Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease

Executive Summary

Het farmaceutische preparaat sildenafil citrate (Viagra) wordt op grote schaal voorgeschreven als behandeling voor mannelijke erectiestoornissen, een veelvoorkomend probleem dat in de Verenigde Staten tussen de 10 en 30 miljoen mannen treft. De introductie van sildenafil is een waardevolle bijdrage geweest aan de behandeling van erectiestoornissen, die relatief vaak voorkomen bij patiënten met hart- en vaatziekten. Dit artikel is geschreven om op gepaste wijze voorzichtigheid te betrachten en artsen niet onnodig te alarmeren bij het gebruik van sildenafil bij patiënten met hartaandoeningen.

Gerapporteerde cardiovasculaire bijwerkingen in de normale gezonde populatie zijn doorgaans gering en geassocieerd met vaatverwijding (d.w.z. hoofdpijn, blozen, en kleine verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk). Hoewel de incidentie klein is, kunnen ernstige cardiovasculaire voorvallen, waaronder significante hypotensie, optreden in bepaalde risicogroepen. Het grootste risico lopen personen die gelijktijdig organische nitraten gebruiken. Organische nitraatpreparaten worden vaak voorgeschreven om de symptomen van angina pectoris te beheersen. De gelijktijdige toediening van nitraten en Viagra verhoogt aanzienlijk het risico van potentieel levensbedreigende hypotensie. Daarom dient Viagra niet te worden voorgeschreven aan patiënten die enige vorm van nitraattherapie ontvangen.

Hoewel definitief bewijs momenteel ontbreekt, is het mogelijk dat een overhaaste verlaging van de bloeddruk met nitraatgebruik kan optreden gedurende de eerste 24 uur na een dosis Viagra. Aldus, voor patiënten die een acuut cardiaal ischemisch voorval ervaren en die Viagra binnen de afgelopen 24 uren hebben genomen, zou de toediening van nitraten moeten worden vermeden. In het geval dat nitraten worden gegeven, vooral binnen dit kritieke tijdsinterval, is het essentieel om de mogelijkheid te hebben om de patiënt te ondersteunen met vloeistof reanimatie en α-adrenerge agonisten indien nodig. Bij patiënten met recidiverende angina na Viagragebruik, moeten andere niet-nitraat antianginale middelen, zoals β-blokkers, worden overwogen.

Andere patiënten bij wie het gebruik van Viagra potentieel gevaarlijk is, zijn onder meer die met actieve coronaire ischemie; die met congestief hartfalen en borderline laag bloedvolume en lage bloeddrukstatus; die met gecompliceerde, multidrug, antihypertensieve therapieregimes; en die geneesmiddelen nemen die de metabole klaring van Viagra kunnen beïnvloeden. Met betrekking tot patiënten die ingewikkelde multidrug, antihypertensieve programma’s volgen, omvatten de gerandomiseerde studies een groot aantal hypertensieve patiënten. De meeste patiënten werden echter gecontroleerd met 1 antihypertensivum, en slechts een klein aantal werd gecontroleerd met 3 antihypertensivum. Totdat adequate studies zijn gedaan in deze subgroepen van patiënten, moet sildenafil met voorzichtigheid worden voorgeschreven.

Viagra werkt als een selectieve remmer van cyclisch GMP (cGMP)-specifiek fosfodiësterase type 5, wat resulteert in gladde spierontspanning, vaatverwijding, en verbeterde penile erectie. Hoewel de cardiovasculaire effecten van sildenafil die zijn gerapporteerd in beschikbare gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken relatief gering waren, vertegenwoordigden hartpatiënten slechts een klein deel van de onderzochte patiënten, en patiënten met hartfalen, patiënten met myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden, of patiënten met ongecontroleerde hypertensie werden niet in deze onderzoeken opgenomen. Aldus zijn er mogelijke problemen bij het gebruik van Viagra bij deze patiënten die niet adequaat zijn bestudeerd.

Gezien de toenemende meldingen van sterfgevallen waarbij het gebruik van Viagra betrokken kan zijn, dienen clinici voorzichtigheid te betrachten bij het adviseren van hun patiënten met hartaandoeningen over het gebruik van deze medicatie. Specifieke aanbevelingen betreffende sildenafil (Viagra) en de hartpatiënt zijn samengevat in de volgende tabel.

I. Preambule

Dit document is een consensus van deskundigen. Dit type document is bedoeld om beroepsbeoefenaren, betalers en andere belanghebbende partijen op de hoogte te brengen van de mening van het American College of Cardiology (ACC) met betrekking tot zich ontwikkelende gebieden van de klinische praktijk en/of technologieën die op grote schaal beschikbaar zijn of nieuw zijn voor de praktijkgemeenschap. Onderwerpen die gekozen zijn voor behandeling in consensusdocumenten van deskundigen worden zo genoemd omdat het bewijsmateriaal en de ervaring met de technologie of klinische praktijk nog niet voldoende ontwikkeld zijn om door het formele ACC/American Heart Association (AHA) proces van praktijkrichtlijnen te worden geëvalueerd. De lezer moet de Consensusdocumenten van Deskundigen dan ook zien als de beste poging van de ACC om de klinische praktijk te informeren en te sturen op gebieden waarvoor nog geen rigoureus bewijsmateriaal beschikbaar is. Waar mogelijk zullen de consensusdocumenten van deskundigen indicaties en contra-indicaties bevatten. Sommige onderwerpen die in consensusdocumenten van deskundigen worden behandeld, zullen later in het ACC/AHA-praktijkrichtlijnenproces aan de orde komen.

A. Sildenafil (Viagra) Use for Erectile Dysfunction

Erectiele disfunctie bij mannen, gedefinieerd als “het onvermogen om een penis erectie te krijgen en/of te behouden die voldoende is voor bevredigende seksuele prestaties “1 is een veelvoorkomend probleem in de Verenigde Staten dat tussen 10 en 30 miljoen mannen treft.23 Seksuele disfunctie bij mannen na de diagnose van coronaire hartziekte of een myocardinfarct komt vaak voor. Het grootste deel is te wijten aan de angst dat de inspanning van seksuele activiteit een nieuw myocardinfarct zal uitlokken, maar 10% tot 15% is te wijten aan organische oorzaken van impotentie.4 Ongeveer 5,5 miljoen mannen gebruiken regelmatig nitraten voor angina pectoris,5 en nog eens een half miljoen mannen zal jaarlijks een hartaanval krijgen en zijn potentiële kandidaten voor nitraattherapie.6 Sildenafil is mogelijk gecontra-indiceerd bij maar liefst 6 miljoen patiënten.

De introductie van sildenafil citraat (Viagra), een geneesmiddel dat werkt als een selectieve remmer van cGMP-specifiek fosfodiësterase type 5 (PDE5), wat resulteert in gladde spierontspanning, vaatverwijding en een verbeterde erectie van de penis, is een belangrijke stap voorwaarts geweest in de behandeling van erectiestoornissen.7 De vaatverwijdende werking van sildenafil beïnvloedt zowel de slagaders als de aders, zodat de meest voorkomende bijwerkingen van sildenafil hoofdpijn en blozen in het gezicht zijn.8 Sildenafil veroorzaakt kleine verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk, maar klinisch significante hypotensie is zeldzaam. Onderzoeken van sildenafil en nitraten samen laten veel grotere bloeddrukdalingen zien. Om die reden is het gecontra-indiceerd om sildenafil te gebruiken bij patiënten die langwerkende nitraten gebruiken of die kortwerkende, nitraatbevattende medicijnen gebruiken.

