Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease

Executive Summary

A szildenafil-citrát (Viagra) gyógyszerkészítményt széles körben írják fel a férfiak merevedési zavarainak kezelésére, amely gyakori probléma az Egyesült Államokban 10-30 millió férfit érint. A szildenafil bevezetése értékes hozzájárulást jelentett a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek körében viszonylag gyakran előforduló merevedési zavarok kezelésében. Ez a cikk azért íródott, hogy megfelelően óvatos legyen, és ne riassza indokolatlanul az orvosokat a szildenafil szívbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása során.

A normál egészséges populációban jelentett kardiovaszkuláris mellékhatások jellemzően kisebbek és értágulással járnak (azaz fejfájás, kipirulás, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás kis mértékű csökkenése). Azonban, bár előfordulási gyakoriságuk csekély, bizonyos veszélyeztetett populációkban előfordulhatnak súlyos kardiovaszkuláris események, beleértve a jelentős hipotenziót is. Leginkább veszélyeztetettek azok az egyének, akik egyidejűleg szerves nitrátokat szednek. A szerves nitrátkészítményeket általában az angina pectoris tüneteinek kezelésére írják fel. A nitrátok és a Viagra együttes alkalmazása jelentősen növeli a potenciálisan életveszélyes hipotenzió kockázatát. Ezért a Viagra nem írható fel olyan betegeknek, akik nitrátterápiában részesülnek.

Bár végleges bizonyíték jelenleg nem áll rendelkezésre, lehetséges, hogy a Viagra adagolását követő első 24 órában a nitrátok alkalmazása esetén a vérnyomás hirtelen csökkenése következhet be. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél akut szívizomkárosodás lép fel, és akik az elmúlt 24 órában Viagrát szedtek, kerülni kell a nitrátok beadását. Amennyiben nitrátok adására kerül sor, különösen ebben a kritikus időintervallumban, elengedhetetlen, hogy a beteget szükség esetén folyadékpótlással és α-adrenerg agonistákkal lehessen támogatni. A Viagra alkalmazását követően visszatérő angina pectorisban szenvedő betegeknél más, nem nitrátos antianginális szerek, például β-blokkolók alkalmazását kell megfontolni.

A többi olyan beteg, akiknél a Viagra alkalmazása potenciálisan veszélyes, közé tartoznak az aktív koszorúér-iszkémiában szenvedők; a pangásos szívelégtelenségben szenvedők, valamint a határesetben alacsony vérmennyiség és alacsony vérnyomás állapotában szenvedők; a bonyolult, több gyógyszeres, antihipertenzív terápiás kezelésben részesülők; és azok, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek befolyásolhatják a Viagra metabolikus kiürülését. Ami a bonyolult, több gyógyszeres, antihipertenzív terápiás programot követő betegeket illeti, a randomizált vizsgálatokban nagyszámú hipertóniás beteg szerepelt. A legtöbb beteget azonban 1 antihipertenzív szerrel kontrollálták, és csak kisszámú beteget kontrolláltak 3 antihipertenzív szerrel. Amíg a betegek ezen alcsoportjain nem végeznek megfelelő vizsgálatokat, a szildenafilt óvatosan kell felírni.

A Viagra a ciklikus GMP (cGMP)-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráz szelektív gátlójaként hat, ami a simaizomzat relaxációját, értágulást és fokozott pénisz erekciót eredményez. Bár a rendelkezésre álló randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban a szildenafil kardiovaszkuláris hatásai viszonylag csekélyek voltak, a szívbetegek a vizsgált betegeknek csak kis hányadát képviselték, és a szívelégtelenségben szenvedő betegek, a 6 hónapon belül szívinfarktusban vagy stroke-ban szenvedő betegek, illetve a nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek nem vettek részt ezekben a vizsgálatokban. Így a Viagra alkalmazása ezeknél a betegeknél olyan lehetséges problémákat vethet fel, amelyeket nem vizsgáltak megfelelően.

Az olyan halálesetekről szóló egyre gyakoribb jelentések miatt, amelyekben a Viagra alkalmazása szerepet játszhat, a klinikusoknak óvatosnak kell lenniük, amikor szívbeteg betegeiknek tanácsot adnak a gyógyszer szedéséről. A szildenafillal (Viagra) és a szívbetegekkel kapcsolatos konkrét ajánlásokat a következő táblázat foglalja össze.

I. Preambulum

A jelen dokumentum egy szakértői konszenzus. Az ilyen típusú dokumentum célja, hogy tájékoztassa a gyakorló orvosokat, a kifizetőket és más érdekelt feleket az Amerikai Kardiológiai Kollégium (ACC) véleményéről a klinikai gyakorlat fejlődő területeiről és/vagy a széles körben elérhető vagy a gyakorló közösség számára új technológiákról. A szakértői konszenzusos dokumentumok által lefedett témákat azért jelölték ki így, mert az adott technológiával vagy klinikai gyakorlattal kapcsolatos bizonyítékok és tapasztalatok még nem eléggé fejlettek ahhoz, hogy az ACC/American Heart Association (AHA) hivatalos gyakorlati irányelvek folyamatában értékelni lehessen őket. Ezért az olvasónak úgy kell tekintenie a szakértői konszenzusos dokumentumokat, mint az ACC legjobb kísérletét arra, hogy tájékoztassa és irányítsa a klinikai gyakorlatot azokon a területeken, amelyeken még nem állnak rendelkezésre szigorú bizonyítékok. Ahol lehetséges, a szakértői konszenzusos dokumentumok indikációkat és ellenjavallatokat is tartalmaznak. A szakértői konszenzusos dokumentumok által lefedett egyes témákkal később az ACC/AHA gyakorlati irányelvek kidolgozása során foglalkoznak majd.

A. Sildenafil (Viagra) alkalmazása merevedési zavarok esetén

A férfiak merevedési zavarai, amelyeket úgy határoznak meg, mint “a kielégítő szexuális teljesítményhez elegendő pénisz erekció elérésének és/vagy fenntartásának képtelensége “1 , gyakori probléma az Egyesült Államokban, amely 10-30 millió férfit érint.23 A férfiak szexuális diszfunkciói a koszorúér-betegség vagy a szívinfarktus diagnózisát követően gyakoriak. Legtöbbször az a félelem okozza, hogy a szexuális aktivitással járó megerőltetés újabb szívinfarktust idéz elő, de 10-15%-ban az impotencia organikus okokra vezethető vissza.4 Körülbelül 5,5 millió férfi szed rendszeresen nitrátokat angina pectoris miatt,5 és további félmillió férfi évente szívrohamot kap, és potenciális jelöltek a nitrátterápiára.6 A szildenafil potenciálisan ellenjavallt akár 6 millió betegnél.

A merevedési zavar kezelésében jelentős előrelépést jelentett a szildenafil-citrát (Viagra) bevezetése, amely a cGMP-specifikus 5. típusú foszfodiészteráz (PDE5) szelektív gátlójaként hat, ami a simaizomzat relaxációját, értágulást és fokozott pénisz erekciót eredményez.7 A szildenafil értágító hatása az artériákra és a vénákra egyaránt hat, ezért a szildenafil leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás és az arcpír.8 A szildenafil a szisztolés és diasztolés vérnyomás kis mértékű csökkenését okozza, de a klinikailag jelentős hipotenzió ritka. A szildenafillal és a nitrátokkal együttesen végzett vizsgálatok sokkal nagyobb vérnyomásesést mutatnak. Emiatt ellenjavallt a szildenafil alkalmazása olyan betegeknél, akik hosszú hatású nitrátokat szednek, vagy akik rövid hatású, nitrát tartalmú gyógyszereket használnak.

A Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyása előtt befejezett II/III. fázisú vizsgálatokban >3700 beteg kapott szildenafilt és közel 2000 beteg kapott placebót kettős vak és nyílt vizsgálatokban. Egyikük sem szedett hosszú hatású nitrátokat, bár a koszorúér-betegségben szenvedő betegeket nem zárták ki. A betegek körülbelül 25%-a magas vérnyomásban szenvedett és vérnyomáscsökkentő gyógyszereket szedett, 17%-uk pedig cukorbeteg volt. Ezekben a vizsgálatokban a súlyos kardiovaszkuláris mellékhatások előfordulása hasonló volt a kettős vak szildenafil csoportban, a kettős vak placebocsoportban és a nyitott csoportban. Összesen 28 betegnél fordult elő szívinfarktus. A betegévekkel korrigálva az expozíciót, a szildenafil csoport és a placebocsoport között nem volt különbség a myocardialis infarktus arányában, és egyetlen haláleset sem volt a kezelésnek tulajdonítható. A szívinfarktus előfordulása 1,7/100 betegév (95% CI, 0,8-2,6) volt a szildenafil csoportban és 1,4/100 betegév (95% CI, 0,2-2,6) a placebo csoportban.9 Az 1998 májusában végzett későbbi elemzésben a szildenafil expozíció 4913 betegévre nőtt (693 kettős vak szildenafil; 4220 nyílt kiterjesztés), és 26 halálesetet jelentettek, ami 0,53/100 betegév előfordulási arányt jelent. A placebóra vonatkozó incidencia nem változott (azaz 2 haláleset vagy 0,57/100 betegév).5

Már >3,6 millió receptet10 írtak ki szildenafilra, és 4500 szildenafilt szedő beteget követtek nyomon anélkül, hogy a fenti következtetésekben változás történt volna. 1998. augusztus 26-ig összesen 69 halálesetet jelentettek az FDA-nak olyan betegeknél, akik Viagrát használtak.1011 Huszonegy haláleset ismeretlen okból következett be, kettő stroke miatt, 46 pedig valószínűsíthetően kardiális események miatt.1011 Tizenkét haláleset a Viagra és a nitrátok közötti lehetséges kölcsönhatáshoz kapcsolódott.1011

A merevedési zavarban szenvedő betegek többnyire 45 évnél idősebbek, és általában nagyobb valószínűséggel vannak olyan kockázati tényezők, amelyek hajlamosítják őket a szív- és érrendszeri betegségekre, beleértve a szívinfarktust és a stroke-ot. A klinikai fejlesztési programban részt vevő betegek túlnyomó többségének nem volt ismert koszorúér-betegsége vagy pangásos szívelégtelensége, és a programba bevont, bonyolult, több gyógyszeres, vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelésben részesülő magas vérnyomású betegek sem voltak. Továbbá a Viagrát szedő betegek 62%-a a 45-64 éves korosztályba tartozott, és csak 23%-uk volt ≥65 éves (Pfizer Inc, nem publikált adatok). Bár a szildenafil jelenleg nem javallott nőknél, az ebben a dokumentumban említett figyelmeztetéseknek valószínűleg mind a férfiakra, mind a nőkre vonatkozniuk kell, a kifejezetten nőkön végzett vizsgálatokig.

B. Az ACC szakértői konszenzus dokumentumának kidolgozása

1998 júliusában az ACC elnöke, Spencer King az érintett orvosok és a sajtó megkeresésére felkérte az ACC Technológiai és Gyakorlati Végrehajtó Bizottságát (TPEC), hogy felügyelje egy sajtóközlemény, egy összefoglaló nyilatkozat és egy szakértői konszenzus dokumentum megírását a szildenafilról (Viagra). Ezt a cikket azért írták, hogy megfelelően figyelmeztesse és ne riassza indokolatlanul az orvosokat a szildenafil szívbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Dr. King és a TPEC elnöke, Dr. James Forrester egy speciális szakértelemmel rendelkező orvosokból álló csoportot választott ki a dokumentum elkészítésére. Dr. Melvin Cheitlin és ifjabb Adolph Hutter doktorokat választották az írócsoport társelnökeinek, elismert vezető klinikai kardiológus státuszuk és a klinikai gyakorlati irányelvek készítésében szerzett tapasztalatuk alapján. A többi tagot speciális szakértelem alapján választották ki: Dr. Brindis (irányított ellátás), Dr. Ganz (érrendszeri reaktivitás), Dr. Kaul (nitrogén-oxid-donorok) és Dr. Zusman (vérnyomáscsökkentő szerek farmakológiája). Dr. King felkérte az AHA-t is, hogy közösen írják meg a dokumentumot. Dr. Richard Russellt (intenzív kardiológia) az AHA elnöke, Dr. Valentin Fuster nevezte ki az írócsoportba. Az Írócsoport minden tagját megkérték, hogy gondosan vizsgálják felül az esetleges összeférhetetlenséget, amely az ipari kapcsolataikra vonatkozóan fennállhat. Azokat az írókat, akik összeférhetetlenséget jeleztek, a szerzői névsor tartalmazza.

Az Írócsoport áttekintette mind a Viagrára vonatkozó korlátozott számú publikált adatot, mind a Viagra gyártója, a Pfizer Inc. által rendelkezésre bocsátott nem publikált adatokat. A nem publikált adatokkal kapcsolatban az Írócsoport minden olyan tagja, aki hozzáférhetett ezekhez a dokumentumokhoz, aláírta a nyilatkozatot, hogy nem osztja meg ezeket az információkat az Írócsoporton kívül, amíg azok nem válnak nyilvános információvá. Az Írócsoport tagjait utasították, hogy az elfogultság látszatának kiküszöbölése érdekében a Pfizerrel való minden kommunikációt az ACC szakmai munkatársain keresztül bonyolítsák le.

A dokumentum elkészülte után 10 külső bíráló bírálta el a szöveget. A tervezet egy példányát a Pfizer és az FDA is megkapta észrevételezésre. A külső véleményezésből származó észrevételeket, amelyeket anonimizáltak, eljuttatták az írócsoportnak, amely az általa megfelelőnek ítélt módosításokat végezte el. A szakértői konszenzus dokumentumot a TPEC szavazással jóváhagyta az ACC kuratóriuma elé terjesztésre, amely megszavazta a Journal of the American College of Cardiology című folyóiratban való közzététel jóváhagyását. Az AHA Tudományos Tanácsadó Bizottsága szintén felülvizsgálta és jóváhagyta ezt a dokumentumot a Circulation című folyóiratban való közzétételre.

