Anvendelse af sildenafil (Viagra) hos patienter med kardiovaskulær sygdom

Resumé

Det farmaceutiske præparat sildenafilcitrat (Viagra) bliver i vid udstrækning ordineret som behandling af erektil dysfunktion hos mænd, et almindeligt problem, der i USA rammer mellem 10 og 30 millioner mænd. Indførelsen af sildenafil har været et værdifuldt bidrag til behandlingen af erektil dysfunktion, som er en relativt almindelig forekomst hos patienter med kardiovaskulær sygdom. Denne artikel er skrevet for på passende vis at advare og ikke unødigt alarmere læger i deres brug af sildenafil hos patienter med hjertesygdomme.

Rapporterede kardiovaskulære bivirkninger i den normale raske befolkning er typisk mindre og forbundet med vasodilatation (dvs. hovedpine, rødmen og små fald i systolisk og diastolisk blodtryk). Men selv om deres forekomst er lille, kan alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder betydelig hypotension, forekomme i visse risikopopulationer. De mest udsatte er personer, der samtidig tager organiske nitrater. Organiske nitratpræparater ordineres almindeligvis til behandling af symptomerne på angina pectoris. Ved samtidig indtagelse af nitrater og Viagra øges risikoen for potentielt livstruende hypotension betydeligt. Derfor bør Viagra ikke ordineres til patienter, der modtager nogen form for nitratbehandling.

Selv om der i øjeblikket mangler endegyldige beviser, er det muligt, at der kan forekomme et hastigt fald i blodtrykket ved brug af nitrat i løbet af de første 24 timer efter en dosis Viagra. For patienter, der oplever en akut iskæmisk hændelse i hjertet, og som har taget Viagra inden for de seneste 24 timer, bør indgift af nitrat således undgås. I tilfælde af, at der gives nitrat, især inden for dette kritiske tidsinterval, er det vigtigt at have mulighed for at støtte patienten med væskeoplivning og α-adrenerge agonister, hvis det er nødvendigt. Hos patienter med tilbagevendende angina pectoris efter brug af Viagra bør andre nonnitrat-antiangina midler, såsom β-blokkere, overvejes.

Andre patienter, hos hvem brugen af Viagra er potentielt farlig, omfatter patienter med aktiv koronar iskæmi; patienter med kongestiv hjertesvigt og grænseløs lav blodvolumen og lav blodtryksstatus; patienter med komplicerede, multifarmaceutiske, antihypertensive behandlingsregimer; og patienter, der tager medicin, der kan påvirke den metaboliske clearance af Viagra. Med hensyn til patienter, der følger komplicerede multidrug, antihypertensive programmer, omfattede de randomiserede undersøgelser et stort antal hypertensive patienter. De fleste patienter blev imidlertid kontrolleret med 1 antihypertensivt middel, og kun et lille antal blev kontrolleret med 3 antihypertensive midler. Indtil der er foretaget tilstrækkelige undersøgelser i disse undergrupper af patienter, bør sildenafil ordineres med forsigtighed.

Viagra virker som en selektiv hæmmer af cyklisk GMP (cGMP)-specifik fosfodiesterase type 5, hvilket resulterer i afslapning af glatte muskler, vasodilatation og øget peniserektion. Selv om de kardiovaskulære virkninger af sildenafil, der er rapporteret i tilgængelige randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, var relativt små, udgjorde patienter med hjertesygdomme kun en lille del af de undersøgte patienter, og patienter med hjertesvigt, patienter med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder eller patienter med ukontrolleret hypertension blev ikke inkluderet i disse undersøgelser. Der er således mulige problemer ved brugen af Viagra hos disse patienter, som ikke er blevet undersøgt tilstrækkeligt.

I betragtning af de stigende rapporter om dødsfald, hvor brugen af Viagra kan være involveret, skal klinikere udvise forsigtighed, når de rådgiver deres patienter med hjertesygdomme om at tage denne medicin. Specifikke anbefalinger vedrørende sildenafil (Viagra) og hjertepatienter er opsummeret i følgende tabel.

I. Præambel

Dette foreliggende dokument er en ekspertkonsensus. Denne type dokument har til formål at informere praktiserende læger, betalere og andre interesserede parter om den holdning, som American College of Cardiology (ACC) har til områder i udvikling inden for klinisk praksis og/eller teknologier, som er bredt tilgængelige eller nye for praksisfællesskabet. Emner, der er udvalgt til at blive dækket af ekspertkonsensusdokumenter, udpeges således, fordi evidensgrundlaget og erfaringerne med teknologien eller den kliniske praksis ikke er tilstrækkeligt veludviklet til at blive evalueret i den formelle ACC/American Heart Association (AHA)-proces for retningslinjer for praksis. Læseren bør derfor betragte ekspertkonsensusdokumenterne som ACC’s bedste forsøg på at informere og vejlede den kliniske praksis på områder, hvor der endnu ikke foreligger stringent evidens. Hvor det er muligt, vil ekspertkonsensusdokumenterne indeholde indikationer og kontraindikationer. Nogle emner, der er omfattet af ekspertkonsensusdokumenter, vil senere blive behandlet i ACC/AHA’s proces for praksisvejledninger.

