Použití sildenafilu (Viagry) u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním

Souhrn

Farmaceutický přípravek sildenafil citrát (Viagra) je široce předepisován jako léčba mužské erektilní dysfunkce, což je běžný problém, který ve Spojených státech postihuje 10 až 30 milionů mužů. Zavedení sildenafilu bylo cenným přínosem pro léčbu erektilní dysfunkce, která se poměrně často vyskytuje u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Tento článek je napsán s cílem přiměřeně varovat a zbytečně neznepokojovat lékaře při používání sildenafilu u pacientů se srdečním onemocněním.

Hlášené kardiovaskulární nežádoucí účinky u běžné zdravé populace jsou obvykle malé a souvisejí s vazodilatací (tj. bolest hlavy, zrudnutí a malé snížení systolického a diastolického krevního tlaku). Přestože je jejich výskyt malý, mohou se u některých rizikových skupin populace vyskytnout závažné kardiovaskulární příhody, včetně významné hypotenze. Nejvíce ohroženi jsou jedinci, kteří současně užívají organické nitráty. Organické nitrátové přípravky jsou běžně předepisovány ke zvládnutí příznaků anginy pectoris. Současné podávání nitrátů a Viagry významně zvyšuje riziko potenciálně život ohrožující hypotenze. Proto by Viagra neměla být předepisována pacientům užívajícím jakoukoli formu nitrátové léčby.

Ačkoli v současné době chybí definitivní důkazy, je možné, že během prvních 24 hodin po podání dávky Viagry může dojít k překotnému snížení krevního tlaku při užívání nitrátů. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní srdeční ischemická příhoda a kteří užili Viagru během posledních 24 hodin, je tedy třeba se podávání nitrátů vyvarovat. V případě, že jsou nitráty podány, zejména v tomto kritickém časovém intervalu, je nezbytné mít možnost podpořit pacienta tekutinovou resuscitací a v případě potřeby α-adrenergními agonisty. U pacientů s opakující se anginou pectoris po užití Viagry je třeba zvážit podání jiných nenitrátových antianginózních látek, např. β-blokátorů.

Mezi další pacienty, u nichž je užití Viagry potenciálně nebezpečné, patří pacienti s aktivní koronární ischémií; pacienti s městnavým srdečním selháním a hraničním stavem nízkého krevního objemu a nízkého krevního tlaku; pacienti s komplikovanou, vícedávkovou, antihypertenzní léčbou; a pacienti užívající léky, které mohou ovlivnit metabolickou clearance Viagry. Pokud jde o pacienty dodržující komplikované vícedávkové antihypertenzní programy, randomizované studie zahrnovaly velký počet pacientů s hypertenzí. Většina pacientů však byla kontrolována 1 antihypertenzivem a pouze malý počet byl kontrolován 3 antihypertenzivy. Dokud nebudou provedeny odpovídající studie u těchto podskupin pacientů, měl by být sildenafil předepisován s opatrností.

Viagra působí jako selektivní inhibitor cyklické GMP (cGMP) – specifické fosfodiesterázy typu 5, což vede k relaxaci hladkého svalstva, vazodilataci a zvýšení erekce penisu. Ačkoli kardiovaskulární účinky sildenafilu hlášené v dostupných randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích byly relativně malé, pacienti s onemocněním srdce představovali pouze malou část studovaných pacientů a pacienti se srdečním selháním, pacienti s infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou do 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanou hypertenzí nebyli do těchto studií zahrnuti. U těchto pacientů tedy existují možné problémy při užívání Viagry, které nebyly dostatečně prozkoumány.

Vzhledem k množícím se zprávám o úmrtích, na kterých se mohlo podílet užívání Viagry, musí být lékaři opatrní, když svým pacientům s onemocněním srdce doporučují užívání tohoto léku. Konkrétní doporučení týkající se sildenafilu (Viagra) a pacientů se srdečním onemocněním jsou shrnuta v následující tabulce.

I. Preambule

Předkládaný dokument je konsensem odborníků. Cílem tohoto typu dokumentu je informovat lékaře, plátce a další zainteresované strany o stanovisku Americké kardiologické společnosti (American College of Cardiology, ACC) k vyvíjejícím se oblastem klinické praxe a/nebo technologiím, které jsou široce dostupné nebo jsou v praxi nové. Témata vybraná pro pokrytí odbornými konsenzuálními dokumenty jsou takto označena, protože důkazní základna a zkušenosti s danou technologií nebo klinickou praxí nejsou dostatečně rozvinuté, aby mohly být vyhodnoceny v rámci formálního procesu ACC/American Heart Association (AHA) Practice Guidelines. Čtenář by tedy měl na Dokumenty odborného konsenzu pohlížet jako na nejlepší pokus ACC informovat a usměrňovat klinickou praxi v oblastech, v nichž dosud nejsou k dispozici důkladné důkazy. Tam, kde je to možné, budou Odborné konsenzuální dokumenty obsahovat indikace a kontraindikace. Některá témata obsažená v Dokumentech odborného konsenzu budou následně řešena v rámci procesu ACC/AHA Practice Guideline.

A. Použití sildenafilu (Viagry) při erektilní dysfunkci

Mužská erektilní dysfunkce definovaná jako „neschopnost dosáhnout a/nebo udržet erekci penisu dostatečnou pro uspokojivý sexuální výkon „1 je ve Spojených státech běžným problémem, který se týká 10 až 30 milionů mužů.23 Sexuální dysfunkce u mužů po diagnóze ischemické choroby srdeční nebo infarktu myokardu je běžná. Většina z nich je způsobena obavou, že námaha spojená se sexuální aktivitou urychlí další infarkt myokardu, ale 10 až 15 % je způsobeno organickými příčinami impotence.4 Přibližně 5,5 milionu mužů pravidelně užívá nitráty při angině pectoris5 a dalších půl milionu prodělá ročně srdeční infarkt a jsou potenciálními kandidáty na léčbu nitráty.6 Sildenafil je potenciálně kontraindikován až u 6 milionů pacientů.

Významným pokrokem v léčbě erektilní dysfunkce bylo zavedení sildenafil citrátu (Viagra), léku, který působí jako selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), což vede k relaxaci hladkého svalstva, vazodilataci a zlepšení erekce penisu.7 Vazodilatační účinek sildenafilu ovlivňuje jak tepny, tak žíly, takže nejčastějšími nežádoucími účinky sildenafilu jsou bolest hlavy a zarudnutí obličeje.8 Sildenafil způsobuje malé snížení systolického a diastolického krevního tlaku, ale klinicky významná hypotenze je vzácná. Studie sildenafilu a nitrátů užívaných společně ukazují mnohem větší poklesy krevního tlaku. Z tohoto důvodu je kontraindikováno užívání sildenafilu u pacientů, kteří užívají dlouhodobě působící nitráty nebo kteří užívají krátkodobě působící léky obsahující nitráty.