II. Háttér

A. Az erekció fiziológiája

A pénisz erekciója a corpora cavernosa üregrendszereinek közel artériás nyomás alatti megnagyobbodásával valósul meg, és magában foglalja az artériás beáramlás tágulását, a corpora cavernosa simaizomzatának relaxációját és a vénás kiáramlás szűkülését.12 A pénisz vérellátását a barlangi artériák és azok ágai, a helicinus artériák biztosítják, amelyek közvetlenül a barlangi terekbe ürülnek.12 Az erekciót a helicinus artériák tágulása indítja el, ami a vér beáramlásának jelentős fokozódását és az artériás nyomásnak a barlangi terekbe való átvitelét eredményezi. A kavernózus tereket körülvevő simaizom trabeculák elernyedése elősegíti a vér összegyűlését és megduzzadását. A vénás kiáramlás korlátozása szintén alapvető fontosságú a vérnek a corpora cavernosa-ban való megrekedéséhez, és a vénáknak a vastag tunica albuginea ellen a táguló simaizom trabeculák által történő összenyomása okozza.12

B. A nitrogén-oxid és a cGMP szerepe

A pénisz artériás simaizomzatának, a corporalis simaizomzatának relaxációja és így az erekció is a vegetatív idegrendszer irányítása alatt áll.13 A pénisz simaizomzatának relaxációjának fő neurális mediátora a nitrogén-oxid (NO).1314 A NO és származékai nagy figyelmet kaptak, mert az endothelből származó relaxációs faktor, valamint a szerves és szervetlen nitrátos értágítók biológiai aktivitásáért is felelősek. Az NO-szintáz (NOS) három izoformáját azonosították, amelyek az l-arginint NO-vá alakítják: neuronális (nNOS; I. típusú NOS), indukálható (iNOS; II. típusú NOS) és endoteliális (eNOS; III. típusú NOS). Az nNOS-t tartalmazó végződések sűrűn innerválják a corpus cavernosumot és annak artériás ellátását.1314 A péniszartériákat és a cavernosal sinusokat bélelő endotheliumból származó NO szintén részt vesz az erekciós válaszban. Az NO artériatágító hatását és a corpus cavernosum simaizomzatára gyakorolt relaxáló hatását az oldható guanilát-cikláz aktiválása és a második hírvivőként működő cGMP termelődése közvetíti.1314 A cGMP felhalmozódása az intracelluláris kalcium csökkenéséhez és a simaizomzat relaxációjához vezet. A cGMP inaktív formájára, a GMP-re történő lebontását ciklikus nukleotid foszfodiészteráz enzimek katalizálják.1516 Ennek az enzimnek a corpus cavernosumban uralkodó izoformája a PDE5.1215 Ezen enzim aktivitásának gátlói megakadályozzák a cGMP lebontását, ami fokozott pénisz erekciót eredményez.

III. Sildenafil

A. Bevezetés és hatásmechanizmus

A szildenafil a PDE-gátlóknak nevezett vegyületcsoportba tartozik. A PDE-k a ciklikus nukleotidokat (cAMP és cGMP) hidrolizáló enzimek változatos családját alkotják, és ezért kritikus szerepet játszanak a másodlagos hírvivő jelátviteli útvonalak modulálásában.15

A szildenafil a cGMP-specifikus PDE5 (Pfizer, nem publikált adatok), a pénisz corpus cavernosumában a cGMP-t metabolizáló domináns izoenzim erős és szelektív gátlója. A cGMP a NO második hírvivője és a péniszben a simaizom relaxáció és értágulat fő közvetítője. A cGMP hidrolitikus lebontásának gátlásával a szildenafil meghosszabbítja a cGMP hatását. Ez fokozott simaizom-relaxációt és ezáltal az erekció meghosszabbodását eredményezi. A cGMP előzetes termelése az NO által, amely elsősorban a nem adrenerg, nem kolinerg (nitroxiderg) kavernózus idegekből szabadul fel szexuális ingerlésre válaszul, szükséges ahhoz, hogy a szildenafil hatékony legyen.1314

A PDE5 viszonylag magas szintje megtalálható az emberi corpus cavernosumban; az érrendszeri, visceralis és tracheális simaizomban; valamint a vérlemezkékben.15 A szildenafil a PDE5 hatásos inhibitora, kedvező szelektivitással (>1000-szeres) a humán PDE5-re a humán PDE2-vel (izoenzim, amely túlnyomórészt a mellékvesekéregben található),15 PDE3-mal (amely túlnyomórészt a simaizmokban, vérlemezkékben található, és a szívszövetben),15 és a PDE4-gyel (túlnyomórészt az agyban és a tüdő limfocitákban található)15 szemben, valamint mérsékelt szelektivitást (>80-szoros) a PDE1-gyel (egy cGMP-hidrolizáló izoenzim, amely túlnyomórészt az agyban, a vesében és a simaizomban található) szemben.15 A szildenafil csak ≈10-szer olyan hatásos a PDE5-re, mint a PDE6-ra (az emberi retina fotoreceptoraiban található enzim); feltehetően ez az alacsonyabb szelektivitás az alapja a szildenafil nagyobb dózisai vagy plazmaszintjei esetén megfigyelt, a színlátással kapcsolatos rendellenességeknek (Pfizer, nem publikált adatok). A PDE5 ≈4000-szer nagyobb szelektivitása a PDE3-hoz képest azért fontos, mert a PDE3 (a szív összehúzódásának szabályozásában részt vevő izoenzim) gátlói, mint például a milrinon, a vesnarinon és az enoximon, amelyeket szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmaztak, általában a szívritmuszavarok és más súlyos mellékhatások fokozott előfordulási gyakoriságával járnak.17

B. Farmakokinetika és metabolizmus

A szildenafil orális beadást követően gyorsan felszívódik, abszolút biológiai hasznosulása ≈40%. A plazmakoncentráció az orális adagolást követő 30-120 percen belül (medián 60 perc) éhgyomri állapotban tetőzik. A szildenafilt elsősorban a citokróm P450 3A4 (fő útvonal) és a 2C9 (mellékútvonal) hepatikus mikroszomális izoenzimek metabolizálják, amelyek aktív N-deszmetil-metabolitra alakítják át, amelyről kimutatták, hogy a kiindulási gyógyszer PDE5 gátló hatásának 50%-ával rendelkezik. E metabolit plazmakoncentrációja ≈40%-a a szildenafil esetében tapasztalt koncentrációnak, így a metabolit a szildenafil farmakológiai hatásainak ≈20%-áért felelős. A szildenafil és aktív metabolitja egyaránt nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (≈96%), és terminális felezési idejük egyenként ≈4 óra. A szildenafil átlagos eloszlási térfogata 105 l, ami a szövetekben való eloszlást jelzi. A szildenafil metabolitokként túlnyomórészt a széklettel (≈ a beadott orális adag 80 %-a) és kisebb mértékben a vizelettel (≈ a beadott orális adag 13 %-a) ürül. A beadott adag kevesebb mint 0,001%-a jelenik meg az ondóban; ez a dózis nagyon valószínűtlen, hogy a szildenafilt szedő betegek partnereiben bármilyen hatást fejtsen ki. A szildenafil plazmaszintje >65 éves betegeknél (40%-os emelkedés) és májkárosodásban (pl. cirrózis; 80%-os emelkedés), súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/min; 100%-os emelkedés), valamint erős citokróm P450 3A4 gátlók (pl. makrolid antibiotikumok, mint az eritromicin és a klaritromicin; cimetidin; és gombaellenes szerek, mint a ketokonazol és az itrakonazol) egyidejű alkalmazása.18 Az olyan proteázgátlókat, mint az indinavir, a ritonavir, a nelfinavir és a szakinavir nem vizsgálták hivatalosan, de mivel erős 3A4-gátlók, várhatóan hasonló hatással lesznek a szildenafil metabolizmusára (Pfizer, nem publikált adatok).

C. Farmakodinamika

A szildenafillal vizsgált farmakodinamikai végpontok a PDE5 eloszlását tükrözik a különböző szövetekben, azaz az emberi corpus cavernosumban (pénisz duzzadása), az érrendszeri simaizomzatban (értágulat) és a vérlemezkékben (trombocitaellenes funkció).

1. Hatások a pénisz tumeszenciájára

A szildenafil hatékonyságát abban, hogy a széles spektrumú – többek között vaszkulogén (cukorbetegség), neuroreflexogén (gerincvelő-sérülés) és pszichogén (nem szervi eredetű) – okok miatt merevedési zavarban szenvedő betegek képesek legyenek a kielégítő szexuális együttléthez elegendő erekció elérésére és fenntartására, mind a 21 kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban bizonyították (Pfizer, nem publikált adatok).

