/442 (32.6%) | |
| Zdarzenia zakrzepowe ƚ | 16/853 (1.9%) | 24/742 (3.2%) | 31/460 (6.7%) | 53/448 (11.8%) | |
| ISTH Duże krwawienie | 14/853 (1,6%) | 7/742 (0,9%) | 17/460 (3,7%) | 8/448 (1.8%) | |
*analiza post-hoc, ƚ obejmuje DVT, PE, MI, udar niedokrwienny mózgu, inne zdarzenie zakrzepowe
Planowanie kontynuacji zapisów do tych wieloplatformowych badań jest w toku, podczas gdy inne badania kontynuują ocenę innych schematów dawkowania i interwencji, takich jak antykoagulacja w dawce pośredniej lub środki przeciwpłytkowe. Zachęcamy do udziału w trwających próbach klinicznych i badaniach epidemiologicznych i będziemy aktualizować to FAQ, gdy pojawi się więcej danych.
Jakie są rozsądne wartości graniczne dla liczby płytek krwi lub innych parametrów krzepnięcia, aby rozważyć wstrzymanie antykoagulacji u pacjentów z COVID-19?
W przypadku pacjentów już otrzymujących antykoagulację z powodu VTE lub migotania przedsionków, dawki terapeutyczne powinny być kontynuowane, ale może być konieczne wstrzymanie ich podawania, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 30-50 x 109/L lub jeśli fibrynogen jest mniejszy niż 1,0 g/L. Wymagana jest indywidualna ocena pacjenta w celu zrównoważenia ryzyka zakrzepicy i krwawienia.
Thromboprofilaktyka za pomocą LMWH jest zalecana u wszystkich hospitalizowanych pacjentów leczonych COVID-19 w przypadku braku krwawienia, pomimo nieprawidłowych wyników badań krzepnięcia i utrzymywana tylko wtedy, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 20-30 x 109/L lub fibrynogen mniejszy niż 0,5 g/L. Nieprawidłowy PT lub aPTT nie jest przeciwwskazaniem do farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej. W przypadku, gdy farmakologiczna profilaktyka przeciwzakrzepowa jest przeciwwskazana, należy stosować mechaniczną profilaktykę przeciwzakrzepową. Wpływ intensywności dawki stosowanej w tromboprofilaktyce farmakologicznej na wyniki leczenia jest przedmiotem badań w wielu prospektywnych próbach.
Dodatkowe informacje patrz:
- NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients
- Moores et al Prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolism in patients with COVID-19: CHEST Guideline and Expert Panel Report
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.559 - Thromboembolism and Anticoagulant Therapy During the COVID-19 Pandemic: Interim Clinical Guidance from the Anticoagulation Forum
- Zalecenia COVID Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy
- Terapia przeciwzakrzepowa u pacjentów z COVID-19
View All COVID-19 FAQs
.