Ve studiích fáze II/III dokončených před schválením Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) dostávalo >3700 pacientů sildenafil a téměř 2000 pacientů placebo ve dvojitě zaslepených a otevřených studiích. Žádný z nich neužíval dlouhodobě působící nitráty, ačkoli pacienti s ischemickou chorobou srdeční nebyli vyloučeni. Přibližně 25 % pacientů mělo hypertenzi a užívalo antihypertenziva a 17 % bylo diabetiků. V těchto studiích byl výskyt závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků podobný ve skupině s dvojitě zaslepeným sildenafilem, ve skupině s dvojitě zaslepeným placebem a v otevřené skupině. U 28 pacientů došlo k infarktu myokardu. Po úpravě na pacientoroky expozice nebyly zjištěny žádné rozdíly v četnosti infarktů myokardu mezi skupinou se sildenafilem a skupinou s placebem a léčbě nebylo přičítáno žádné úmrtí. Incidence infarktu myokardu byla 1,7/100 pacientoroků (95% CI, 0,8 až 2,6) ve skupině se sildenafilem a 1,4/100 pacientoroků (95% CI, 0,2 až 2,6) ve skupině s placebem.9 V následné analýze provedené v květnu 1998 se expozice sildenafilu zvýšila na 4913 pacientoroků (693 dvojitě zaslepených sildenafilů; 4220 otevřených prodloužení) a bylo hlášeno 26 úmrtí, což představuje incidenci 0,53/100 pacientoroků. Incidence u placeba zůstala stejná (tj. 2 úmrtí nebo 0,57/100 pacientoroků).5

V současné době bylo >3,6 milionu receptů10 na sildenafil a 4500 pacientů užívajících sildenafil bylo sledováno, aniž by se výše uvedené závěry změnily. K 26. srpnu 1998 bylo FDA nahlášeno celkem 69 úmrtí pacientů, kteří užívali Viagru.1011 21 úmrtí bylo z neznámých příčin, 2 úmrtí v důsledku mozkové mrtvice a 46 úmrtí souviselo s pravděpodobnými srdečními příhodami.1011 Dvanáct úmrtí se týkalo možné interakce mezi Viagrou a nitráty.1011

Pacienti s erektilní dysfunkcí jsou většinou starší 45 let a obecně je u nich vyšší pravděpodobnost výskytu rizikových faktorů predisponujících ke kardiovaskulárním onemocněním, včetně infarktu myokardu a mozkové mrtvice. Převážná většina pacientů v programu klinického vývoje neměla známé koronární onemocnění nebo městnavé srdeční selhání, ani se nejednalo o pacienty s hypertenzí, kteří užívali komplikované, vícedávkové antihypertenzní léčebné režimy zařazené do programu. Navíc 62 % pacientů užívajících Viagru patřilo do věkové kategorie 45 až 64 let a pouze 23 % bylo ve věku ≥ 65 let (Pfizer Inc, nepublikované údaje). Ačkoli sildenafil není v současné době indikován u žen, varování uvedená v tomto dokumentu by se pravděpodobně měla vztahovat jak na muže, tak na ženy, dokud nebudou provedeny studie specificky u žen.

B. Vypracování odborného konsenzuálního dokumentu ACC

V červenci 1998 prezident ACC Spencer King v reakci na dotazy zainteresovaných lékařů i tisku požádal Výkonný výbor ACC pro technologie a praxi (TPEC), aby dohlédl na sepsání tiskové zprávy, souhrnného prohlášení a odborného konsenzuálního dokumentu o sildenafilu (Viagře). Tento článek byl napsán s cílem přiměřeně varovat a zbytečně neznepokojovat lékaře při používání sildenafilu u pacientů s onemocněním srdce.

Dr King a předseda TPEC Dr James Forrester vybrali pro přípravu dokumentu skupinu lékařů se specifickými odbornými znalostmi. Doktoři Melvin Cheitlin a Adolph Hutter, Jr. byli vybráni jako spolupředsedové spisovatelské skupiny na základě jejich postavení uznávaných seniorních klinických kardiologů a jejich zkušeností s přípravou pokynů pro klinickou praxi. Ostatní členové byli vybráni na základě specifických odborných znalostí: Brindis (řízená péče), Dr. Ganz (cévní reaktivita), Dr. Kaul (donory oxidu dusnatého) a Dr. Zusman (farmakologie antihypertenziv). Dr. King rovněž vyzval AHA ke společnému autorství dokumentu. Dr. Richard Russell (kardiologie kritické péče) byl prezidentem AHA Dr. Valentinem Fusterem jmenován do autorské skupiny. Všichni členové Writing Group byli požádáni, aby pečlivě zvážili případné střety zájmů, které by mohli mít v souvislosti se svými vztahy s průmyslem. Ti autoři, kteří uvedli střet zájmů, jsou uvedeni v titulku.

Písemná skupina přezkoumala jak omezené publikované údaje o Viagře, tak nepublikované údaje poskytnuté výrobcem Viagry, společností Pfizer Inc. Pokud jde o nepublikované údaje, všichni členové pracovní skupiny, kteří měli k těmto dokumentům přístup, podepsali prohlášení, že tyto informace nebudou šířit mimo pracovní skupinu, dokud se nestanou veřejnou informací. Členové Writing Group byli instruováni, aby veškerou komunikaci se společností Pfizer vedli prostřednictvím odborných pracovníků ACC, aby se vyloučilo zdání podjatosti.

Po dokončení dokumentu text posoudilo 10 externích recenzentů. Kopie návrhu byla rovněž poskytnuta společnosti Pfizer a FDA k vyjádření. Připomínky z externího posouzení, které byly anonymní, byly poskytnuty autorské skupině, která provedla revize, které považovala za vhodné. Odborný konsenzuální dokument byl hlasováním TPEC schválen k předložení správní radě ACC, která odhlasovala jeho zveřejnění v časopise Journal of the American College of Cardiology. Vědecký poradní výbor AHA tento dokument rovněž posoudil a schválil jeho zveřejnění v časopise Circulation.