2. Kardiovaszkuláris hatások

a. Hatások a szív kontraktilitására

A cAMP-specifikus PDE3-gátlókkal (milrinon, vesnarinon és enoximon) ellentétben, amelyek szívelégtelenségben szenvedő betegek hosszú távú mortalitását növelik,1719 a szildenafil erősen szelektív (>4000-szeres) az emberi PDE5-re az emberi PDE3-mal szemben, és nem találták a cAMP emelkedését (Pfizer, nem publikált adatok). A PDE3-gátlók kardiotoxikus hatásai feltehetően a szívizom intracelluláris cAMP-jának emelkedésével függnek össze.151920 Továbbá a PDE5 nincs jelen a szívizomsejtekben, és a szildenafilról kimutatták, hogy nincs közvetlen inotróp hatása a kutya trabecula izomzatára (Pfizer, nem publikált adatok). A szildenafilt azonban nem vizsgálták széles körben szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

b. Vérnyomásra és szívfrekvenciára gyakorolt hatások

A szildenafil a szisztolés (8-10 mm Hg) és a diasztolés (5-6 mm Hg) vérnyomás átmeneti szerény csökkenését eredményezi, amelynek csúcshatása az adagolást követő 1 órában jelentkezik (egybeesik a plazma csúcskoncentrációjával), és az adagolást követő 4 órára visszatér az alapértékekhez (Pfizer, nem publikált adatok). A szívfrekvenciára nem észleltek szignifikáns hatásokat. A szildenafil vérnyomáscsökkentő hatása nem korfüggő (hasonló vérnyomáscsökkenés a <65 éves betegeknél, mint a >65 éveseknél) és nem dózisfüggő (25 és 100 mg közötti tartományban), és ritkán vezet ortosztatikus hatásokról szóló jelentésekhez. Néhány egészséges önkéntesnél a 800 mg-os dózisokat is jól tolerálták.13

c. A központi hemodinamikára és a perifériás érrendszerre gyakorolt hatások

Normális önkéntesekben az orális szildenafil (100-200 mg) vagy az intravénás szildenafil (20-80 mg) adagolását követő 12 óráig nem mutatkoztak jelentős változások a szívindexben (Pfizer, nem publikált adatok). A szisztémás érrendszeri ellenállási index jelentős csökkenéséről számoltak be az intravénás szildenafil infúzió (20-80 mg) végén, amikor a plazmakoncentrációk a legmagasabbak voltak (Pfizer, nem publikált adatok). A szildenafil arteriodilatáló és vénatágító hatással egyaránt rendelkezik a perifériás érrendszerre (Pfizer, nem publikált adatok). 8 stabil anginás betegnél az intravénás szildenafil 8%-kal, 25%-kal, illetve 7%-kal csökkentette a szisztémás és pulmonális artériás nyomást és a szívtérfogatot, ami összhangban van a vegyes artériás (szisztémás és pulmonális hipotenzió) és vénás (a csökkent előfeszültség miatt másodlagosan csökkenő lökettérfogat) értágító hatásával14.

Végeredményben, összhangban a vaszkuláris simaizomzat cGMP-szintjének emelkedéséből eredő várható hatásokkal, a szildenafil értágító tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek önmagában szedve enyhe, általában klinikailag jelentéktelen vérnyomáscsökkenést eredményeznek.

d. Trombocita-hatások

A szildenafilnak nincs közvetlen hatása a trombocita funkcióra, de mérsékelten fokozza az NO-donor nátrium-nitroprusszid ADP-indukált trombocita-aggregációra gyakorolt gátló hatását ex vivo, ami összhangban van azzal, hogy a szildenafil farmakológiai hatásainak kiváltásához NO-hajtóerőre van szükség (Pfizer, nem publikált adatok). A szildenafilt önmagában vagy aszpirinnel vagy warfarinnal egyidejűleg kapó egészséges alanyoknál nem tapasztaltak hatást a vérzésre vagy a protrombinidőre. Ezenkívül a szildenafil alkalmazásával kapcsolatban nem számoltak be nemkívánatos vérzéses epizódokról (Pfizer, nem publikált adatok). Mivel azonban a szildenafil hatásait nem vizsgálták vérzési rendellenességben szenvedő betegeknél vagy nem aszpirin antitrombocita szereket (pl. tiklopidin, klopidogrél vagy dipiridamol) szedő betegeknél, óvatosságot kell tanúsítani a gyógyszer ilyen klinikai körülmények között történő alkalmazásakor.

3. A látásfunkcióra gyakorolt hatások

Tranziens látási rendellenességekről (többnyire színárnyalatos látás, fokozott fényérzékelés és homályos látás) számoltak be szildenafilt szedő betegeknél, különösen nagy orális adagok (>100 mg) esetén (Pfizer, nem publikált adatok). Úgy tűnik, hogy ezek a vizuális hatások a szildenafil gyengébb gátló hatásával függnek össze a PDE6-on, amely a retinális fotoreceptorokban lévő jelátviteli utakat szabályozza. A szildenafil 10-szer szelektív a PDE5-re a PDE6-tal szemben (Pfizer, nem publikált adatok). A retina PDE6 öröklött rendellenességeiben, például retinitis pigmentosában szenvedő betegeknél a szildenafilt rendkívül óvatosan kell alkalmazni (Pfizer, nem publikált adatok).

4. Mellékhatások

A szildenafil mellékhatásai a PDE5 különböző szövetekben történő gátlásának farmakológiai aktivitását tükrözik, és nagyjából 4 fő mellékhatásba sorolhatók:

1. Vazodilatatorikus hatások, amelyek fejfájást (16%), kipirulást (10%) és rhinitist (4%) eredményeznek (ez utóbbi feltehetően az orrnyálkahártya hiperémiájának eredménye, ahol a PDE5 jelen van). Szédülésről (2%), hipotenzióról (<2%) és poszturális hipotenzióról (<2%) ritkán számoltak be, és hasonló arányban fordul elő szildenafillal és placebóval kezelt betegeknél (Pfizer, nem publikált adatok).

2. Gasztrointesztinális hatások, amelyek a nyelőcső alsó záróizomzatának ellazulása miatti diszpepsziát és refluxból eredő égő érzést eredményeznek (7%) (Pfizer, nem publikált adatok).

3. Vizuális rendellenességek, amelyek kék-zöld színnel árnyalt látást, fokozott fényérzékelést és homályos látást eredményeznek (3%), különösen nagyobb adagok esetén (Pfizer, nem publikált adatok).

4. Muszkuloszkeletális hatások, amelyek myalgiát eredményeznek, különösen napi többszöri adagolás esetén. A szérum kreatin-kináz vagy az elektromiogram kezeléssel összefüggő változásait azonban nem észlelték (Pfizer, nem publikált adatok). Ennek a hatásnak nincs nyilvánvaló farmakológiai magyarázata.

IV. Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások és kísérő betegségállapotok

A. Interakció nitrátokkal

A nitrátok értágító hatása szildenafil egyidejű alkalmazásával mélyen felerősödik, ami súlyos hemodinamikai károsodást és potenciálisan halálos kimenetelű eseményeket eredményez (Pfizer, nem publikált adatok). Ez a kölcsönhatás valószínűleg minden nitrátra és NO-donorra vonatkozik, függetlenül azok domináns hemodinamikai hatáshelyétől (az általánosan használt nitrátok listáját lásd az A. függelékben). A szildenafil a nitrát egy inhalált formájának, például az amil-nitrátnak vagy nitritnek, más néven “poppernek” is nevezett nitrátnak a vérnyomáscsökkentő hatását is erősítheti, ezért ellenjavallt. A poppers az erek tágításával hat, és a poppers és a szildenafil egyidejű szabadidős használata a vérnyomás hirtelen és jelentős csökkenéséhez vezethet, ami potenciálisan súlyos vagy akár halálos kimenetelű is lehet. Ez a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet proteázgátlókat (pl. indinavir , ritonavir , nelfinavir vagy szakinavir ) egyidejűleg szedő betegeknél.