In de fase II/III-onderzoeken die werden voltooid vóór goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA), kregen >3700 patiënten sildenafil en bijna 2000 kregen placebo in dubbelblinde en open-label onderzoeken. Geen van hen gebruikte langwerkende nitraten, hoewel patiënten met coronaire hartziekte niet werden uitgesloten. Ongeveer 25% van de patiënten had hypertensie en gebruikte antihypertensiva, en 17% was diabeticus. In deze studies was de incidentie van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen vergelijkbaar in de dubbelblinde sildenafilgroep, de dubbelblinde placebogroep, en de open-label groep. Er waren 28 patiënten die een myocardinfarct kregen. Na correctie voor het aantal blootgestelde patiëntenjaren waren er geen verschillen in het aantal myocardinfarcten tussen de sildenafilgroep en de placebogroep, en er werden geen sterfgevallen toegeschreven aan de behandeling. De incidentie van myocardinfarct was 1,7/100 patiëntjaren (95% CI, 0,8 tot 2,6) in de sildenafilgroep en 1,4/100 patiëntjaren (95% CI, 0,2 tot 2,6) in de placebogroep.9 In de daaropvolgende analyse die in mei 1998 werd uitgevoerd, was de blootstelling aan sildenafil gestegen tot 4913 patiëntjaren (693 dubbelblinde sildenafil; 4220 open-label extensies) en waren 26 sterfgevallen gerapporteerd, voor een incidentiecijfer van 0,53/100 patiëntjaren. De incidentie voor placebo bleef gelijk (d.w.z. 2 sterfgevallen of 0,57/100 patiëntjaren).5

Er zijn nu >3,6 miljoen recepten10 uitgeschreven voor sildenafil, en 4500 patiënten die sildenafil gebruiken zijn gevolgd zonder enige verandering in de bovenstaande conclusies. Tot 26 augustus 1998 zijn aan de FDA in totaal 69 sterfgevallen gemeld bij patiënten die Viagra hebben gebruikt.1011 Eenentwintig waren te wijten aan onbekende oorzaken, twee aan een beroerte, en 46 aan waarschijnlijke cardiale voorvallen.1011 Twaalf sterfgevallen betroffen een mogelijke interactie tussen Viagra en nitraten.1011

Patiënten met erectiestoornissen zijn meestal ouder dan 45 jaar en hebben over het algemeen meer kans op risicofactoren die hen predisponeren voor hart- en vaatziekten, waaronder myocardinfarct en beroerte. De overgrote meerderheid van de patiënten in het klinische ontwikkelingsprogramma had geen bekende coronaire aandoeningen of congestief hartfalen, noch waren hypertensieve patiënten die ingewikkelde, multidrug, antihypertensieve medische regimes gebruikten opgenomen in het programma. Bovendien behoorde 62% van de patiënten die Viagra namen tot de leeftijdscategorie 45-64 jaar, en slechts 23% was ≥65 jaar (Pfizer Inc, ongepubliceerde gegevens). Hoewel sildenafil momenteel niet is geïndiceerd bij vrouwen, moeten de in dit document genoemde voorzorgsmaatregelen waarschijnlijk zowel voor mannen als vrouwen gelden, in afwachting van specifiek bij vrouwen verricht onderzoek.

B. Ontwikkeling van een ACC Deskundigen Consensus Document

In juli 1998, in antwoord op vragen van zowel bezorgde artsen als de pers, vroeg ACC voorzitter Spencer King het ACC Technologie en Praktijk Uitvoerend Comité (TPEC) om toezicht te houden op het schrijven van een persbericht, samenvattende verklaring, en een Deskundigen Consensus Document over sildenafil (Viagra). Dit artikel werd geschreven om artsen op gepaste wijze te waarschuwen en niet onnodig te alarmeren bij het gebruik van sildenafil bij patiënten met hartaandoeningen.

Dr King en TPEC-voorzitter Dr James Forrester selecteerden een groep artsen met specifieke expertise om het document voor te bereiden. Drs Melvin Cheitlin en Adolph Hutter, Jr, werden gekozen als mede-voorzitters van de schrijfgroep, op basis van hun status als erkende senior klinische cardiologen en hun ervaring met het opstellen van richtlijnen voor klinische praktijk. Andere leden werden geselecteerd op grond van hun specifieke deskundigheid: Dr. Brindis (gezondheidszorg), Dr. Ganz (vasculaire reactiviteit), Dr. Kaul (stikstofoxidedonoren), en Dr. Zusman (farmacologie van antihypertensiva). Dr. King nodigde ook de AHA uit om het document mede op te stellen. Dr. Richard Russell (cardiologie van de spoedeisende zorg) werd door AHA-voorzitter Dr. Valentin Fuster benoemd tot lid van de schrijfgroep. Alle leden van de schrijfgroep werd verzocht mogelijke belangenconflicten in verband met hun industriële relaties zorgvuldig te onderzoeken. De schrijvers die conflicten aangaven, zijn vermeld in de byline.

De Schrijfgroep beoordeelde zowel de beperkte gepubliceerde gegevens over Viagra als de ongepubliceerde gegevens die door de fabrikant van Viagra, Pfizer Inc. werden verstrekt. Met betrekking tot de ongepubliceerde gegevens hebben alle leden van de schrijfgroep die toegang hadden tot deze documenten, verklaringen ondertekend dat zij deze informatie niet buiten de schrijfgroep zouden verspreiden zolang deze niet openbaar was. De leden van de schrijfgroep kregen de opdracht om alle communicatie met Pfizer via de professionele medewerkers van ACC te laten verlopen om de schijn van partijdigheid te vermijden.

Nadat het document was voltooid, werd de tekst door 10 externe referenten beoordeeld. Een kopie van het ontwerp werd ook verstrekt aan Pfizer en aan de FDA voor commentaar. De opmerkingen van de externe recensenten, die anoniem werden gehouden, werden doorgegeven aan de Schrijfgroep, die de door haar nodig geachte wijzigingen aanbracht. Het consensusdocument van deskundigen werd door de TPEC bij stemming goedgekeurd voor presentatie aan de ACC Board of Trustees, die de publicatie in het Journal of the American College of Cardiology goedkeurde. Het Wetenschappelijk Adviescomité van de AHA heeft dit document ook beoordeeld en goedgekeurd voor publicatie in Circulation.