II. Souvislosti

A. Fyziologie erekce

Erekce penisu se uskutečňuje naplněním kavernózních prostor uvnitř corpora cavernosa pod tlakem blízkým arteriálnímu a zahrnuje dilataci arteriálního přítoku, relaxaci hladkého svalstva corpora cavernosa a zúžení žilního odtoku12. Přítok krve do penisu zajišťují kavernózní tepny a jejich větve, helikální tepny, které se vyprazdňují přímo do kavernózních prostor.12 Erekce je iniciována dilatací helikálních tepen, což vede k výraznému zvýšení přítoku krve a přenosu arteriálních tlaků do kavernózních prostor. Uvolnění trabekul hladkého svalstva obklopujících kavernózní prostory usnadňuje shromažďování krve a její natékání. Omezení venózního odtoku je rovněž nezbytné pro zachycení krve v corpora cavernosa a je způsobeno kompresí venul expandujícími trabekulami hladkého svalstva proti silné tunica albuginea.12

B. Úloha oxidu dusnatého a cGMP

Relaxace hladké svaloviny penilních tepen, hladké svaloviny tělesa, a tedy i erekce, je pod kontrolou autonomního nervového systému.13 Hlavním nervovým mediátorem relaxace hladké svaloviny penisu je oxid dusnatý (NO).1314 NO a jeho derivátům byla věnována velká pozornost, protože odpovídají také za biologickou aktivitu relaxačního faktoru odvozeného od endotelu a organických a anorganických nitrátových vazodilatátorů. Byly identifikovány tři izoformy NO syntázy (NOS), které přeměňují l-arginin na NO: neuronální (nNOS; NOS typu I), indukovatelná (iNOS; NOS typu II) a endoteliální (eNOS; NOS typu III). Terminály obsahující nNOS hustě inervují corpus cavernosum a jeho arteriální zásobení.1314 Na erektilní odpovědi se podílí také NO pocházející z endotelu vystýlajícího penilní tepny a kavernózní dutiny. Arteriální dilatační účinky NO a jeho relaxační účinek na hladkou svalovinu corpus cavernosum jsou zprostředkovány aktivací rozpustné guanylátcyklázy a produkcí cGMP, který působí jako druhý posel.1314 Akumulace cGMP vede ke snížení intracelulárního vápníku a relaxaci hladké svaloviny. Rozklad cGMP na jeho neaktivní formu, GMP, katalyzují enzymy cyklické nukleotidfosfodiesterázy.1516 Převládající izoformou tohoto enzymu v corpus cavernosum je PDE5.1215 Inhibitory aktivity tohoto enzymu zabraňují rozkladu cGMP, což vede ke zvýšení erekce penisu.

III. Sildenafil

A. Úvod a mechanismus účinku

Sildenafil patří do skupiny látek nazývaných inhibitory PDE. PDE zahrnují různorodou skupinu enzymů, které hydrolyzují cyklické nukleotidy (cAMP a cGMP), a proto hrají klíčovou roli v modulaci signálních drah druhých posunů.15

Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifického PDE5 (Pfizer, nepublikované údaje), převažujícího izozymu, který metabolizuje cGMP v corpus cavernosum penisu. cGMP je druhým poslem NO a hlavním mediátorem relaxace hladkého svalstva a vazodilatace v penisu. Inhibicí hydrolytického odbourávání cGMP prodlužuje sildenafil působení cGMP. To má za následek zvýšenou relaxaci hladkého svalstva, a tedy prodloužení erekce. Pro účinnost sildenafilu je nutná předchozí produkce cGMP NO, který se uvolňuje především z neadrenergních, necholinergních (nitroxidergních) kavernózních nervů v reakci na sexuální stimulaci.1314

Relativně vysoké hladiny PDE5 se nacházejí v lidském corpus cavernosum; v cévní, viscerální a tracheální hladké svalovině a v krevních destičkách.15 Sildenafil je silný inhibitor PDE5 s příznivou selektivitou (>1000násobnou) pro lidský PDE5 oproti lidskému PDE2 (izozym vyskytující se převážně v kůře nadledvin),15 PDE3 (vyskytující se převážně v hladkém svalstvu, krevních destičkách, a PDE4 (vyskytuje se převážně v mozku a plicních lymfocytech)15 a mírnou selektivitu (>80násobnou) vůči PDE1 (izozym hydrolyzující cGMP, který se vyskytuje převážně v mozku, ledvinách a hladkém svalstvu).15 Sildenafil je pouze ≈10krát účinnější pro PDE5 než pro PDE6 (enzym vyskytující se ve fotoreceptorech lidské sítnice); předpokládá se, že tato nižší selektivita je základem abnormalit souvisejících s barevným viděním pozorovaných při vyšších dávkách nebo plazmatických hladinách sildenafilu (Pfizer, nepublikované údaje). ≈4000krát vyšší selektivita pro PDE5 oproti PDE3 je důležitá, protože inhibitory PDE3 (izozym podílející se na regulaci srdeční kontraktility), jako jsou milrinon, vesnarinon a enoximon, které byly použity u pacientů se srdečním selháním, jsou obecně spojeny se zvýšeným výskytem srdečních arytmií a dalších závažných nežádoucích účinků.17

B. Farmakokinetika a metabolismus

Sildenafil se po perorálním podání rychle vstřebává s absolutní biologickou dostupností ≈40 %. Plazmatické koncentrace dosahují vrcholu během 30 až 120 minut (medián 60 minut) po perorálním podání ve stavu nalačno. Sildenafil je primárně metabolizován jaterními mikrozomálními izoenzymy cytochromu P450 3A4 (hlavní cesta) a 2C9 (vedlejší cesta), které jej přeměňují na aktivní N-desmethyl metabolit, u něhož bylo prokázáno, že má 50 % účinnosti mateřského léčiva při inhibici PDE5. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu jsou ≈40 % koncentrací pozorovaných u sildenafilu, takže metabolit se podílí na farmakologických účincích sildenafilu ≈20 %. Sildenafil i jeho aktivní metabolit jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny (≈96 %) a jejich terminální poločasy jsou ≈4 hodiny. Střední distribuční objem sildenafilu v ustáleném stavu je 105 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Sildenafil se vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí (≈80 % podané perorální dávky) a v menší míře močí (≈13 % podané perorální dávky). Ve spermatu se objevuje méně než 0,001 % podané dávky; je velmi nepravděpodobné, že by tato dávka měla nějaké účinky na partnery pacientů užívajících sildenafil. Plazmatické hladiny sildenafilu se zvyšují u pacientů ve věku >65 let (zvýšení o 40 %) a u pacientů s poruchou funkce jater (např. cirhóza; zvýšení o 80 %), těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min; 100% zvýšení) a současným užíváním silných inhibitorů cytochromu P450 3A4 (např. makrolidová antibiotika jako erytromycin a klaritromycin; cimetidin; a antimykotika jako ketokonazol a itrakonazol).18 Inhibitory proteáz, jako jsou indinavir, ritonavir, nelfinavir a saquinavir, nebyly formálně studovány, ale vzhledem k tomu, že jsou silnými inhibitory 3A4, předpokládá se, že budou mít podobný vliv na metabolismus sildenafilu (Pfizer, nepublikované údaje).

C. Farmakodynamika

Farmakodynamické koncové body, které byly u sildenafilu zkoumány, odrážejí distribuci PDE5 v různých tkáních, tj. v lidském corpus cavernosum (tumescence penisu), v hladkém svalstvu cév (vazodilatace) a v krevních destičkách (antiagregační funkce).

1. Účinky na penilní tumescenci

Účinnost sildenafilu umožňující pacientům s erektilní dysfunkcí způsobenou širokým spektrem příčin, včetně vaskulogenních (diabetes), neuroreflexogenních (poranění míchy) a psychogenních (neorganických), dosáhnout a udržet erekci dostatečnou pro uspokojivý pohlavní styk byla prokázána ve všech 21 dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích (Pfizer, nepublikované údaje).