A nitritek, nitrátok és az l-arginin (a szubsztrát, amelyből az NO szintetizálódik) étrendi forrásai nem járulnak hozzá az emberekben keringő NO-szinthez, ezért nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a szildenafillal. Az érzéstelenítő szer, a dinitrogén-oxid nem megy keresztül semmilyen kimutatható biotranszformáción, és a szervezetből változatlanul eliminálódik, többnyire a tüdőn keresztül, általában a beadást követő perceken belül. Mivel az emberi szervezetben nem képez NO-t, és önmagában nem aktiválja a guanilát-ciklázt, nincs ellenjavallata a szildenafil beadása után történő alkalmazásának.

Nem ismert, hogy mennyi időnek kell eltelnie attól az időponttól számítva, amikor a beteg a szildenafilt szedi, mielőtt nitrát-tartalmú gyógyszert lehetne adni anélkül, hogy a kifejezett vérnyomáscsökkentő hatás fellépne. A szildenafil farmakokinetikai profilja alapján feltételezhető, hogy a nitrát együttes alkalmazása az első 24 órán belül valószínűleg túlzott vérnyomáscsökkentő választ vált ki, és ezért ellenjavallt, kivéve, ha az előnyök messze meghaladják a kockázatokat. A 24 óra elteltével megfontolható a nitrát beadása, de ismét csak gondosan figyelemmel kell kísérni a kezdeti adagokra adott választ. Olyan betegeknél, akiknél a szildenafil felezési ideje meghosszabbodhat (lásd alább), a szildenafil beadása és a nitrát beadása között hosszabb időre lehet szükség. A nitrátterápia előnyös formája ebben a helyzetben a rövid hatású intravénás nitroglicerin infúzió lenne szoros hemodinamikai monitorozás mellett.

Hasonlóképpen, minden beteget, aki akár szildenafilt, akár nitrátot szed, figyelmeztetni kell az ellenjavallatokra és a szildenafil szedésének lehetséges következményeire a nitrátkészítmény – beleértve a szublingvális nitroglicerint is – szedését követő 24 órás intervallumban. Bár a szublingvális nitroglicerin nagyon rövid hatású, a megelőző 24 órában való szükségessége arra utal, hogy a szildenafillal történő szexuális kapcsolat után ismét szükség lehet rá. Továbbá a nitrátok még nyomokban is ismeretlen hatásúak lehetnek a szildenafillal kombinálva. A szildenafil beadása olyan betegnek, aki az előző 24 órában nitrátot szedett, ellenjavallt.

Az A. függelék az Egyesült Államokban kapható nitrátkészítmények felsorolását tartalmazza. Más országokban más készítmények is kaphatók. A szildenafilt szedő beteg által szedett gyógyszerek gondos kórelőzményének felvétele elengedhetetlen a beteg feltételezett myocardialis ischaemia vagy infarktus miatti kezelésének megkezdése előtt.

B. Interakció trombocitaellenes szerekkel

A szildenafilt aszpirinnel kombináló klinikai vizsgálat nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a 2 gyógyszer között, és a szildenafilnak nem volt további hatása a vérzési időre. A dipiridamol feltehetően legalább 2 mechanizmus révén fejt ki trombocitaellenes hatást. Nem specifikus PDE-hatása növeli a trombocita cAMP-ot, és növeli a plazma adenozint azáltal, hogy gátolja annak eritrociták általi visszavételét.21 A tiklopidin és a klopidogrél az ADP által közvetített trombocita-aktiváció gátlásával trombocitaaggregáció-ellenes hatást fejt ki.22 A szildenafil és a dipiridamol, tiklopidin vagy klopidogrél között nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat.

C. Interakció más PDE-gátlókkal

A PDE-ket a különböző másodlagos hírvivő jelátviteli útvonalak közötti keresztbeszélgetések fő közvetítőinek tekintik,15 pl. a cGMP közismerten gátolja a PDE3-at, amely hidrolizálja a cAMP-ot, ami fokozott cAMP-szintet eredményez.1520 Ez a cAMP-szint növekedés potenciálisan fokozhatja a cAMP által közvetített hatásokat különböző szövetekben, ahol a PDE3 lokalizálódik, azaz a Ca2+ áram (ICa) és az inotrópia a szívizomsejtekben,23 az érrendszeri simaizomzat relaxációja,24 és a vérlemezkék gátlása25. A szildenafil specifikus PDE3-gátlókkal (például milrinon, vesnarinon vagy enoximon) vagy nem specifikus PDE-gátlókkal (például teofillin, dipiridamol, papaverin és pentoxifillin) való kombinációja következtében fellépő kardiotoxikus, vérnyomáscsökkentő vagy vérzéses esemény előidézésének kockázata jelenleg nem ismert, de ilyen hatások nem valószínűek.17

D. A szildenafil metabolikus kiürülését befolyásoló gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások

A szildenafil a citokróm P450 2C9 metabolikus útvonal gátlója. Lehetséges, hogy a szildenafil adása az ezen az útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb gyógyszerek plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését eredményezheti. Bár a tolbutamid és a warfarin a P450 2C9 útvonalon metabolizálódik, eddig nincs bizonyíték arra, hogy a szildenafil egyidejű adása befolyásolja e két gyógyszer metabolikus clearance-ét.

A szildenafil túlnyomórészt a P450 2C9 útvonalon és a P450 3A4 útvonalon (alacsony affinitású, de nagy kapacitású rendszer) egyaránt metabolizálódik. Így a P450 3A4 útvonal hatásos gátlói növelhetik a szildenafil plazmakoncentrációját és ezáltal farmakológiai hatását. A cimetidin és az eritromicin olyan gyakran felírt gyógyszerek, amelyek gátolják a P450 3A4 útvonalat. Amint azt a jóváhagyott termékcímke is jelzi, e szerek bármelyikének egyidejű alkalmazása jelentősen megnöveli a szildenafil plazmakoncentrációját; a szildenafil együttes alkalmazása során alacsonyabb kezdeti adagot (25 mg) kell figyelembe venni a szildenafil együttes alkalmazása esetén olyan betegeknél, akik e szerek valamelyikét kapják.

Sok gyógyszer metabolizálódik a P450 3A4 útvonalon, de nem gátlói az útvonalnak. E gyógyszerek közül 1 együttes alkalmazása a szildenafil metabolizmusának kompetitív gátlásához vezethet, bár a 3A4 rendszer egy nagy kapacitású enzimrendszer. Ezeknek a szereknek a szildenafil felezési idejére, élettani hatásaira és mellékhatásaira gyakorolt hatása ismeretlen; az orvosoknak tisztában kell lenniük az ilyen szerek lehetséges kölcsönhatásaival. A B. függelék tartalmazza a P450 3A4 útvonalon keresztül metabolizálódó, gyakran felírt gyógyszerek részleges felsorolását.

E. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása

A szildenafil adása (placebóhoz képest) akár 8/5 mm Hg vérnyomáscsökkenéssel járt (szisztolés/diasztolés értékek). A szildenafillal és amlodipinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a szildenafilt és amlodipint egyaránt kapó betegpopuláció további vérnyomáscsökkenése nem különbözött jelentősen a szildenafilt és placebót kapó populációtól (Pfizer, nem publikált adatok). Bár a következő gyógyszerekkel nem végeztek hivatalos gyógyszer-kölcsönhatás-vizsgálatokat, a klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a vérnyomással kapcsolatos mellékhatások növekedését vagy a tiazidok, hurok- és káliumspóroló diuretikumok, ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy α- vagy β-adrenerg receptorantagonisták vérnyomáscsökkentő hatásának szisztematikus fokozódását. Azonban figyelembe kell venni a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket és a szildenafilt is szedő betegeknél a vérnyomáscsökkentő reakció lehetőségét, és a beteget figyelmeztetni kell erre a lehetőségre. Bár a klinikai vizsgálatokból származó adatok nem támasztják alá, elméleti aggály merülhet fel olyan betegeknél, akik többféle gyógyszert kapnak, amelyek között vérnyomáscsökkentő kezelés és a szildenafil metabolikus útvonalának (citokróm P450 3A4) gátlója is szerepel.

F. Egyidejűleg fennálló betegségállapotok

1. Veseelégtelenség

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance <30 ml/perc) a szildenafil clearance-je csökkent. Az alapanyag és metabolitjainak plazmaszintje súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül kétszerese az egészséges alanyokénak. Így a szildenafil hatásának időtartama ezeknél a betegeknél meghosszabbodik, és a gyógyszer adott dózisánál is fokozódhat. Különös gondossággal kell eljárni az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adása során, amelyek csökkenthetik a vérnyomást olyan szildenafilt kapó betegeknél, akiknek vesefunkciója súlyosan károsodott. A vesefunkció kevésbé súlyos fokú zavarainak a szildenafil metabolizmusára gyakorolt hatását értékelték. Enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vagy mérsékelt (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál nem volt jelentős hatás a szildenafil metabolizmusára24. Megjegyzendő, hogy a kisebb testtömegű idős beteg plazma-kreatinin koncentrációja nem feltétlenül tükrözi pontosan a beteg kreatinin-clearance-értékét, ezért időseknél a terápia megkezdése 50 mg helyett 25 mg-os adagban lehet megfelelő.

2. Májelégtelenség

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a szildenafil clearance-értéke csökkent a normál alanyokhoz képest. A szildenafil és metabolitjainak plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedhet májműködési zavarban szenvedő betegeknél. Ilyen körülmények között a szildenafil aktivitásának időtartama meghosszabbodhat és hatásainak mértéke fokozódhat. A veseelégtelenségben szenvedő betegekhez hasonlóan májműködési zavarban szenvedő betegeknél is helyénvaló lehet a terápia 25 mg-os, nem pedig 50 mg-os adaggal történő megkezdése.

V. A szexuális együttlét kardiovaszkuláris hatásai koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél

A két betegcsoport epidemiológiai profilja alapján a merevedési zavarban szenvedő betegeknél a nyílt és rejtett koszorúér-betegség nagy gyakorisága lehetséges. Ezért a szildenafil felírásakor az orvosoknak figyelembe kell venniük a koszorúér-betegség lehetséges következményeit a szexuális aktivitás folytatását tervező, ülő betegeknél. Mivel a nitrátok a szildenafilt szedő betegeknél a koszorúér-iszkémiás szindrómák kezelésére ellenjavallt, a kezelőorvosnak a betegnek a szexuális együttlétekkel járó kardiovaszkuláris terhelés elviselésére való képességének felülvizsgálata, különösen a koszorúér-betegségben szenvedő vagy a koszorúér-betegség fokozott kockázatának kitett betegek esetében, segítheti a kezelést végző orvost a beteg kezelésében.

A szexuális együttlét alatti szív- és anyagcsere-ráfordítások a szexuális tevékenység típusától függően változnak. Laboratóriumi körülmények között egészséges férfiak szokásos női partnerükkel 110 bpm átlagos szívfrekvencia-csúcsot értek el a nővel felülről történő közösülés során, és 127 bpm átlagos szívfrekvencia-csúcsot a férfival felülről történő közösülés során.26 Amikor az oxigénfelvételt mérték ezeknél a férfiaknál, az ingerlés és orgazmus során 2,5 metabolikus egyenérték (METS) átlagos metabolikus költést értek el a nővel felülről történő közösülés során, és 3,3 METS-t a férfival felülről történő közösülés során. A kardiovaszkuláris válaszok jelentős egyéni eltérést mutattak a páciensek között, 2,0 és 5,4 METS között a férfi a férfival közösülés esetén. Így a szexuális együttlét során a szív- vagy anyagcsere-ráfordítás szintjének egyszerű megfeleltetése egy olyan tevékenységnek, mint például “1 vagy 2 lépcsőfok megmászása”, alulbecsülheti az egyes betegek kardiovaszkuláris válaszának szintjét.

Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, akiknek az antianginális gyógyszereit a vizsgálat céljából leállították,27 Drory és munkatársai összehasonlították a szexuális együttlét során végzett elektrokardiográfiás monitorozás eredményeit egy közel maximális terheléses futópados teszttel (ETT). A legtöbb betegnek korábbi szívinfarktusa volt, és a New York Heart Association I. vagy II. funkcionális osztályába tartozott. A betegek egyharmadánál találták a közösülés közbeni iszkémia EKG-kritériumait; az esetek kétharmadában ez inkább csendes, mint tüneti iszkémia volt. A közösülés közbeni iszkémiát mutató betegek mindegyike iszkémiát mutatott az ETT-nél is. Drory és munkatársai jelentős eltérést tapasztaltak a közösülésre adott szívfrekvencia-válaszban is: az átlagos szívfrekvencia 118 bpm volt, de néhány betegnél az orgazmuskor a szívfrekvencia elérte a 185 bpm-et. Más kisebb vizsgálatok, amelyekben koronária-betegségben szenvedő betegeknél a közösülés során EKG-monitorozást végeztek, arra a következtetésre jutottak, hogy a szexuális aktivitás fokozott kamrai ektopikus aktivitást idézhet elő, amelyet nem feltétlenül váltanak ki más ingerek.28 Jackson29 megállapította, hogy 19 ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegnél, akiknél a szexuális együttlét során angina pectoris alakult ki, ezek a tünetek β-blokkolással megszűntek. A szexuális együttlét alatti átlagos maximális pulzusszám β-blokkoló alkalmazásával és anélkül 82, illetve 122 bpm volt. Ez arra utal, hogy ezeknél a betegeknél az antianginális gyógyszerek szedése közben eltérő hemodinamika alakulhat ki, ami némi védelmet nyújthat számukra, vagy csökkentheti az iszkémia kockázatát. Hangsúlyozni kell, hogy a közösülési halál ritka, a hirtelen haláleseteknek mindössze 0,6%-át teszi ki.30 Muller és munkatársai31 retrospektív eset-keresztmetodológiával megállapították, hogy bár a szexuális aktivitás kiválthatja a myocardialis infarktus kialakulását, a relatív kockázat a szexuális aktivitást követő 2 órában nagyon alacsony (2,5; 95% CI, 1,7-3,7). Továbbá a szexuális tevékenység csak az esetek 0,9%-ában járult hozzá valószínűleg a myocardialis infarktus kialakulásához. Emellett megállapították, hogy a szívinfarktus relatív kockázata nem emelkedik azoknál a betegeknél, akiknek korábban már volt szívbetegségük, és úgy tűnik, hogy a rendszeres testmozgás megelőzi a kiváltást. Figyelmeztetni kell arra, hogy ezeket a megnyugtató adatokat nem szabad extrapolálni a szildenafilt szedő betegekre, ha a koitusz során magasabb szív- és anyagcsere-ráfordítással teljesítenek. A szexuális aktivitással járó hemodinamikai változások sokkal nagyobbak lehetnek ismeretlen partnerrel, mint ismerős partnerrel, ismeretlen környezetben, valamint túlzott étkezés és alkoholfogyasztás után. A leginkább veszélyeztetett személy általában középkorú és házasságon kívüli kapcsolatban élő.