II. Achtergrond

A. De erectiefysiologie

De erectie van de penis wordt bereikt door de zwelling van de caverneuze ruimten in de corpora cavernosa onder bijna-arteriële druk, waarbij de arteriële instroom wordt verwijd, de gladde spieren van de corpora cavernosa ontspannen en de veneuze uitstroom wordt vernauwd.12 De bloedtoevoer naar de penis wordt verzorgd door de cavernosale slagaders en hun vertakkingen, de helicine slagaders, die rechtstreeks uitmonden in de cavernosale ruimten.12 De erectie wordt in gang gezet door verwijding van de helicine slagaders, wat resulteert in een duidelijke toename van de bloedtoevoer en overdracht van de arteriële druk naar de cavernosale ruimten. Ontspanning van de gladde spiertrabeculae rond de cavernosale ruimten vergemakkelijkt de samenvloeiing en de opzwelling van bloed. Beperking van de veneuze uitstroom is eveneens essentieel voor het opsluiten van bloed in de corpora cavernosa en wordt veroorzaakt door compressie van de veneuze ruimten door de uitzettende gladde spiertrabeculae tegen de dikke tunica albuginea.12

B. Rol van stikstofmonoxide en cGMP

De relaxatie van de arteriële gladde spier van de penis, de corporale gladde spier, en bijgevolg de erectie, staat onder controle van het autonome zenuwstelsel.13 De belangrijkste neurale mediatator van de relaxatie van de gladde spier van de penis is stikstofmonoxide (NO).1314 NO en zijn derivaten hebben veel aandacht gekregen omdat zij ook verantwoordelijk zijn voor de biologische activiteit van de endotheel-afgeleide relaxatiefactor en van organische en anorganische nitraat vasodilatoren. Er zijn drie isovormen van NO synthase (NOS) geïdentificeerd die l-arginine omzetten in NO: neuronaal (nNOS; type I NOS), induceerbaar (iNOS; type II NOS), en endotheliaal (eNOS; type III NOS). Terminals die nNOS bevatten, zijn dicht geïnnerveerd in het corpus cavernosum en zijn arteriële toevoer.1314 NO afkomstig van het endotheel dat de penisslagaders en cavernosale sinussen bekleedt, neemt eveneens deel aan de erectiele respons. De arteriële dilatatorwerking van NO en de relaxerende werking op de gladde spieren van het corpus cavernosum worden gemedieerd door de activering van oplosbaar guanylaatcyclase en de productie van cGMP, dat fungeert als een tweede boodschapper.1314 Accumulatie van cGMP leidt tot een verlaging van het intracellulaire calcium en tot ontspanning van de gladde spieren. De afbraak van cGMP tot zijn inactieve vorm, GMP, wordt gekatalyseerd door cyclische nucleotide fosfodiësterase enzymen.1516 De overheersende isovorm van dit enzym in het corpus cavernosum is PDE5.1215 Inhibitoren van de activiteit van dit enzym verhinderen de afbraak van cGMP, wat resulteert in een verbeterde penile erectie.

III. Sildenafil

A. Inleiding en werkingsmechanisme

Sildenafil behoort tot een klasse van verbindingen die PDE-remmers worden genoemd. PDE’s omvatten een diverse familie van enzymen die cyclische nucleotiden (cAMP en cGMP) hydrolyseren en spelen daarom een cruciale rol bij de modulatie van signaaltransductieroutes van tweede boodschappers.15

Sildenafil is een krachtige en selectieve remmer van cGMP-specifieke PDE5 (Pfizer, ongepubliceerde gegevens), het voornaamste isozyme dat cGMP metaboliseert in het corpus cavernosum van de penis. cGMP is de tweede boodschapper van NO en een belangrijke mediator van gladde spierontspanning en vaatverwijding in de penis. Door de hydrolytische afbraak van cGMP te remmen, verlengt sildenafil de werking van cGMP. Dit resulteert in een verhoogde ontspanning van de gladde spieren en derhalve in een verlenging van de erectie. De voorafgaande productie van cGMP door NO, dat voornamelijk vrijkomt uit de niet-adrenerge, niet-cholinerge (nitroxidergische) cavernosale zenuwen in reactie op seksuele stimulatie, is vereist voor de werkzaamheid van sildenafil.1314

Relatief hoge niveaus van PDE5 worden gevonden in het menselijke corpus cavernosum; in vasculaire, viscerale en tracheale gladde spieren; en in bloedplaatjes.15 Sildenafil is een krachtige remmer van PDE5, met een gunstige selectiviteit (>1000-voud) voor humaan PDE5 boven humaan PDE2 (isozyme dat voornamelijk in de bijnierschors wordt aangetroffen),15 PDE3 (voornamelijk aangetroffen in gladde spieren, bloedplaatjes, en PDE4 (voornamelijk gevonden in de hersenen en longlymfocyten)15 en matige selectiviteit (>80-voudig) ten opzichte van PDE1 (een cGMP-hydrolyserend isozyme dat voornamelijk gevonden wordt in de hersenen, nieren en gladde spieren).15 Sildenafil is slechts ≈10-maal zo krachtig voor PDE5 als voor PDE6 (een enzym dat wordt aangetroffen in de fotoreceptoren van het menselijk netvlies); deze lagere selectiviteit wordt verondersteld de basis te zijn voor afwijkingen met betrekking tot kleurenvisie die worden waargenomen bij hogere doses of plasmaniveaus van sildenafil (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). De ≈4000-voudig grotere selectiviteit voor PDE5 boven PDE3 is van belang omdat remmers van PDE3 (het isozyme dat betrokken is bij de regulatie van de contractiliteit van het hart), zoals milrinon, vesnarinon en enoximone, die zijn gebruikt bij patiënten met hartfalen, in het algemeen in verband worden gebracht met een verhoogde incidentie van hartritmestoornissen en andere ernstige bijwerkingen.17

B. Farmacokinetiek en metabolisme

Sildenafil wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een absolute biologische beschikbaarheid van ≈40%. De plasmaconcentraties bereiken een piek binnen 30 tot 120 minuten (mediaan 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de hepatische microsomale iso-enzymen cytochroom P450 3A4 (belangrijkste route) en 2C9 (minder belangrijke route), die het omzetten in een actieve N-desmethylmetaboliet waarvan is aangetoond dat deze 50% van de potentie van het oorspronkelijke geneesmiddel bezit voor het remmen van PDE5. De plasmaconcentraties van deze metaboliet zijn ≈40% van die van sildenafil, zodat de metaboliet verantwoordelijk is voor ≈20% van de farmacologische effecten van sildenafil. Sildenafil en zijn actieve metaboliet zijn beide sterk gebonden aan plasma-eiwitten (≈96%), en hun terminale halfwaardetijd is ≈4 uur elk. Het gemiddelde steady-state distributievolume voor sildenafil is 105 L, wat wijst op distributie in de weefsels. Sildenafil wordt als metabolieten overwegend uitgescheiden in de feces (≈80% van de toegediende orale dosis) en in mindere mate in de urine (≈13% van de toegediende orale dosis). Minder dan 0,001% van de toegediende dosis komt voor in het sperma; het is zeer onwaarschijnlijk dat deze dosis enig effect heeft in de partners van patiënten die sildenafil innemen. De plasmaspiegels van sildenafil zijn verhoogd bij patiënten >65 jaar (toename van 40%) en bij patiënten met leverfunctiestoornis (bijv. cirrose; toename van 80%), ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min; 100% toename), en gelijktijdig gebruik van krachtige cytochroom P450 3A4-remmers (bijv. macrolide antibiotica zoals erytromycine en claritromycine; cimetidine; en antischimmelmiddelen zoals ketoconazol en itraconazol).18 Proteaseremmers zoals indinavir, ritonavir, nelfinavir en saquinavir zijn niet formeel onderzocht, maar omdat het krachtige 3A4-remmers zijn, wordt verwacht dat ze vergelijkbare effecten hebben op het sildenafilmetabolisme (Pfizer, ongepubliceerde gegevens).

C. De farmacodynamische eindpunten die met sildenafil zijn onderzocht, weerspiegelen de verdeling van PDE5 in verschillende weefsels, d.w.z. het menselijke corpus cavernosum (penistumescence), vasculaire gladde spieren (vasodilatatie), en bloedplaatjes (antiplaatjesfunctie).