2. Kardiovaskulární účinky

a. Účinky na srdeční kontraktilitu

Na rozdíl od cAMP specifických inhibitorů PDE3 (milrinon, vesnarinon a enoximon), které zvyšují dlouhodobou mortalitu u pacientů se srdečním selháním,1719 je sildenafil vysoce selektivní (>4000krát) pro lidský PDE5 oproti lidskému PDE3 a nebylo zjištěno, že by zvyšoval cAMP (Pfizer, nepublikované údaje). Předpokládá se, že kardiotoxické účinky inhibitorů PDE3 souvisejí se zvýšením intracelulárního cAMP v myokardu.151920 Navíc PDE5 není přítomen v srdečních myocytech a bylo prokázáno, že sildenafil nemá žádné přímé inotropní účinky na trabekulární sval psů (Pfizer, nepublikované údaje). U pacientů se srdečním selháním však sildenafil nebyl rozsáhle zkoumán

b. Účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci

Sildenafil vyvolává přechodné mírné snížení systolického (8 až 10 mm Hg) a diastolického (5 až 6 mm Hg) krevního tlaku, přičemž vrchol účinku je patrný za 1 hodinu po podání dávky (shoduje se s vrcholem plazmatických koncentrací) a do 4 hodin po podání se vrací na výchozí hodnoty (Pfizer, nepublikované údaje). Nebyly pozorovány žádné významné účinky na srdeční frekvenci. Hypotenzní účinky sildenafilu nejsou závislé na věku (podobné snížení krevního tlaku u pacientů ve věku <65 let ve srovnání s pacienty ve věku >65 let) ani na dávce (v rozmezí 25 až 100 mg) a zřídka vedou k hlášení ortostatických účinků. U některých zdravých dobrovolníků byly dobře tolerovány dávky až 800 mg.13

c. Účinky na centrální hemodynamiku a periferní cévy

U zdravých dobrovolníků nebyly až do 12 hodin po podání dávky u perorálního sildenafilu (100 až 200 mg) nebo intravenózního sildenafilu (20 až 80 mg) patrné žádné významné změny srdečního indexu (Pfizer, nepublikované údaje). Významné snížení indexu systémové cévní rezistence bylo zaznamenáno na konci intravenózní infuze sildenafilu (20 až 80 mg), kdy byly plazmatické koncentrace nejvyšší (Pfizer, nepublikované údaje). Sildenafil má jak arteriodilatační, tak venodilatační účinky na periferní cévy (Pfizer, nepublikované údaje). U 8 pacientů se stabilní anginou pectoris snížil intravenózní sildenafil systémový a plicní arteriální tlak a srdeční výdej o 8 %, 25 % a 7 %, což odpovídá jeho smíšenému arteriálnímu (systémová a plicní hypotenze) a venóznímu (pokles zdvihového objemu sekundárně v důsledku snížení preloadu) vazodilatačnímu účinku.14

Závěrem lze říci, že v souladu s předpokládanými účinky vyplývajícími ze zvýšení hladin cGMP v hladké svalovině cév má sildenafil vazodilatační vlastnosti, které při samostatném užívání vedou k mírnému, obecně klinicky nevýznamnému poklesu krevního tlaku.

d. Účinky na krevní destičky

Sildenafil nemá přímé účinky na funkci krevních destiček, ale mírně zesílí inhibiční účinek donoru NO nitroprusidu sodného na ADP indukovanou agregaci krevních destiček ex vivo, což odpovídá požadavku na pohon NO, aby sildenafil vyvolal své farmakologické účinky (Pfizer, nepublikované údaje). U zdravých osob užívajících sildenafil samostatně nebo současně s aspirinem nebo warfarinem nebyly pozorovány žádné účinky na krvácení nebo protrombinový čas. Kromě toho nebyly při užívání sildenafilu hlášeny žádné nežádoucí krvácivé příhody (Pfizer, nepublikované údaje). Protože však účinky sildenafilu nebyly hodnoceny u pacientů s krvácivými poruchami nebo u pacientů užívajících neaspirinové protidestičkové přípravky (např. tiklopidin, klopidogrel nebo dipyridamol), je třeba při podávání přípravku v těchto klinických situacích dbát zvýšené opatrnosti.

3. Účinky na zrakové funkce

Přechodné zrakové abnormality (většinou barevně zabarvené vidění, zvýšené vnímání světla a rozmazané vidění) byly hlášeny u pacientů užívajících sildenafil, zejména při vysokých perorálních dávkách (>100 mg) (Pfizer, nepublikované údaje). Tyto zrakové účinky zřejmě souvisejí se slabším inhibičním účinkem sildenafilu na PDE6, který reguluje signální přenosové cesty ve fotoreceptorech sítnice. Sildenafil je 10krát selektivnější pro PDE5 než pro PDE6 (Pfizer, nepublikované údaje). U pacientů s dědičnými poruchami PDE6 v sítnici, jako je retinitis pigmentosa, by měl být sildenafil podáván s nejvyšší opatrností (Pfizer, nepublikované údaje).

4. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky sildenafilu odrážejí jeho farmakologickou aktivitu inhibice PDE5 v různých tkáních a lze je obecně rozdělit do 4 hlavních nežádoucích účinků:

1. Vazodilatační účinky, jejichž výsledkem je bolest hlavy (16 %), zrudnutí (10 %) a rinitida (4 %) (ta je pravděpodobně důsledkem hyperemie nosní sliznice, kde je přítomen PDE5). Závratě (2 %), hypotenze (<2 %) a posturální hypotenze (<2 %) byly hlášeny vzácně a vyskytují se v podobné míře u pacientů léčených sildenafilem a placebem (Pfizer, nepublikované údaje).

2. Gastrointestinální účinky vedoucí k dyspepsii a pocitu pálení z refluxu v důsledku relaxace dolního jícnového svěrače (7 %) (Pfizer, nepublikované údaje).

3. Vizuální abnormality vedoucí k modrozeleně zbarvenému vidění, zvýšenému vnímání světla a rozmazanému vidění (3 %), zejména při vyšších dávkách (Pfizer, nepublikované údaje).

4. Muskuloskeletální účinky vedoucí k myalgiím, zejména při více denních dávkách. Nebyly však pozorovány žádné změny sérové kreatinkinázy nebo elektromyogramu související s léčbou (Pfizer, nepublikované údaje). Pro tento účinek neexistuje žádné zřejmé farmakologické vysvětlení.

IV. Lékové interakce a souběžné chorobné stavy

A. Interakce s nitráty

Vazodilatační účinky nitrátů jsou při současném užívání sildenafilu hluboce zesíleny, což vede k závažným hemodynamickým komplikacím a potenciálně fatálním příhodám (Pfizer, nepublikované údaje). Tato interakce se pravděpodobně týká všech nitrátů a donorů NO bez ohledu na jejich převažující hemodynamické místo působení (seznam běžně používaných nitrátů viz příloha A). Sildenafil může také potencovat hypotenzní účinky inhalační formy nitrátů, jako je amylnitrát nebo nitrit, známé také jako „poppers“, a proto je kontraindikován. Poppers působí rozšiřováním cév a současné rekreační užívání poppers a sildenafilu by mohlo vést k náhlému a výraznému snížení krevního tlaku, které může být potenciálně závažné nebo dokonce smrtelné. Tato interakce může být ještě výraznější u pacientů, kteří současně užívají inhibitory proteáz (např. indinavir , ritonavir , nelfinavir nebo saquinavir ).