A. Sildenafil (Viagra) til brug ved erektil dysfunktion

Mænds erektil dysfunktion, defineret som “manglende evne til at opnå og/eller opretholde en erektion af penis, der er tilstrækkelig til tilfredsstillende seksuel præstation “1 , er et almindeligt problem i USA, som berører mellem 10 og 30 millioner mænd.23 Seksuel dysfunktion hos mænd efter diagnosen koronararteriesygdom eller myokardieinfarkt er almindelig. Det meste skyldes frygt for, at den anstrengelse, der er forbundet med seksuel aktivitet, vil fremskynde et nyt myokardieinfarkt, men 10 til 15 % skyldes organiske årsager til impotens.4 Ca. 5,5 millioner mænd tager regelmæssigt nitrater for angina pectoris,5 og yderligere en halv million mænd vil opleve et hjerteanfald årligt og er potentielle kandidater til nitratbehandling.6 Sildenafil er potentielt kontraindiceret hos op til 6 millioner patienter.

Indførelsen af sildenafilcitrat (Viagra), et lægemiddel, der virker som en selektiv hæmmer af cGMP-specifik fosfodiesterase type 5 (PDE5), hvilket resulterer i afslapning af glatte muskler, vasodilatation og forbedret erektion af penis, har været et stort fremskridt i behandlingen af erektil dysfunktion.7 Den vasodilaterende virkning af sildenafil påvirker både arterier og vener, så de hyppigste bivirkninger af sildenafil er hovedpine og rødme i ansigtet.8 Sildenafil forårsager små fald i systolisk og diastolisk blodtryk, men klinisk signifikant hypotension er sjældent. Undersøgelser af sildenafil og nitrater taget sammen viser meget større fald i blodtrykket. Derfor er det kontraindiceret at anvende sildenafil til patienter, der tager langtidsvirkende nitrater eller bruger korttidsvirkende, nitratholdige lægemidler.

I de fase II/III-undersøgelser, der blev afsluttet før Food and Drug Administration (FDA) godkendelse, fik >3700 patienter sildenafil og næsten 2000 fik placebo i dobbeltblindede og åbne undersøgelser. Ingen af dem tog langtidsvirkende nitrater, selv om patienter med koronararteriesygdom ikke blev udelukket. Ca. 25 % af patienterne havde hypertension og tog antihypertensiv medicin, og 17 % var diabetikere. I disse undersøgelser var forekomsten af alvorlige kardiovaskulære bivirkninger ens i den dobbeltblindede sildenafil-gruppe, den dobbeltblindede placebogruppe og den åbne gruppe. Der var 28 patienter, der fik et myokardieinfarkt. Når der blev justeret for patientår af eksponering, var der ingen forskelle i myokardieinfarktraten mellem sildenafil-gruppen og placebogruppen, og ingen dødsfald blev tilskrevet behandlingen. Incidensen af myokardieinfarkt var 1,7/100 patientår (95 % CI, 0,8 til 2,6) i sildenafil-gruppen og 1,4/100 patientår (95 % CI, 0,2 til 2,6) i placebogruppen.9 I den efterfølgende analyse, der blev foretaget i maj 1998, var eksponeringen for sildenafil steget til 4913 patientår (693 dobbeltblindede sildenafil; 4220 åbne forlængelser), og der var rapporteret 26 dødsfald, svarende til en incidensrate på 0,53/100 patientår. Incidensen for placebo forblev den samme (dvs. 2 dødsfald eller 0,57/100 patientår).5

Der er nu blevet udskrevet >3,6 millioner recepter10 på sildenafil, og 4500 patienter, der tager sildenafil, er blevet fulgt op uden nogen ændring af ovenstående konklusioner. Der er pr. 26. august 1998 blevet rapporteret i alt 69 dødsfald til FDA hos patienter, der har brugt Viagra.1011 21 dødsfald skyldtes ukendte årsager, 2 dødsfald skyldtes slagtilfælde og 46 dødsfald relateret til sandsynlige hjertetilfælde.1011 Tolv dødsfald involverede en mulig interaktion mellem Viagra og nitrater.1011

Patienter med erektil dysfunktion er for det meste over 45 år og er generelt mere tilbøjelige til at have risikofaktorer, der prædisponerer dem for kardiovaskulære sygdomme, herunder myokardieinfarkt og slagtilfælde. Langt størstedelen af patienterne i det kliniske udviklingsprogram havde ikke kendt koronar sygdom eller kongestiv hjertesvigt, og det var heller ikke hypertensive patienter, der tog komplicerede, multipelmedicinske, antihypertensive medicinske regimer, der var inkluderet i programmet. Desuden var 62 % af de patienter, der tog Viagra, i aldersgruppen 45-64 år, og kun 23 % var ≥65 år (Pfizer Inc, upublicerede data). Selv om sildenafil i øjeblikket ikke er indiceret til kvinder, bør de advarsler, der henvises til i dette dokument, sandsynligvis gælde for både mænd og kvinder, indtil der foreligger undersøgelser, der er udført specifikt på kvinder.