Az ETT képes felmérni a szexuális aktivitás potenciális szívterhelését. Ha egy beteg az ETT-n 5-6 METS-t tud elérni anélkül, hogy elektrokardiográfiailag aritmiát vagy iszkémiát mutatna, akkor valószínűleg nincs nagy kockázata annak, hogy normális szexuális tevékenysége következtében myocardialis ischaemia alakuljon ki nála.

VI. A szildenafillal és a szívbetegekkel kapcsolatos ajánlások

A. A szildenafil felírása klinikai kockázatnak kitett betegeknek

1. A szildenafil abszolút ellenjavallt bármilyen hosszú hatású nitrát gyógyszeres kezelés alatt álló vagy rövid hatású nitrátokat alkalmazó betegnél a potenciálisan életveszélyes hipotenzió kialakulásának kockázata miatt.

2. Ha a beteg stabil koszorúér-betegségben szenved, nem szed hosszú hatású nitrátot, a rövid hatású nitrát alkalmazása az egyetlen ellenjavallata a szildenafilnak, és úgy tűnik, hogy nincs tartósan szüksége nitrátra, az orvosnak és a betegnek gondosan mérlegelnie kell a szildenafilkezelés kockázatait és előnyeit. Ha a betegnek enyhe vagy mérsékelt mozgáskorlátozottság miatt van szüksége nitrátra, a szildenafilt valószínűleg nem szabad alkalmazni.

3. A szerves nitrátokat szedő valamennyi beteget, még akkor is, ha nem kért Viagrát, tájékoztatni kell a nitrát-szildenafil vérnyomáscsökkentő kölcsönhatásról. Jelentős a lehetősége annak, hogy a betegek egy másik orvostól, egy barátjuktól vagy a “feketepiacon” keresztül jutnak Viagrához, megkerülve ezzel az egészségügyi szolgáltatókat, akik megfelelő óvatosságot tanúsíthatnának. Mivel a szildenafil a nitrát egy inhalált formájának, például az amil-nitrátnak vagy a poppersnek a vérnyomáscsökkentő hatását is erősíti, a poppers és a szildenafil egyidejű szabadidős használata hirtelen és kifejezett vérnyomáscsökkentő reakciót eredményezhet, amely súlyos vagy halálos kimenetelű lehet. Ez a kölcsönhatás hangsúlyosabb lehet proteázgátlókat (pl. indinavir, ritonavir, nelfinavir és szakinavir) egyidejűleg szedő betegeknél.

4. Hasonlóképpen figyelmeztetni kell a betegeket arra, hogy ellenjavallt a szildenafil szedése a nitrátkészítmény, beleértve a szublingvális nitroglicerin szedését követő 24 órás időintervallumban. A szildenafil adása olyan betegnek, aki az előző 24 órában bármilyen formában nitrátot szedett, ellenjavallt.

5. Noha nincsenek határozott adatok, a Viagra előtti futópadon végzett vizsgálatok, amelyek a nyílt és rejtett koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a stressz által kiváltott iszkémia jelenlétének felmérésére irányt mutathatnak a betegnek és az orvosnak a szexuális együttlét során fellépő szívizom-iszkémia kockázatával kapcsolatban. Ha a beteg ≥5-6 METS-t tud elérni az ETT-n iszkémia kimutatása nélkül, akkor valószínűleg alacsony az iszkémia kockázata a közösülés során egy ismerős partnerrel, ismerős környezetben, a nehéz étkezés vagy az alkoholfogyasztás okozta további stressz nélkül. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a nemi közösüléssel járó fizikai és érzelmi stressz egyes embereknél túlzott lehet, különösen azoknál, akik már hosszabb ideje nem végezték ezt a tevékenységet, és akik nincsenek jó állapotban. Ezek a stresszhatások önmagukban akut iszkémiát okozhatnak vagy szívinfarktust idézhetnek elő. Az ilyen betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Viagra szedésével kapcsolatos tapasztalataik kezdetén használjanak józan észt, és mérsékeljék fizikai megerőltetésüket és érzelmi elvárásaikat.

6. Ha a betegek vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kombinációját szedik, figyelmeztetni kell őket a szildenafil okozta hipotenzió lehetőségére. Mivel a szildenafil hatására mind a vénás, mind az artériás értágulat bekövetkezik, a vérnyomás kezdeti ellenőrzése a Viagra alkalmazásának megkezdésével azonosítaná a nemkívánatos vérnyomáscsökkentő vérnyomásválaszt mutató betegeket. Ez különösen aggályos a pangásos szívelégtelenségben szenvedő beteg esetében, akinek határesetben alacsony a vérmennyisége és alacsony a vérnyomása, valamint a bonyolult, több gyógyszeres, vérnyomáscsökkentő terápiás sémát követő beteg esetében.

B. Akut iszkémiás szindrómák kezelése szildenafilt szedő betegeknél

1. Az orvosnak meg kell próbálnia megállapítani a szildenafil utolsó adagjának időpontját. Jelenleg nincsenek végleges bizonyítékok, de lehetséges, hogy a szildenafil adagját követő első 24 órában hirtelen vérnyomáscsökkenés következhet be. Ebben az időintervallumban kerülni kell a nitrátok beadását. Abban az esetben, ha a szildenafil beadása után nitrátot adnak, elengedhetetlen, hogy a beteget szükség esetén folyadékpótlással és α-adrenerg agonistákkal lehessen támogatni. 24 óra elteltével megfontolható a nitrát beadása, de ismét csak megfelelő óvatossággal, a kezdeti adagok gondos ellenőrzésével kell eljárni. Olyan betegeknél, akiknél a szildenafil felezési ideje meghosszabbodhat, például vese- és májműködési zavarok esetén, vagy olyan betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP 3A4 gátlót szednek, hosszabb időre lehet szükség a szildenafil beadása és a nitrát beadása között. A szildenafil alkalmazását követően visszatérő enyhe angina pectorisban szenvedő betegeknél más, nem nitrátos antianginális szerek, például β-blokkolók alkalmazását kell megfontolni.

2. A szildenafilt szedő, akut szívinfarktusban szenvedő betegeket az ACC/AHA klinikai gyakorlati útmutatójában32 leírt szokásos módon kell kezelni, beleértve adott esetben az elsődleges angioplasztikát vagy a trombolytikumokat. Az egyetlen különbség az, hogy ezeknél a betegeknél a nitrátok ellenjavalltnak minősülnek. Ha a beteg már korábban is használt nitrátokat és szildenafilt együttesen, az akut szívinfarktust a koszorúér-keringés alacsony diasztolés perfúziós nyomása okozhatta. A vérnyomás támogatása elegendő lehet a további szívizomkárosodás megelőzésére, ha nincs jelen akut plakkrepedés.

3. Az instabil anginás betegeknél a terápia csak nem nitrátos antianginális gyógyszereket tartalmazhat, de egyébként be kell tartani az Agency for Health Care Policy and Research által elérhető klinikai gyakorlati útmutatóban meghatározott elveket.33 A mai napig nincs bizonyíték a szildenafil és a heparin, β-adrenerg blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, narkotikumok vagy aszpirin közötti jelentős kölcsönhatásokra. Ezek a szerek adott esetben alkalmazhatók. 24 óra elteltével nitrátok adhatók, ha szoros megfigyelés biztosított, és megfelelő eszközök állnak rendelkezésre a folyadék- és vazopresszoros támogatáshoz.