Dietní zdroje dusitanů, nitrátů a l-argininu (substrát, ze kterého se NO syntetizuje) nepřispívají k cirkulujícím hladinám NO u lidí, a proto je nepravděpodobné, že by interagovaly se sildenafilem. Anestetikum oxid dusný nepodléhá žádné zjistitelné biotransformaci a z těla se vylučuje v nezměněné podobě, většinou plícemi, obvykle během několika minut po jeho podání. Protože v lidském těle netvoří NO a sám o sobě neaktivuje guanylátcyklázu, neexistuje žádná kontraindikace pro jeho použití po podání sildenafilu.

Není známo, jak dlouhá doba musí uplynout od doby, kdy pacient užívá sildenafil, aby mohl být podán lék obsahující nitrát, aniž by došlo k výraznému hypotenznímu účinku. Na základě farmakokinetického profilu sildenafilu lze předpokládat, že současné podání nitrátu během prvních 24 hodin pravděpodobně vyvolá přehnanou hypotenzní reakci, a proto je kontraindikováno, pokud není zjištěno, že přínosy výrazně převažují nad riziky. Po 24 hodinách je možné zvážit podání nitrátu, ale opět je třeba pečlivě sledovat odpověď na počáteční dávky. U pacientů, u nichž může být poločas sildenafilu prodloužen (viz níže), může být nutná delší doba od podání sildenafilu do podání nitrátu. Preferovanou formou léčby nitráty by v tomto případě byla krátkodobě působící intravenózní infuze nitroglycerinu za pečlivého hemodynamického monitorování.

Podobně je třeba všechny pacienty užívající buď sildenafil, nebo nitráty upozornit na kontraindikace a možné důsledky užívání sildenafilu v intervalu 24 hodin po užití nitrátového přípravku, včetně sublingválního nitroglycerinu. Ačkoli sublingvální nitroglycerin působí velmi krátce, jeho potřeba v předchozích 24 hodinách naznačuje, že může být znovu potřebný po sexuálním styku podpořeném sildenafilem. Navíc přítomnost i stopových množství nitrátů může mít v kombinaci se sildenafilem neznámé účinky. Podání sildenafilu pacientovi, který v předchozích 24 hodinách užil nitrát, je kontraindikováno.

V příloze A je uveden seznam nitrátových přípravků dostupných ve Spojených státech. V jiných zemích mohou být dostupné i jiné přípravky. Pečlivá anamnéza léků užívaných pacientem, který užíval sildenafil, je nezbytná před zahájením léčby pacienta pro předpokládanou ischemii myokardu nebo infarkt.

B. Interakce s protidestičkovými léky

Klinická studie kombinující sildenafil s aspirinem neprokázala žádnou farmakokinetickou interakci mezi těmito dvěma léky a žádný další účinek sildenafilu na dobu krvácení. Předpokládá se, že dipyridamol působí protidestičkově nejméně 2 mechanismy. Jeho nespecifické PDE působení zvyšuje cAMP destiček a zvyšuje plazmatický adenosin tím, že blokuje jeho zpětné vychytávání erytrocyty.21 Tiklopidin a klopidogrel vyvolávají protidestičkovou agregační aktivitu inhibicí aktivace destiček zprostředkované ADP.22 Mezi sildenafilem a dipyridamolem, tiklopidinem nebo klopidogrelem nebyly provedeny žádné specifické interakční studie.

C. Interakce s dalšími inhibitory PDE

PDE jsou považovány za hlavní zprostředkovatele vzájemného působení mezi různými signálními cestami druhého posla,15 např. je známo, že cGMP inhibuje PDE3, který hydrolyzuje cAMP, což vede ke zvýšení hladiny cAMP.1520 Toto zvýšení hladin cAMP může potenciálně zvýšit účinky zprostředkované cAMP v různých tkáních, kde je PDE3 lokalizován, tj. proud Ca2+ (ICa) a inotropii v srdečních myocytech23 , relaxaci hladkého svalstva cév24 a inhibici destiček25. Riziko precipitace kardiotoxické, hypotenzní nebo hemoragické příhody sekundárně při kombinaci sildenafilu se specifickými inhibitory PDE3 (jako je milrinon, vesnarinon nebo enoximon) nebo s nespecifickými inhibitory PDE (jako je teofylin, dipyridamol, papaverin a pentoxifylin) není v současnosti známo, ale takové účinky jsou nepravděpodobné.17

D. Lékové interakce ovlivňující metabolickou clearance sildenafilu

Sildenafil je inhibitor metabolické dráhy cytochromu P450 2C9. Je možné, že podávání sildenafilu může vést k významnému zvýšení plazmatických koncentrací jiných léčivých přípravků metabolizovaných touto cestou. Ačkoli tolbutamid a warfarin jsou metabolizovány cestou P450 2C9, dosud neexistují žádné důkazy, že by současné podávání sildenafilu ovlivňovalo metabolickou clearance těchto 2 léčiv.

Sildenafil je převážně metabolizován jak cestou P450 2C9, tak cestou P450 3A4 (systém s nízkou afinitou, ale vysokou kapacitou). Silné inhibitory dráhy P450 3A4 tedy mohou zvýšit plazmatické koncentrace sildenafilu, a tím i jeho farmakologický účinek. Cimetidin a erytromycin jsou běžně předepisované léky, které inhibují dráhu P450 3A4. Jak je uvedeno ve schváleném označení přípravku, současné podávání kterékoli z těchto látek významně zvyšuje plazmatické koncentrace sildenafilu; při současném podávání sildenafilu pacientům, kteří dostávají některou z těchto látek, je třeba zvážit nižší počáteční dávku (25 mg).

Mnoho léků je metabolizováno cestou P450 3A4, ale nejsou inhibitory této cesty. Současné podávání 1 z těchto léčiv může vést ke kompetitivní inhibici metabolismu sildenafilu, ačkoli systém 3A4 je vysokokapacitní enzymatický systém. Vliv těchto látek na poločas, fyziologické účinky a nežádoucí účinky sildenafilu není znám; lékaři by si měli být vědomi možných interakcí těchto látek. Příloha B obsahuje částečný seznam běžně předepisovaných léků metabolizovaných cestou P450 3A4.