1. Effects on Penile Tumescence

De werkzaamheid van sildenafil bij het in staat stellen van patiënten met erectiestoornissen als gevolg van een breed spectrum van oorzaken, waaronder vasculogene (diabetes), neuroreflexogene (ruggenmergletsel), en psychogene (niet-organische), om een erectie te bereiken en te behouden die voldoende is voor bevredigende geslachtsgemeenschap, is aangetoond in alle 21 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicenter studies (Pfizer, ongepubliceerde gegevens).

2. Cardiovasculaire effecten

a. Effecten op cardiale contractiliteit

In tegenstelling tot cAMP-specifieke PDE3-remmers (milrinon, vesnarinon en enoximon), die de mortaliteit op lange termijn bij patiënten met hartfalen verhogen,1719 is sildenafil zeer selectief (>4000-voudig) voor menselijke PDE5 boven menselijke PDE3 en is niet gevonden dat het cAMP verhoogt (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). De cardiotoxische effecten van PDE3-remmers zijn vermoedelijk gerelateerd aan verhoging van intracellulaire cAMP in het myocard.151920 Bovendien is PDE5 niet aanwezig in cardiale myocyten, en sildenafil heeft aantoonbaar geen directe inotrope effecten op de trabeculaire spier van de hond (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Sildenafil is echter niet uitgebreid onderzocht bij patiënten met hartfalen.

b. Effecten op bloeddruk en hartslag

Sildenafil veroorzaakt een voorbijgaande bescheiden verlaging van de systolische (8 tot 10 mm Hg) en diastolische (5 tot 6 mm Hg) bloeddruk, met een piekeffect 1 uur na de dosis (samenvallend met de piekplasmaconcentraties) en terugkeer naar de uitgangswaarden tegen 4 uur na de dosis (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Er worden geen significante effecten waargenomen op de hartslag. De hypotensieve effecten van sildenafil zijn noch leeftijdsafhankelijk (vergelijkbare verlagingen van de bloeddruk bij patiënten <65 jaar vergeleken met die >65 jaar) noch dosisgerelateerd (over het bereik van 25 tot 100 mg) en resulteren zelden in meldingen van orthostatische effecten. Doses tot 800 mg werden bij sommige gezonde vrijwilligers goed verdragen.13

c. Effecten op centrale hemodynamica en perifere vaten

In normale vrijwilligers waren tot 12 uur na de dosis geen significante veranderingen in cardiale index waarneembaar voor oraal sildenafil (100 tot 200 mg) of intraveneus sildenafil (20 tot 80 mg) (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Significante verlagingen van de systemische vasculaire weerstandsindex werden gemeld aan het einde van de intraveneuze sildenafilinfusie (20 tot 80 mg), wanneer de plasmaconcentraties het hoogst waren (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Sildenafil heeft zowel arteriodilerende als venodilaterende effecten op de perifere vasculatuur (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Bij 8 patiënten met stabiele angina pectoris verlaagde intraveneuze sildenafil de systemische en pulmonale arteriële druk en de cardiale output met respectievelijk 8%, 25% en 7%, consistent met de gemengde arteriële (systemische en pulmonaire hypotensie) en veneuze (daling van het slagvolume secundair aan de verlaagde preload) vaatverwijdende effecten.14

De conclusie is dat sildenafil, in overeenstemming met de verwachte effecten als gevolg van een toename van het cGMP-niveau in de gladde vasculaire spieren, vaatverwijdende eigenschappen bezit, die resulteren in milde, over het algemeen klinisch onbetekenende verlagingen van de bloeddruk wanneer het alleen wordt ingenomen.

d. Bloedplaatjeseffecten

Sildenafil heeft geen directe effecten op de bloedplaatjesfunctie, maar zal het remmende effect van de NO-donor natriumnitroprusside op ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie ex vivo in bescheiden mate versterken, wat consistent is met de vereiste voor een NO-drive voor sildenafil om zijn farmacologische effecten te produceren (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Er werden geen effecten op bloedingen of protrombinetijden gezien bij gezonde proefpersonen die sildenafil alleen of gelijktijdig met aspirine of warfarine kregen. Bovendien zijn er geen bijwerkingen van bloedingen gemeld bij het gebruik van sildenafil (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Echter, omdat de effecten van sildenafil niet zijn geëvalueerd bij patiënten met bloedingsstoornissen of bij patiënten die nietaspirine antiplatelet middelen gebruiken (bijv. ticlopidine, clopidogrel of dipyridamol), is voorzichtigheid geboden wanneer het geneesmiddel wordt toegediend in deze klinische settings.

3. Effecten op de visuele functie

Bij patiënten die sildenafil gebruiken, zijn voorbijgaande visuele afwijkingen gemeld (meestal gekleurde visus, verhoogde perceptie van licht, en wazig zien), vooral bij hoge orale doses (>100 mg) (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Deze visuele effecten lijken verband te houden met de zwakkere remmende werking van sildenafil op PDE6, dat signaaltransductieroutes in de retinale fotoreceptoren reguleert. Sildenafil is 10-voudig selectief voor PDE5 boven PDE6 (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Bij patiënten met erfelijke aandoeningen van retinale PDE6, zoals retinitis pigmentosa, dient sildenafil met uiterste voorzichtigheid te worden toegediend (Pfizer, ongepubliceerde gegevens).

4. Bijwerkingen

De bijwerkingen van sildenafil weerspiegelen de farmacologische activiteit van remming van PDE5 in verschillende weefsels en kunnen grofweg worden ingedeeld in 4 belangrijke bijwerkingen:

1. Vasodilatoire effecten resulterend in hoofdpijn (16%), blozen (10%), en rhinitis (4%) (dit laatste vermoedelijk als gevolg van hyperemie van het neusslijmvlies waar PDE5 aanwezig is). Duizeligheid (2%), hypotensie (<2%) en posturale hypotensie (<2%) zijn zelden gemeld en komen in gelijke mate voor bij sildenafil- en placebobehandelde patiënten (Pfizer, ongepubliceerde gegevens).

2. Gastro-intestinale effecten resulterend in dyspepsie en branderig gevoel door reflux als gevolg van ontspanning van de onderste slokdarmsfincter (7%) (Pfizer, ongepubliceerde gegevens).

3. Stoornissen van het gezichtsvermogen resulterend in blauwgroen gekleurd zicht, verhoogde waarneming van licht en wazig zien (3%), vooral bij hogere doses (Pfizer, ongepubliceerde gegevens).

4. Musculoskeletale effecten resulterend in myalgieën, vooral bij meervoudige dagelijkse doses. Er zijn echter geen behandelingsgerelateerde veranderingen in serumcreatinekinase of elektromyogram waargenomen (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Er is geen duidelijke farmacologische verklaring voor dit effect.

IV. Geneesmiddel-geneesmiddel interacties en gelijktijdige ziektetoestanden

A. Interactie met nitraten

De vasodilaterende werking van nitraten wordt sterk versterkt bij gelijktijdig gebruik van sildenafil, wat kan leiden tot ernstige hemodynamische aantasting en mogelijk fatale voorvallen (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Deze interactie geldt waarschijnlijk voor alle nitraten en NO-donors, ongeacht hun belangrijkste hemodynamische werkingsplaats (zie Bijlage A voor een lijst van veelgebruikte nitraten). Sildenafil kan ook de hypotensieve effecten versterken van een geïnhaleerde vorm van nitraat, zoals amylnitraat of nitriet, ook bekend als “poppers”, en is daarom gecontra-indiceerd. Poppers werken door de bloedvaten te verwijden, en het gelijktijdig recreatief gebruik van poppers en sildenafil kan resulteren in een plotselinge en duidelijke verlaging van de bloeddruk, wat mogelijk ernstig of zelfs fataal kan zijn. Deze interactie kan nog sterker zijn bij patiënten die gelijktijdig proteaseremmers gebruiken (bijv. indinavir , ritonavir , nelfinavir , of saquinavir ).