C. A hipotenzív beteg kezelése véletlen szildenafil-nitrát kombinációs hatás esetén

Azokban a betegekben, akik véletlenül nitrátot kaptak szildenafil szedése közben, és akiknél súlyos hipotenzív reakció jelentkezik, a nitrát- és nitroprusszid (azaz NO-donor) kezelést azonnal le kell állítani. A klinikai körülményektől függően az alábbi terápiák bármelyikét önmagában vagy kombinációban kell megfontolni:

1. A beteget Trendelenburg-pozícióba kell helyezni.

2. Agresszív folyadék-újraélesztés biztosítása.

3. Az intravénás α-adrenerg agonista, például fenilefrin (Neo-Synephrine) megfontolt alkalmazása.

4. Támogassa a vérnyomást α- és β-adrenerg agonistával (noradrenalin), azzal a felismeréssel, hogy ez súlyosbíthatja az akut iszkémiás szindrómát, vagy ahhoz vezethet.

5. Támogassa az intraaorta ballonos ellenpumpálást.

D. Korlátozások és megoldatlan kérdések

Az előszóban említett szakértői konszenzusos dokumentumok gyakran olyan körülmények között készülnek, amikor az adott technológiával vagy gyakorlattal kapcsolatos bizonyítékok és tapasztalatok korlátozottak. A Viagra esetében egyértelműen ez a helyzet. A bizonyítékbázis jelentős korlátokkal rendelkezett, és számos fontos kérdés megoldatlan maradt. A jelen jelentés szempontjából különös jelentőséggel bír az a tény, hogy a Viagra engedélyezés előtti klinikai vizsgálataiból kizárták a jelentős szívbetegségben szenvedő betegek bizonyos magas kockázatú csoportjait (azaz a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, a 6 hónapon belül szívinfarktusban vagy stroke-ban szenvedő betegeket vagy a nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegeket), illetve a <90/50 vagy >170/100 Hgmm vérnyomású betegeket. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy felmérjék a Viagra használatának specifikus kockázatait ezen kardiovaszkuláris betegek körében.

A szakértői konszenzus dokumentum szerzői számos egyéb megoldatlan kérdést azonosítottak, amelyek befolyásolhatják a szildenafil használatának kardiovaszkuláris következményeinek klinikai kezelését, többek között a következőket:

1. Interakció a nem aszpirin antitrombocita szerekkel (pl. tiklopidin, klopidogrél és dipiridamol).

2. Interakció más PDE-gátlókkal, beleértve a specifikus PDE-gátlókat (pl. milrinon, vesnarinon és enoximon) és a nem specifikus PDE-gátlókat (pl. teofillin, dipiridamol, papaverin és pentoxifillin).

3. A szildenafil központi idegrendszeri hatásai (a PDE5 jelen van az agyban).

4. Hypotenzív hatásai önmagában a szildenafillal nagy kockázatú szívbetegeknél (súlyos szívelégtelenség).

5. Muszkuloszkeletális hatások (mellkasi fájdalmakkal járó myalgiák, amelyek összetéveszthetők az anginával).

Amint több bizonyíték gyűlik össze, az ACC fontolóra veszi e szakértői konszenzusos dokumentum frissítését.

AA függelék

A reprezentatív szerves nitrátok listája

Nitroglicerin

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycerin Nitroglycerin T/R Nitroglyn Nitrol kenőcs Nitrolingual spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans rendszer Nitro transzdermális Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbid mononitrát

Imdur ISMO Isosorbid mononitrát Monoket

Isosorbid nitrát

Dilatrat-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbide dinitrate Isosorbide dinitrate LA Sorbitrate Sorbitrate SA

Pentaerythritol Tetranitrate

Peritrate Peritrate SA

Erythrityl Tetranitrate

Cardilate

-.

Izoszorbid-dinitrát/Phenobarbital

Isordil w/PB

Organikus nitrátokat tartalmazó tiltott anyagok

Amil-nitrát vagy nitrit (Ismert, hogy az amil-nitráttal vagy nitrittel néha visszaélnek. Visszaélési helyzetekben az amil-nitrát vagy nitrit különböző neveken, többek között “poppers” néven is ismert lehet.”)

AB függelék

A citokróm P450 3A4 által metabolizált vagy azt gátló gyógyszerek

Antibiotikum/gombaellenes szerek

Biaxin (klaritromicin) Clotrimazol Erythromycin Diflucan Sporanox Ketoconazol Miconazol Noroxin Troleandomycin

.

Kardiovaszkuláris

Amiodaron Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramid Plendil (felodipin) DynaCirc (izradipin) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipin Quinidin Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatin) Baycol (cerivastatin) Mevacor (lovasztatin) Zocor (szimvasztatin)

Központi idegrendszer

Alprazolam Karbamazepin Prozac (fluoxetin) Luvox (fluvoxamin) Imipramin Serzone (nefazodon) Phenobarbital Phenytoin Zoloft Triazolam

Más

Acetaminofen Hismanal (asztemizol) Tagamet (cimetidin) Propulsid (ciszaprid) Ciklosporin Dexametazon Etinilösztradiol Naringenin (grapefruitlé) Prilosec (omeprazol) Rifampin Takrolimusz Seldane (terfenadin) Teofillin Rezulin (troglitazon) Viagra (szildenafil) Proteázgátlók: A Biaxin az Abbott Laboratories bejegyzett védjegye: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

A Biaxin az Abbott Laboratories bejegyzett védjegye. A Diflucan, a Norvast és a Zoloft a Pfizer Inc. bejegyzett védjegyei. A Sporanox, a Hismanal és a Propulsid a Janssen Pharmaceutica Inc. bejegyzett védjegyei. A Noroxin, Cozaar, Mevacor és Zocor a Merck & Co, Inc. bejegyzett védjegyei. A Plendil és a Prilosec az Astra Merck Inc. bejegyzett védjegyei. A DynaCirc a Norartis Pharmaceuticals Corporation bejegyzett védjegye. A Posicor a Roche Pharmaceuticals bejegyzett védjegye. A Lipitor és a Rezulin a Parke-Davis bejegyzett védjegyei. A Baycol a Bayer Corporation védjegye. A Prozac az Eli Lilly and Company bejegyzett védjegye. A Luvox a Solvay Pharmaceuticals, Inc. bejegyzett védjegye. A Serzone a Bristol-Myers Squibb Company bejegyzett védjegye. A Tagamet a SmithKline Beecham Pharmaceuticals bejegyzett védjegye. A Seldane a Hoechst Marion Roussel bejegyzett védjegye. A Viagra a Pfizer Inc. védjegye.

Személyzet, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, ügyvezető alelnök David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, igazgatóhelyettes, on-line és könyvtári szolgáltatások

A “Sildenafil (Viagra) alkalmazása szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél” című ACC/AHA szakértői konszenzus dokumentumot 1998 szeptemberében hagyta jóvá az Amerikai Kardiológiai Kollégium kuratóriuma és 1998 szeptemberében az American Heart Association tudományos tanácsadó és koordinációs bizottsága. Egyetlen utánnyomás kapható a 800-242-8721-es telefonszámon (csak az USA-ban) vagy írásban az American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596 címen. Kérje a 71-0156 számú újranyomatot. További reprintek vásárlása: 999 példányig a 800-611-6083-as telefonszámon (csak az USA-ban) vagy a 413-665-2671-es faxon; 1000 vagy több példányban a 214-706-1466-os telefonszámon, a 214-691-6342-es faxon vagy a

1A csillaggal jelölt szerzők a dokumentum témájával kapcsolatban potenciális összeférhetetlenséget jeleztek. Felmentették magukat a megbeszélések vagy a szöveg elkészítése alól, ahol ez a potenciális összeférhetetlenség fennállna.