E. Současné podávání antihypertenziv

Podávání sildenafilu bylo spojeno se snížením krevního tlaku (ve srovnání s placebem) až o 8/5 mm Hg (systolické/diastolické hodnoty). Ve studii lékových interakcí sildenafilu a amlodipinu se dodatečné snížení krevního tlaku v populaci pacientů dostávajících sildenafil i amlodipin významně nelišilo od populace dostávající sildenafil a placebo (Pfizer, nepublikované údaje). Ačkoli nebyly provedeny formální studie lékových interakcí s následujícími léčivými přípravky, v klinických studiích nebylo pozorováno žádné zvýšení nežádoucích účinků souvisejících s krevním tlakem ani systematické zesílení účinků thiazidů, kličkových a kalium šetřících diuretik, inhibitorů ACE, blokátorů kalciových kanálů nebo antagonistů α- nebo β-adrenergních receptorů na snížení krevního tlaku. Je však třeba vzít v úvahu možnost hypotenzní reakce u pacientů užívajících antihypertenziva i sildenafil a pacienta na tuto možnost upozornit. Ačkoli to není podloženo údaji z klinických studií, může existovat teoretická obava u pacienta užívajícího více léků, které zahrnují antihypertenzní léčbu a inhibitor metabolické dráhy (cytochrom P450 3A4) sildenafilu.

F. Současné chorobné stavy

1. Porucha funkce ledvin

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) mají sníženou clearance sildenafilu. Plazmatické hladiny mateřského léčiva a jeho metabolitů u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou přibližně dvakrát vyšší než u zdravých osob. Proto bude trvání účinku sildenafilu u těchto pacientů prodlouženo a také může být zvýšeno při jakékoli dané dávce léku. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání souběžných léků, které mohou snižovat krevní tlak, u pacientů užívajících sildenafil, jejichž funkce ledvin je těžce poškozena. Byly hodnoceny účinky méně závažných stupňů poruchy funkce ledvin na metabolismus sildenafilu. U osob s mírnou (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) nebo středně těžkou (clearance kreatininu 30 až 49 ml/min) poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné významné účinky na metabolismus sildenafilu.24 Je třeba poznamenat, že plazmatická koncentrace kreatininu u starších pacientů s nižší tělesnou hmotností nemusí přesně odrážet clearance kreatininu pacienta, a proto může být u starších osob vhodné zahájit léčbu dávkou 25 mg namísto 50 mg.

2. Jaterní dysfunkce

Pacienti s jaterní dysfunkcí mají sníženou clearance sildenafilu ve srovnání s normálními subjekty. Plazmatické koncentrace sildenafilu a jeho metabolitů mohou být u pacientů s jaterní dysfunkcí významně zvýšené. Za těchto podmínek může být doba trvání aktivity sildenafilu prodloužena a rozsah jeho účinků zvýšen. Stejně jako u pacientů s poruchou funkce ledvin může být u pacientů s poruchou funkce jater vhodné zahájit léčbu dávkou 25 mg namísto 50 mg.

V. Kardiovaskulární účinky sexuálního styku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční

Na základě epidemiologických profilů obou skupin pacientů existuje možnost vysokého výskytu zjevné i skryté ischemické choroby srdeční u pacientů s erektilní dysfunkcí. Při předepisování sildenafilu by proto lékaři měli zvážit potenciální důsledky ischemické choroby srdeční u sedavých pacientů, kteří plánují obnovit sexuální aktivitu. Vzhledem k tomu, že nitráty jsou pro léčbu koronárních ischemických syndromů u pacientů užívajících sildenafil kontraindikovány, může ošetřujícímu lékaři při léčbě pacienta pomoci přezkoumání schopnosti pacienta tolerovat kardiovaskulární zátěž spojenou s pohlavním stykem, zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční.

Kardiální a metabolické výdaje během pohlavního styku se budou lišit v závislosti na typu sexuální aktivity. V laboratorním prostředí dosahovali zdraví muži se svými obvyklými partnerkami průměrné maximální tepové frekvence 110 tepů/min při souloži žena-na-vrchu a průměrné maximální tepové frekvence 127 tepů/min při souloži muž-na-vrchu.26 Při měření spotřeby kyslíku u těchto mužů bylo dosaženo průměrného metabolického výdeje během stimulace a orgasmu 2,5 metabolických ekvivalentů (METS) při souloži žena-na-vrchu a 3,3 METS při souloži muž-na-vrchu. Kardiovaskulární odezva se u jednotlivých pacientů výrazně lišila a pohybovala se v rozmezí od 2,0 do 5,4 METS u soulože muže na vrcholu. Jednoduché přirovnání úrovně srdečního nebo metabolického výdeje při pohlavním styku k aktivitě typu „vyjít 1 nebo 2 patra schodů“ tedy může podcenit úroveň kardiovaskulární odezvy u jednotlivých pacientů.

U pacientů se známou ischemickou chorobou srdeční, jejichž antianginózní léčba byla pro účely studie vysazena,27 Drory et al porovnávali nálezy elektrokardiografického monitorování při sexuální aktivitě s téměř maximálním zátěžovým testem na běžeckém pásu (ETT). Většina pacientů měla předchozí infarkt myokardu a patřila do funkční třídy I nebo II podle New York Heart Association. EKG kritéria pro ischemii při pohlavním styku byla zjištěna u třetiny pacientů; ve dvou třetinách případů se jednalo spíše o tichou než symptomatickou ischemii. U všech pacientů s ischémií při souloži byla prokázána také ischemie při ETT. Drory et al rovněž zaznamenali významné rozdíly v reakci srdeční frekvence na koitus, přičemž průměrná srdeční frekvence byla 118 tepů/min, ale někteří pacienti dosáhli při orgasmu srdeční frekvence 185 tepů/min. Další malé studie s monitorováním EKG během pohlavního styku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční dospěly k závěru, že sexuální aktivita může vyvolat zvýšenou komorovou ektopickou aktivitu, která nemusí být nutně vyvolána jinými podněty.28 Jackson29 zjistil, že u 19 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, u nichž se během pohlavního styku objevila angina pectoris, byly tyto příznaky zrušeny β-blokádou. Průměrná maximální srdeční frekvence při pohlavním styku s použitím β-blokátorů a bez nich byla 82, resp. 122 tepů za minutu. To by naznačovalo, že tito pacienti mohou mít při užívání antianginózních léků odlišnou hemodynamiku, která jim může poskytnout určitou ochranu nebo snížit riziko ischemie. Je třeba zdůraznit, že koitální úmrtí je vzácné a zahrnuje pouze 0,6 % případů náhlého úmrtí.30 Muller et al31 retrospektivní metodikou křížení případů zjistili, že ačkoli sexuální aktivita může vyvolat vznik infarktu myokardu, relativní riziko v období 2 hodin po sexuální aktivitě je velmi nízké (2,5; 95% CI, 1,7 až 3,7). Sexuální aktivita navíc pravděpodobně přispěla ke vzniku infarktu myokardu pouze v 0,9 % případů. Dále zjistili, že relativní riziko infarktu myokardu není zvýšeno u pacientů s předchozím srdečním onemocněním v anamnéze a že pravidelné cvičení zřejmě předchází jeho spuštění. Je třeba upozornit, že tyto uklidňující údaje by neměly být extrapolovány na pacienty užívající sildenafil, pokud při souloži podávají vyšší srdeční a metabolické výkony. Hemodynamické změny spojené se sexuální aktivitou mohou být mnohem větší s neznámým než se známým partnerem, v neznámém prostředí a po nadměrném jídle a konzumaci alkoholu. Nejvíce ohroženou osobou je obvykle člověk středního věku, který má mimomanželský vztah.