Nitrieten, nitraten en l-arginine (het substraat waaruit NO wordt gesynthetiseerd) komen niet voor in de circulerende NO-spiegel bij mensen en het is daarom onwaarschijnlijk dat er een interactie optreedt met sildenafil. Het verdovingsmiddel lachgas ondergaat geen aantoonbare biotransformatie en wordt onveranderd uit het lichaam geëlimineerd, meestal via de longen, meestal binnen enkele minuten na toediening. Omdat het in het menselijk lichaam geen NO vormt en zelf geen guanylaatcyclase activeert, is er geen contra-indicatie voor het gebruik ervan na toediening van sildenafil.

Het is niet bekend hoeveel tijd er moet verstrijken vanaf het tijdstip waarop een patiënt sildenafil inneemt voordat een nitraathoudende medicatie kan worden gegeven zonder dat het uitgesproken hypotensieve effect optreedt. Op basis van het farmacokinetische profiel van sildenafil kan worden aangenomen dat de gelijktijdige toediening van een nitraat binnen de eerste 24 uur waarschijnlijk een overdreven hypotensieve respons zal veroorzaken en daarom gecontra-indiceerd is, tenzij wordt vastgesteld dat de voordelen ruimschoots opwegen tegen de risico’s. Na 24 uur kan de toediening van een nitraat worden overwogen, maar ook hier moet de respons op de begindosering zorgvuldig worden gecontroleerd. Bij patiënten bij wie de halfwaardetijd van sildenafil verlengd kan zijn (zie hieronder), kan een langere periode tussen de toediening van sildenafil en de toediening van nitraat nodig zijn. De voorkeursvorm van nitraattherapie in deze setting zou kortwerkende intraveneuze nitroglycerine-infusie zijn onder nauwkeurige hemodynamische controle.

Ook moeten alle patiënten die sildenafil of nitraten innemen worden gewaarschuwd voor de contra-indicaties en de mogelijke gevolgen van het innemen van sildenafil in het 24-uursinterval na het innemen van een nitraatpreparaat, waaronder sublinguale nitroglycerine. Hoewel sublinguale nitroglycerine zeer kort werkzaam is, suggereert de behoefte ervan in de voorafgaande 24 uur dat het opnieuw nodig kan zijn na seksuele betrekkingen met sildenafil. Bovendien kan de aanwezigheid van zelfs sporen van nitraten onbekende effecten hebben in combinatie met sildenafil. De toediening van sildenafil aan een patiënt die in de voorafgaande 24 uur een nitraat heeft ingenomen, is gecontra-indiceerd.

Bijlage A is een lijst van nitraatpreparaten die in de Verenigde Staten verkrijgbaar zijn. In andere landen kunnen andere preparaten verkrijgbaar zijn. Een zorgvuldige anamnese van de medicatie die wordt ingenomen door een patiënt die sildenafil heeft ingenomen, is essentieel voordat de behandeling van de patiënt voor vermeende myocardischemie of infarct wordt gestart.

B. Interactie met anti-plaatjesmiddelen

Een klinische studie waarbij sildenafil met aspirine werd gecombineerd, toonde geen farmacokinetische interactie tussen de 2 geneesmiddelen en geen extra effect van sildenafil op de bloedingstijd. Van dipyridamole wordt aangenomen dat het via ten minste 2 mechanismen bloedplaatjes tegengaat. De niet-specifieke PDE actie verhoogt cAMP in de bloedplaatjes, en het verhoogt plasma adenosine door de heropname door erytrocyten te blokkeren.21 Ticlopidine en clopidogrel produceren een antiplatelet aggregerende activiteit door ADP-gemedieerde activering van de bloedplaatjes te remmen.22 Er zijn geen specifieke interactie studies uitgevoerd tussen sildenafil en dipyridamole, ticlopidine, of clopidogrel.

C. Interactie met andere PDE-remmers

PDE’s worden beschouwd als belangrijke mediatoren van kruisbestuiving tussen verschillende secundaire-boodschappersignaleringsroutes,15 b.v. van cGMP is bekend dat het PDE3 remt, dat cAMP hydrolyseert, wat resulteert in verhoogde cAMP-spiegels.1520 Deze verhoogde cAMP-spiegels kunnen mogelijk cAMP-gemedieerde effecten versterken in verschillende weefsels waar PDE3 is gelokaliseerd, d.w.z. Ca2+-stroom (ICa) en inotropie in hartmyocyten,23 vasculaire gladde spierontspanning,24 en inhibitie van bloedplaatjes.25 Het risico van het neerslaan van een cardiotoxische, hypotensieve of hemorragische gebeurtenis secundair aan de combinatie van sildenafil met specifieke PDE3-remmers (zoals milrinon, vesnarinon of enoximon) of met niet-specifieke PDE-remmers (zoals theofylline, dipyridamole, papaverine en pentoxifylline) is momenteel onbekend, maar dergelijke effecten zijn onwaarschijnlijk.17

D. Drug-Drug Interactions Affecting Metabolic Clearance of Sildenafil

Sildenafil is een remmer van de cytochroom P450 2C9-metabole route. Het is mogelijk dat de toediening van sildenafil kan leiden tot een aanzienlijke toename van de plasmaconcentraties van andere geneesmiddelen die via deze route worden gemetaboliseerd. Hoewel tolbutamide en warfarine worden gemetaboliseerd via de P450 2C9-route, zijn er tot op heden geen aanwijzingen dat gelijktijdige toediening van sildenafil de metabole klaring van deze 2 geneesmiddelen beïnvloedt.

Sildenafil wordt overwegend gemetaboliseerd door zowel de P450 2C9-route als de P450 3A4-route (een systeem met lage affiniteit maar hoge capaciteit). Krachtige remmers van de P450 3A4-route kunnen dus de plasmaconcentraties van sildenafil verhogen en daarmee ook de farmacologische werking. Cimetidine en erytromycine zijn veel voorgeschreven geneesmiddelen die de P450 3A4-route remmen. Zoals aangegeven in de goedgekeurde productetikettering, verhoogt de gelijktijdige toediening van een van deze middelen de plasmaconcentraties van sildenafil aanzienlijk; een lagere aanvangsdosis (25 mg) moet worden overwogen bij de gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die een van deze middelen krijgen.

Veel geneesmiddelen worden gemetaboliseerd door de P450 3A4-route, maar zijn geen remmers van deze route. De gelijktijdige toediening van 1 van deze geneesmiddelen kan leiden tot een competitieve remming van het metabolisme van sildenafil, hoewel het 3A4-systeem een enzymatisch systeem met hoge capaciteit is. De effecten van deze middelen op de halfwaardetijd, fysiologische effecten en bijwerkingen van sildenafil zijn onbekend; artsen dienen op de hoogte te zijn van de mogelijke interactie van dergelijke middelen. Bijlage B bevat een gedeeltelijke lijst van veel voorgeschreven geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via de P450 3A4 route.