ETT může měřit potenciální srdeční zátěž při sexuální aktivitě. Pokud pacient může na ETT dosáhnout 5 nebo 6 METS, aniž by elektrokardiograficky prokázal arytmie nebo ischemii, s největší pravděpodobností není vystaven vysokému riziku vzniku ischemie myokardu v důsledku svých běžných sexuálních aktivit.

VI. Doporučení pro sildenafil a kardiaky

A. Předepisování sildenafilu pacientům s klinickým rizikem

1. Sildenafil je absolutně kontraindikován u pacientů podstupujících jakoukoli léčbu dlouhodobě působícími nitráty nebo užívajících krátkodobě působící nitráty z důvodu rizika vzniku potenciálně život ohrožující hypotenze.

2. Pokud má pacient stabilní koronární onemocnění, neužívá dlouhodobě působící nitráty, užívání krátkodobě působících nitrátů je jedinou kontraindikací sildenafilu a nezdá se, že by nitráty trvale potřeboval, měl by lékař a pacient pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby sildenafilem. Pokud pacient potřebuje nitráty pro mírné nebo střední omezení fyzické aktivity, sildenafil by pravděpodobně neměl být použit.

3. Všichni pacienti užívající organické nitráty, i když o Viagru nepožádali, by měli být informováni o hypotenzní interakci nitrátů a sildenafilu. Existuje značná možnost, že pacienti získají Viagru od jiného lékaře, přítele nebo prostřednictvím „černého trhu“, čímž obejdou poskytovatele zdravotní péče, kteří by mohli nabídnout odpovídající opatrnost. Protože sildenafil také zesiluje hypotenzní účinek inhalační formy nitrátů, jako je amylnitrát nebo poppers, mohlo by současné rekreační užívání poppers a sildenafilu vést k náhlé a výrazné hypotenzní reakci, která by mohla být závažná nebo smrtelná. Tato interakce může být výraznější u pacientů užívajících současně inhibitory proteáz (např. indinavir, ritonavir, nelfinavir a saquinavir).

4. Podobně je třeba pacienty upozornit na kontraindikaci užívání sildenafilu v časovém intervalu 24 hodin po užití nitrátového přípravku, včetně sublingválního nitroglycerinu. Podání sildenafilu pacientovi, který v předchozích 24 hodinách užil nitrát v jakékoliv formě, je kontraindikováno.

5. Přestože chybí přesvědčivé údaje, testy na běžeckém pásu před podáním Viagry k posouzení přítomnosti ischemie vyvolané zátěží u pacientů s otevřenou a skrytou ischemickou chorobou srdeční mohou být vodítkem pro pacienta a lékaře vzhledem k riziku srdeční ischemie během pohlavního styku. Pokud pacient může dosáhnout ≥ 5 až 6 METS na ETT, aniž by se prokázala ischemie, je riziko ischemie během koitu se známým partnerem, ve známém prostředí, bez dalšího stresu z těžkého jídla nebo požití alkoholu, pravděpodobně nízké. Rádi bychom zdůraznili, že fyzická a emoční zátěž při pohlavním styku může být u některých lidí nadměrná, zejména u těch, kteří tuto činnost již delší dobu neprováděli a nejsou v dobré kondici. Tyto stresy samy o sobě mohou vyvolat akutní ischemii nebo precipitovat infarkt myokardu. Takovým pacientům je třeba doporučit, aby na začátku své zkušenosti s užíváním Viagry používali zdravý rozum a mírnili svou fyzickou námahu a svá emocionální očekávání.

6. Pokud pacienti užívají kombinaci antihypertenziv, je třeba je upozornit na možnost hypotenze vyvolané sildenafilem. Protože při užívání sildenafilu dochází k žilní i arteriální vazodilataci, počáteční monitorování krevního tlaku při zahájení užívání Viagry by identifikovalo pacienty s nežádoucí hypotenzní reakcí krevního tlaku. To je oblast, která vzbuzuje zvláštní obavy u pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají hraniční nízký objem krve a nízký stav krevního tlaku, a také u pacientů, kteří dodržují komplikovaný režim antihypertenzní léčby zahrnující více léků.

B. Léčba akutních ischemických syndromů u pacientů užívajících sildenafil

1. Lékař by se měl pokusit zjistit dobu podání poslední dávky sildenafilu. Definitivní důkazy v současné době chybí, ale je možné, že během prvních 24 hodin po podání dávky sildenafilu může dojít k překotnému snížení krevního tlaku. Podávání nitrátů v tomto časovém intervalu je třeba se vyvarovat. V případě, že jsou nitráty po podání sildenafilu podány, je nezbytné mít možnost podpořit pacienta resuscitací tekutin a v případě potřeby α-adrenergními agonisty. Po 24 hodinách lze zvážit podání nitrátů, ale opět je třeba dbát náležité opatrnosti s pečlivým sledováním počátečních dávek. U pacientů, u nichž může být poločas sildenafilu prodloužen, např. u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater nebo u pacientů, kteří současně užívají silný inhibitor CYP 3A4, může být nutná delší doba od podání sildenafilu do doby podání nitrátu. U pacientů s opakující se mírnou anginou pectoris po užití sildenafilu by měly být zváženy jiné nenitrátové antianginózní přípravky, jako jsou β-blokátory.

2. Pacienti užívající sildenafil, kteří prodělali akutní infarkt myokardu, by měli být léčeni obvyklým způsobem popsaným v klinických praktických pokynech ACC/AHA32 včetně případné primární angioplastiky nebo trombolytika. Jediným rozdílem je, že nitráty jsou u těchto pacientů kontraindikovány. Pokud již pacient užíval nitráty a sildenafil společně, mohl být akutní infarkt myokardu způsoben nízkým diastolickým perfuzním tlakem koronárního oběhu. Podpora krevního tlaku může být dostatečná k prevenci dalšího poškození myokardu, pokud není přítomna akutní ruptura plaku.

3. U pacientů s nestabilní anginou pectoris by léčba měla zahrnovat pouze neditrátové antianginózní léky, ale jinak by se měla řídit zásadami stanovenými v pokynech pro klinickou praxi, které jsou k dispozici u Agentury pro politiku a výzkum zdravotní péče.33 Dosud neexistují žádné důkazy o významných interakcích mezi sildenafilem a heparinem, β-adrenergními blokátory, blokátory kalciových kanálů, narkotiky nebo aspirinem. Tyto látky mohou být použity podle potřeby. Po 24 hodinách lze podávat nitráty, pokud je zajištěno pečlivé monitorování a jsou k dispozici vhodná zařízení pro podporu tekutin a vazopresorů.

C. Léčba pacienta s hypotenzí při neúmyslném účinku kombinace sildenafilu a nitrátů

U pacientů, kteří při užívání sildenafilu neúmyslně dostali nitráty a u nichž se projeví závažná hypotenzní reakce, je třeba léčbu nitráty a nitroprusidem (tj. donorem NO) okamžitě ukončit. V závislosti na klinických okolnostech by měla být zvážena některá z následujících terapií samostatně nebo v kombinaci:

1. Uložení pacienta do Trendelenburgovy polohy.

2. Poskytnutí agresivní tekutinové resuscitace.

3. Poskytnutí uvážlivého použití intravenózního α-adrenergního agonisty, jako je fenylefrin (Neo-Synefrin).

4. Poskytněte α- a β-adrenergního agonistu (noradrenalin) pro podporu krevního tlaku s vědomím, že to může zhoršit nebo vést k akutnímu ischemickému syndromu.

5. Poskytněte intraaortální balónkovou kontrapulzaci.

D. Omezení a nevyřešené otázky

Expertní konsenzuální dokumenty, jak je uvedeno v preambuli, často vznikají za okolností, kdy je důkazní základna a zkušenosti s danou technologií nebo postupem omezené. To je zjevně případ Viagry. Důkazní základna měla značná omezení a mnoho důležitých otázek zůstává nevyřešeno. Pro tuto zprávu má zvláštní význam skutečnost, že z klinických studií přípravku Viagra před jeho schválením byly vyloučeny některé vysoce rizikové skupiny pacientů s významným srdečním onemocněním (tj. pacienti se srdečním selháním, pacienti s infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou během 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanou hypertenzí) nebo pacienti s krevním tlakem <90/50 nebo >170/100 mm Hg. Je třeba provést další výzkum k posouzení specifických rizik užívání Viagry u těchto kardiovaskulárních pacientů.

Autoři tohoto odborného konsenzuálního dokumentu identifikovali řadu dalších nevyřešených otázek, které by mohly ovlivnit klinický management kardiovaskulárních důsledků užívání sildenafilu, včetně následujících:

1. Interakce s neaspirinovými protidestičkovými přípravky (např. tiklopidin, klopidogrel a dipyridamol).

2. Interakce s jinými inhibitory PDE, včetně specifických inhibitorů PDE (např. milrinon, vesnarinon a enoximon) a nespecifických inhibitorů PDE (např. teofylin, dipyridamol, papaverin a pentoxifylin).

3. Účinky sildenafilu na centrální nervový systém (PDE5 je přítomen v mozku).

4. Hypotenzní účinky samotného sildenafilu u vysoce rizikových kardiálních pacientů (těžké srdeční selhání).

5. Muskuloskeletální účinky (myalgie s bolestmi na hrudi, které by mohly být zaměněny s anginou pectoris).

Pokud se nashromáždí více důkazů, ACC zváží aktualizaci tohoto odborného konsenzuálního dokumentu.

Příloha AA

Seznam reprezentativních organických nitrátů

Nitroglycerin

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycerin Nitroglycerin T/R Nitroglyn Nitrol mast Nitrol jazykový sprej Nitrong Nitro.Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans systém Nitro transdermální Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Izosorbidmononitrát

Imdur ISMO Izosorbidmononitrát Monoket

Izosorbidnitrát

Dilatát-.SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbid dinitrát Isosorbid dinitrát LA Sorbitrát Sorbitrát SA

Pentaerythritol tetranitrát

Peritrát Peritrát SA

Erythrityl tetranitrát

Cardilát

Izosorbid dinitrát/fenobarbital

Izordil w/PB

Nepovolené látky obsahující organické dusičnany

Amylnitrát nebo dusitan (Je známo, že amylnitrát nebo dusitan je někdy zneužíván. V případech zneužití může být amylnitrát nebo dusitan znám pod různými názvy, včetně „poppers.“)

Příloha AB

Léčiva, která jsou metabolizována nebo která inhibují cytochrom P450 3A4

Antibiotika/antimykotika

Biaxin (klarithromycin) Clotrimazol Erythromycin Diflucan Sporanox Ketoconazole Miconazole Noroxin Troleandomycin

.

Kardiovaskulární

Amiodaron Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramid Plendil (felodipin) DynaCirc (isradipin) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipin Chinidin Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatin) Baycol (cerivastatin) Mevacor (lovastatin) Zocor (simvastatin)

Centrální nervový systém

Alprazolam Karbamazepin Prozac (fluoxetin) Luvox (fluvoxamin) Imipramin Serzone (nefazodon) Fenobarbital Fenytoin Zoloft Triazolam

Ostatní

Acetaminofen Hismanal (astemizol) Tagamet (cimetidin) Propulsid (cisaprid) Cyklosporin Dexamethason Ethinyl estradiol Naringenin (grapefruitová šťáva) Prilosec (omeprazol) Rifampin Takrolimus Seldane (terfenadin) Teofylin Rezulin (troglitazon) Viagra (sildenafil) Inhibitory proteáz: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin je registrovaná ochranná známka společnosti Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast a Zoloft jsou registrované ochranné známky společnosti Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal a Propulsid jsou registrované ochranné známky společnosti Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor a Zocor jsou registrované ochranné známky společnosti Merck & Co, Inc. Plendil a Prilosec jsou registrované ochranné známky společnosti Astra Merck Inc. DynaCirc je registrovaná ochranná známka společnosti Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor je registrovaná ochranná známka společnosti Roche Pharmaceuticals. Lipitor a Rezulin jsou registrované ochranné známky společnosti Parke-Davis. Baycol je ochranná známka společnosti Bayer Corporation. Prozac je registrovaná ochranná známka společnosti Eli Lilly and Company. Luvox je registrovaná ochranná známka společnosti Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone je registrovaná ochranná známka společnosti Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet je registrovaná ochranná známka společnosti SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane je registrovaná ochranná známka společnosti Hoechst Marion Roussel. Viagra je ochranná známka společnosti Pfizer Inc.

Staff, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

Expertní konsenzuální dokument ACC/AHA „Použití sildenafilu (Viagry) u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním“ byl schválen správní radou American College of Cardiology v září 1998 a vědeckým poradním a koordinačním výborem American Heart Association v září 1998. Jednorázový dotisk je k dispozici na telefonním čísle 800-242-8721 (pouze v USA) nebo na adrese American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Požádejte o dotisk č. 71-0156. Pro zakoupení dalších reprintů: do 999 výtisků volejte 800-611-6083 (pouze v USA) nebo fax 413-665-2671; 1000 a více výtisků volejte 214-706-1466, fax 214-691-6342 nebo

1Ti autoři, kteří jsou označeni hvězdičkou, uvedli možný střet zájmů s ohledem na téma tohoto dokumentu. Z diskusí nebo přípravy textu, kde by se tento potenciální střet uplatnil, se omluvili.

.