E. Gelijktijdige toediening van antihypertensiva

Toediening van sildenafil is in verband gebracht met verlagingen van de bloeddruk (vergeleken met placebo) van maar liefst 8/5 mm Hg (systolische/diastolische waarden). In een geneesmiddelinteractiestudie van sildenafil en amlodipine was de extra bloeddrukverlaging in de patiëntenpopulatie die zowel sildenafil als amlodipine kreeg niet significant verschillend van de populatie die sildenafil en een placebo kreeg (Pfizer, ongepubliceerde gegevens). Hoewel er geen formele interactiestudies tussen geneesmiddelen zijn uitgevoerd met de volgende geneesmiddelen, is er in klinische onderzoeken geen toename waargenomen van bloeddrukgerelateerde bijwerkingen of systematische versterking van de bloeddrukverlagende effecten van thiazide, lus- en kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, calciumkanaalblokkers of α- of β-adrenerge receptorantagonisten. Er moet echter rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een hypotensieve reactie bij patiënten die zowel antihypertensiva als sildenafil gebruiken, en de patiënt moet op deze mogelijkheid worden gewezen. Hoewel niet ondersteund door gegevens uit klinisch onderzoek, kan er een theoretische reden tot bezorgdheid zijn bij een patiënt die meerdere geneesmiddelen krijgt, waaronder antihypertensiva en een remmer van de metabolische route (cytochroom P450 3A4) van sildenafil.

F. Gelijktijdige Ziektebeelden

1. Nierfunctiestoornissen

Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring <30 mL/min) hebben een verminderde klaring van sildenafil. De plasmaspiegels van het oorspronkelijke geneesmiddel en van zijn metabolieten bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie zijn ongeveer tweemaal zo hoog als bij gezonde proefpersonen. De duur van het effect van sildenafil bij deze patiënten zal dus worden verlengd en kan ook worden versterkt bij elke gegeven dosering van het geneesmiddel. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van medicatie die de bloeddruk kan verlagen bij patiënten die sildenafil krijgen en bij wie de nierfunctie ernstig is gestoord. De effecten van minder ernstige vormen van nierdisfunctie op het metabolisme van sildenafil zijn geëvalueerd. Er werden geen significante effecten op het metabolisme van sildenafil waargenomen bij personen met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige (creatinineklaring 30 tot 49 ml/min) nierinsufficiëntie.24 Opgemerkt zij dat de plasmacreatinineconcentratie van de oudere patiënt met een lagere lichaamsmassa mogelijk niet nauwkeurig de creatinineklaring van de patiënt weerspiegelt, en daarom kan het starten van de therapie met 25 mg in plaats van 50 mg geschikt zijn bij ouderen.

2. Leverfunctiestoornis

Patiënten met leverfunctiestoornis hebben een verminderde klaring van sildenafil in vergelijking met normale personen. De plasmaconcentraties van sildenafil en van zijn metabolieten kunnen aanzienlijk verhoogd zijn bij patiënten met leverdisfunctie. Onder dergelijke omstandigheden kan de werkingsduur van sildenafil worden verlengd en de omvang van de effecten worden vergroot. Net als bij patiënten met nierdisfunctie, kan het starten van de therapie met 25 mg in plaats van 50 mg aangewezen zijn bij patiënten met leverdisfunctie.

V. Cardiovasculaire effecten van geslachtsgemeenschap bij patiënten met coronaire hartziekte

Er is kans op een hoge incidentie van openlijke en verborgen coronaire hartziekte bij patiënten met erectiestoornissen op basis van de epidemiologische profielen van beide patiëntengroepen. Daarom moeten artsen bij het voorschrijven van sildenafil rekening houden met de mogelijke implicaties van coronaire hartziekte bij sedentaire patiënten die van plan zijn hun seksuele activiteit te hervatten. Omdat nitraten gecontra-indiceerd zijn voor de behandeling van coronaire ischemische syndromen bij patiënten die sildenafil gebruiken, kan de beoordeling van het vermogen van de patiënt om de cardiovasculaire spanningen te verdragen die gepaard gaan met seksuele gemeenschap, met name patiënten met coronaire hartziekte of met een verhoogd risico op coronaire hartziekte, de behandelend arts helpen bij het beheer van de patiënt.

De cardiale en metabolische uitgaven tijdens seksuele gemeenschap zullen variëren afhankelijk van het type seksuele activiteit. In een laboratoriumsetting bereikten gezonde mannen met hun gebruikelijke vrouwelijke partners een gemiddelde piekhartslag van 110 spm bij vrouw-op-top coïtus en een gemiddelde piekhartslag van 127 spm bij man-op-top coïtus.26 Toen de zuurstofopname bij deze mannen werd gemeten, werd een gemiddelde metabolische uitgave tijdens stimulatie en orgasme van 2,5 metabolische equivalenten (METS) voor vrouw-op-top coïtus en 3,3 METS voor man-op-top coïtus bereikt. Er was een aanzienlijke individuele variatie in cardiovasculaire reacties tussen patiënten, variërend van 2,0 tot 5,4 METS voor man-op-top coïtus. Dus, om eenvoudigweg een niveau van cardiale of metabolische uitgaven tijdens geslachtsgemeenschap gelijk te stellen aan een activiteit zoals “het beklimmen van 1 of 2 trappen” kan het niveau van cardiovasculaire respons bij individuele patiënten onderschatten.

Bij patiënten met bekende coronaire hartziekte van wie de antianginalemedicijnen werden gestopt voor studiedoeleinden,27 vergeleken Drory et al de elektrocardiografische monitoringbevindingen bij seksuele activiteit met een bijna-maximale inspanningstredentest op de loopband (ETT). De meeste patiënten hadden eerdere myocardinfarcten gehad en waren in New York Heart Association functionele klasse I of II. ECG-criteria voor ischemie tijdens geslachtsgemeenschap werden bij een derde van de patiënten gevonden; in twee derde van de gevallen ging het om stille in plaats van symptomatische ischemie. Alle patiënten met ischemie tijdens coïtus vertoonden ook ischemie bij ETT. Drory et al. constateerden ook aanzienlijke variatie in de hartslagreactie op coïtus, met een gemiddelde hartslag van 118 spm, maar bij sommige patiënten werd een hartslag van 185 spm bereikt bij orgasme. Andere kleine studies met ECG-monitoring tijdens geslachtsgemeenschap bij patiënten met coronaire hartziekte concludeerden dat seksuele activiteit verhoogde ventriculaire ectopische activiteit kan uitlokken die niet noodzakelijk wordt uitgelokt door andere stimuli.28 Jackson29 vond dat bij 19 patiënten met ischemische hartziekte die angina ontwikkelden tijdens seksuele gemeenschap, deze symptomen werden opgeheven met β-blokkade. De gemiddelde maximale hartslag tijdens geslachtsgemeenschap met en zonder gebruik van β-blokkers was respectievelijk 82 en 122 spm. Dit zou suggereren dat deze patiënten verschillende hemodynamica kunnen hebben terwijl ze antianginal medicatie nemen die hen enige bescherming kan bieden of hun risico op ischemie kan verlagen. Benadrukt moet worden dat sterfte door een coïtus zeldzaam is, en slechts 0,6% van de gevallen van plotselinge dood omvat.30 Muller et al31 vonden door retrospectieve case-crossover methodologie dat hoewel seksuele activiteit het begin van een myocardinfarct kan uitlokken, het relatieve risico in de 2 uur na de seksuele activiteit zeer laag is (2,5; 95% CI, 1,7 tot 3,7). Bovendien was seksuele activiteit slechts in 0,9% van de gevallen een waarschijnlijke oorzaak van het begin van een myocardinfarct. Bovendien vonden zij dat het relatieve risico van myocardinfarct niet verhoogd is bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte en dat regelmatige lichaamsbeweging het uitlokken lijkt te voorkomen. Er moet voor worden gewaarschuwd dat deze geruststellende gegevens niet moeten worden geëxtrapoleerd naar patiënten die sildenafil gebruiken als zij tijdens de coïtus een hogere cardiale en metabolische inspanning leveren. De hemodynamische veranderingen geassocieerd met seksuele activiteit kunnen veel groter zijn met een onbekende dan met een bekende partner, in een onbekende omgeving, en na overmatig eten en alcoholgebruik. De persoon die het meeste risico loopt is meestal van middelbare leeftijd en heeft buitenechtelijke relaties.

De ETT kan de potentiële cardiale stress van seksuele activiteit meten. Als een patiënt 5 of 6 METS op de ETT kan bereiken zonder elektrocardiografisch aritmieën of ischemie aan te tonen, lopen zij hoogstwaarschijnlijk geen hoog risico om myocardiale ischemie te ontwikkelen als gevolg van hun normale seksuele activiteiten.

VI. Aanbevelingen voor Sildenafil en de hartpatiënt

A. Voorschrijven van sildenafil aan patiënten met een klinisch risico

1. Sildenafil is absoluut gecontra-indiceerd bij patiënten die een langwerkende nitraatbehandeling ondergaan of kortwerkende nitraten gebruiken vanwege het risico op het ontwikkelen van potentieel levensbedreigende hypotensie.

2. Als een patiënt een stabiele coronaire hartziekte heeft, geen langwerkend nitraat gebruikt, het gebruik van kortwerkend nitraat als enige contra-indicatie voor sildenafil heeft en het nitraat niet op consistente basis nodig lijkt te hebben, moeten de arts en de patiënt de risico’s en voordelen van een behandeling met sildenafil zorgvuldig tegen elkaar afwegen. Indien de patiënt nitraten nodig heeft voor lichte of matige inspanningsbeperking, dient sildenafil waarschijnlijk niet te worden gebruikt.

3. Alle patiënten die organische nitraten gebruiken, ook als zij niet om Viagra hebben gevraagd, dienen te worden geïnformeerd over de hypotensieve interactie nitraat-sildenafil. Er bestaat een aanzienlijke kans dat patiënten Viagra verkrijgen van een andere arts, een vriend of via de “zwarte markt”, waarbij zij zorgverleners omzeilen die de nodige voorzichtigheid zouden kunnen betrachten. Omdat sildenafil ook het hypotensieve effect van een geïnhaleerde vorm van nitraat versterkt, zoals amylnitraat of poppers, zou het gelijktijdige recreatieve gebruik van poppers en sildenafil kunnen resulteren in een plotselinge en duidelijke hypotensieve reactie die ernstig of fataal kan zijn. Deze interactie kan sterker zijn bij patiënten die gelijktijdig proteaseremmers gebruiken (bijv. indinavir, ritonavir, nelfinavir en saquinavir).

4. Ook moeten patiënten worden gewaarschuwd voor de contra-indicatie van het gebruik van sildenafil in het 24-uursinterval na inname van een nitraatpreparaat, waaronder sublinguale nitroglycerine. De toediening van sildenafil aan een patiënt die in de voorafgaande 24 uur een nitraat, in welke vorm dan ook, heeft ingenomen, is gecontra-indiceerd.

5. Hoewel harde gegevens ontbreken, kunnen pre-Viagra loopbandtests om de aanwezigheid van stressgeïnduceerde ischemie te beoordelen bij patiënten met openlijke en verborgen coronaire hartziekte de patiënt en de arts een leidraad bieden met betrekking tot het risico van cardiale ischemie tijdens geslachtsgemeenschap. Als de patiënt ≥5 tot 6 METS kan bereiken op een ETT zonder ischemie aan te tonen, is het risico van ischemie tijdens coïtus met een vertrouwde partner, in een vertrouwde omgeving, zonder de toegevoegde stress van een zware maaltijd of alcoholinname, waarschijnlijk laag. Wij willen benadrukken dat de fysieke en emotionele spanningen van geslachtsgemeenschap bij sommige mensen buitensporig kunnen zijn, vooral bij mensen die deze activiteit al enige tijd niet meer hebben verricht en die niet in goede conditie zijn. Deze spanningen zelf kunnen acute ischemie veroorzaken of een myocardinfarct versnellen. Dergelijke patiënten moet worden geadviseerd hun gezond verstand te gebruiken en hun fysieke inspanning en hun emotionele verwachtingen te matigen wanneer zij hun ervaring met het innemen van Viagra beginnen.

6. Indien patiënten een combinatie van antihypertensiva gebruiken, moeten zij worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van door sildenafil geïnduceerde hypotensie. Aangezien met sildenafil zowel veneuze als arteriële vaatverwijding optreedt, zouden patiënten met een ongewenste hypotensieve bloeddrukreactie kunnen worden geïdentificeerd door een initiële controle van de bloeddruk bij aanvang van het Viagra-gebruik. Dit is een punt van bijzondere zorg voor de patiënt met congestief hartfalen die een borderline laag bloedvolume en een lage bloeddrukstatus heeft, alsook voor de patiënt die een gecompliceerde, multidrug, antihypertensieve therapieregime volgt.

B. Management of Acute Ischemic Syndromes With Patients Taking Sildenafil

1. De arts moet proberen het tijdstip van de laatste dosis sildenafil vast te stellen. Definitief bewijs ontbreekt op dit moment, maar het is mogelijk dat er in de eerste 24 uur na een dosis sildenafil een plotselinge verlaging van de bloeddruk optreedt. Toediening van nitraten in dit tijdsinterval moet worden vermeden. Indien nitraten worden toegediend na toediening van sildenafil, is het van essentieel belang dat de patiënt zo nodig kan worden ondersteund met vloeistofreanimatie en α-adrenerge agonisten. Na 24 uur kan de toediening van een nitraat worden overwogen, maar ook hier moet de nodige voorzichtigheid worden betracht met zorgvuldige controle van de aanvangsdosering. Bij patiënten bij wie de halfwaardetijd van sildenafil verlengd kan zijn, zoals bij nier- en leverfunctiestoornissen of patiënten die gelijktijdig een krachtige CYP 3A4-remmer innemen, kan een langere periode tussen de toediening van sildenafil en het tijdstip van nitraattoediening nodig zijn. Bij patiënten met terugkerende milde angina pectoris na sildenafilgebruik dienen andere antianginale middelen die geen nitraat bevatten, zoals β-blokkers, te worden overwogen.

2. Patiënten die sildenafil gebruiken en een acuut myocardinfarct hebben, dienen te worden behandeld op de gebruikelijke wijze zoals beschreven in de ACC/AHA-richtlijnen voor klinische praktijk32 , waaronder, indien van toepassing, primaire angioplastiek of trombolytica. Het enige verschil is dat nitraten voor deze patiënten gecontra-indiceerd zijn. Indien de patiënt reeds nitraten en sildenafil samen had gebruikt, kan het acute myocardinfarct zijn veroorzaakt door de lage diastolische perfusiedruk van de coronaire circulatie. Ondersteuning van de bloeddruk kan voldoende zijn om verdere schade aan de hartspier te voorkomen als er geen sprake is van een acute plaqueruptuur.

3. Bij patiënten met instabiele angina mag de therapie alleen bestaan uit antianginale geneesmiddelen die geen nitraten bevatten, maar moeten voor het overige de beginselen worden gevolgd die zijn vastgelegd in de richtlijn voor klinische praktijk die verkrijgbaar is bij het Agency for Health Care Policy and Research.33 Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor significante interacties tussen sildenafil en heparine, β-adrenerge blokkers, calciumkanaalblokkers, verdovende middelen of aspirine. Deze middelen kunnen zo nodig worden gebruikt. Na 24 uur kunnen nitraten worden toegediend indien nauwlettend wordt toegezien en de juiste faciliteiten beschikbaar zijn voor vocht- en vasopressorondersteuning.

C. Behandeling van de hypotensieve patiënt met onbedoeld effect van de combinatie van sildenafil en nitraat

Bij patiënten die per ongeluk nitraten hebben gekregen terwijl ze sildenafil innamen en die een ernstige hypotensieve reactie vertonen, moet de behandeling met nitraat en nitroprusside (d.w.z. NO-donor) onmiddellijk worden gestaakt. Afhankelijk van de klinische omstandigheden moet een van de volgende therapieën alleen of in combinatie worden overwogen:

1. Breng de patiënt in de Trendelenburgpositie.

2. Geef agressieve vloeistofresuscitatie.

3. Geef oordeelkundig gebruik van een intraveneuze α-adrenerge agonist, zoals fenylefrine (Neo-Synephrine).

4. Gebruik een α- en β-adrenerge agonist (noradrenaline) ter ondersteuning van de bloeddruk, in het besef dat dit een acuut ischemisch syndroom kan verergeren of tot gevolg kan hebben.

5. Gebruik intra-aortale balloncounterpulsatie.

D. Beperkingen en onopgeloste problemen

Consensusdocumenten van deskundigen worden, zoals in de preambule wordt opgemerkt, vaak geschreven in omstandigheden waarin de bewijsbasis en de ervaring met de technologie of praktijk beperkt zijn. Dit is duidelijk het geval met Viagra. Het feitenmateriaal was zeer beperkt en veel belangrijke vraagstukken zijn nog niet opgelost. Van bijzonder belang voor het huidige verslag is het feit dat de klinische proeven vóór de goedkeuring van Viagra bepaalde risicogroepen van patiënten met significante hartaandoeningen (d.w.z. patiënten met hartfalen, patiënten met myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden, of patiënten met ongecontroleerde hypertensie) of patiënten met een bloeddruk van <90/50 of >170/100 mm Hg uitsloten. Er moet meer onderzoek worden gedaan om de specifieke risico’s van Viagra-gebruik bij deze cardiovasculaire patiënten te beoordelen.

De auteurs van dit consensusdocument van deskundigen hebben een aantal andere onopgeloste kwesties geïdentificeerd die van invloed kunnen zijn op het klinisch beheer van de cardiovasculaire gevolgen van sildenafil-gebruik, waaronder de volgende:

1. Interactie met nietaspirine-antiplateletmiddelen (bijv. ticlopidine, clopidogrel en dipyridamol).

2. Interactie met andere PDE-remmers, waaronder specifieke PDE-remmers (bv. milrinon, vesnarinon en enoximon) en niet-specifieke PDE-remmers (bv. theofylline, dipyridamole, papaverine en pentoxifylline).

3. Effecten van sildenafil op het centrale zenuwstelsel (PDE5 is aanwezig in de hersenen).

4. Hypotensieve effecten met sildenafil alleen bij hartpatiënten met een hoog risico (ernstig hartfalen).

5. Musculoskeletale effecten (myalgieën met pijn op de borst die kan worden verward met angina).

Als er meer bewijsmateriaal wordt verzameld, zal de ACC een update van dit consensusdocument van deskundigen overwegen.

Bijlage AA

Lijst van representatieve organische nitraten

Nitroglycerine

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycerine Nitroglycerine T/R Nitroglyn Nitrol zalf Nitrolinguale spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-transsysteem Nitro transdermaal Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbide mononitraat

Imdur ISMO Isosorbide mononitraat Monoket

Isosorbide nitraat

Dilatraat-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbidedinitraat Isosorbidedinitraat LA Sorbitraat Sorbitraat SA

Pentaerythritol Tetranitraat

Peritraat Peritraat SA

Erythrityl Tetranitraat

Cardilaat

Isosorbidedinitraat/Phenobarbital

Isordil w/PB

Illegale stoffen die organische nitraten bevatten

Amylnitraat of nitriet (Het is bekend dat amylnitraat of nitriet soms wordt misbruikt. In misbruiksituaties kan amylnitraat of nitriet bekend zijn onder verschillende namen, waaronder “poppers.”

Bijlage AB

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door of die Cytochroom P450 3A4 remmen

Antibiotica/antischimmelmiddelen

Biaxine (claritromycine) Clotrimazol Erytromycine Diflucan Sporanox Ketoconazol Miconazol Noroxin Troleandomycine

Cardiovasculair

Amiodaron Norvast Digitoxine Diltiazem Disopyramide Plendil (felodipine) DynaCirc (isradipine) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipine Kinidine Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatine) Baycol (cerivastatine) Mevacor (lovastatine) Zocor (simvastatine)

Centraal zenuwstelsel

Alprazolam Carbamazepine Prozac (fluoxetine) Luvox (fluvoxamine) Imipramine Serzone (nefazodon) Fenobarbital Fenytoïne Zoloft Triazolam

Anderen

Acetaminofen Hismanal (astemizol) Tagamet (cimetidine) Propulsid (cisapride) Cyclosporine Dexamethason Ethinyl-oestradiol Naringenine (grapefruitsap) Prilosec (omeprazol) Rifampine Tacrolimus Seldane (terfenadine) Theofylline Rezuline (troglitazon) Viagra (sildenafil) Proteaseremmers: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin is een geregistreerd handelsmerk van Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast, en Zoloft zijn gedeponeerde handelsmerken van Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal, en Propulsid zijn gedeponeerde handelsmerken van Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor, en Zocor zijn geregistreerde handelsmerken van Merck & Co, Inc. Plendil en Prilosec zijn gedeponeerde handelsmerken van Astra Merck Inc. DynaCirc is een gedeponeerd handelsmerk van Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor is een gedeponeerd handelsmerk van Roche Pharmaceuticals. Lipitor en Rezulin zijn gedeponeerde handelsmerken van Parke-Davis. Baycol is een handelsmerk van Bayer Corporation. Prozac is een gedeponeerd handelsmerk van Eli Lilly and Company. Luvox is een gedeponeerd handelsmerk van Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone is een gedeponeerd handelsmerk van Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet is een gedeponeerd handelsmerk van SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane is een gedeponeerd handelsmerk van Hoechst Marion Roussel. Viagra is een handelsmerk van Pfizer Inc.

Staff, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

Het ACC/AHA Expert Consensus Document “Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease” werd in september 1998 goedgekeurd door de Board of Trustees van het American College of Cardiology en in september 1998 door het American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Een enkele herdruk is verkrijgbaar door te bellen naar 800-242-8721 (alleen in de VS) of door te schrijven naar de American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Vraag naar herdruk nr. 71-0156. Voor de aankoop van extra exemplaren: tot 999 exemplaren, bel 800-611-6083 (alleen VS) of fax 413-665-2671; 1000 of meer exemplaren, bel 214-706-1466, fax 214-691-6342, of

1De auteurs die met een asterisk zijn aangeduid, hebben een mogelijk belangenconflict met betrekking tot het onderwerp van dit document aangegeven. Zij hebben zich verontschuldigd voor discussies of het opstellen van de tekst wanneer dit potentiële conflict van toepassing zou zijn.