B. Udarbejdelse af et ACC-ekspertkonsensusdokument

I juli 1998 bad ACC’s formand Spencer King ACC’s Technology and Practice Executive Committee (TPEC) som svar på henvendelser fra både bekymrede læger og pressen om at overvåge udarbejdelsen af en pressemeddelelse, en sammenfattende erklæring og et ekspertkonsensusdokument om sildenafil (Viagra). Denne artikel blev skrevet for at advare lægerne på passende vis og ikke for at skræmme dem unødigt i deres brug af sildenafil til patienter med hjertesygdomme.

Dr. King og TPEC-formand Dr. James Forrester udvalgte en gruppe af læger med særlig ekspertise til at udarbejde dokumentet. Dr. Melvin Cheitlin og Adolph Hutter, Jr. blev valgt som medformænd for skrivegruppen på baggrund af deres status som velanerkendte ledende kliniske kardiologer og deres erfaring med at udarbejde retningslinjer for klinisk praksis. Andre medlemmer blev udvalgt på grund af deres specifikke ekspertise: Dr. Brindis (forvaltet pleje), Dr. Ganz (vaskulær reaktivitet), Dr. Kaul (nitrogenoxiddonorer) og Dr. Zusman (farmakologi af antihypertensive midler). Dr. King opfordrede også AHA til at være medforfatter til dokumentet. Dr. Richard Russell (kardiologi på intensivafdelinger) blev udpeget til skrivegruppen af AHA’s formand, Dr. Valentin Fuster. Alle medlemmer af skrivegruppen blev bedt om omhyggeligt at gennemgå eventuelle interessekonflikter, som de måtte have i forbindelse med deres forbindelser til industrien. De forfattere, der har angivet konflikter, er identificeret i byline.

Redaktionsgruppen gennemgik både de begrænsede offentliggjorte data om Viagra og ikke-offentliggjorte data, der er leveret af producenten af Viagra, Pfizer Inc. Med hensyn til de ikke-offentliggjorte data underskrev alle medlemmer af skrivegruppen, som havde adgang til disse dokumenter, erklæringer om, at de ikke ville videregive disse oplysninger uden for skrivegruppen, før de blev offentliggjort. Medlemmerne af skrivegruppen blev instrueret om at kanalisere al kommunikation med Pfizer gennem ACC’s professionelle personale for at eliminere enhver form for partiskhed.

Når dokumentet var færdigt, gennemgik 10 eksterne dommere teksten. En kopi af udkastet blev også sendt til Pfizer og til FDA med henblik på kommentarer. Kommentarerne fra den eksterne gennemgang, som blev holdt anonyme, blev givet til den skrivende gruppe, som foretog de revisioner, som de fandt hensigtsmæssige. Ekspertkonsensusdokumentet blev godkendt ved afstemning i TPEC med henblik på forelæggelse for ACC’s bestyrelse, som stemte for at godkende dets offentliggørelse i Journal of the American College of Cardiology. AHA’s videnskabelige rådgivende udvalg har også gennemgået og godkendt dette dokument med henblik på offentliggørelse i Circulation.

II. Baggrund

A. Fysiologi af erektion

Penil erektion opnås ved engorgement af cavernøse rum i corpora cavernosa under nær-arterielle tryk og involverer dilatation af arteriel indstrømning, afslapning af corpora cavernosa glatte muskler og indsnævring af venøs udstrømning.12 Blodtilførslen til penis leveres af de cavernøse arterier og deres forgreninger, de helikine arterier, som tømmes direkte ind i de cavernøse rum.12 Erektion indledes ved dilatation af de helikine arterier, hvilket resulterer i en markant forøgelse af blodtilstrømningen og overførsel af arterielt tryk til de cavernøse rum. Afslapning af de glatte muskeltrabekler, der omgiver de cavernøse rum, letter blodansamling og engorgement. Begrænsning af venøs udstrømning er også afgørende for indespærring af blod i corpora cavernosa og skyldes kompression af venuli af de ekspanderende glatte muskeltrabekulae mod den tykke tunica albuginea.12

B. Nitrogenoxids og cGMP’s rolle

Relaxationen af den glatte muskulatur i penisarterierne og den glatte muskulatur i korporalerne og dermed erektionen er under kontrol af det autonome nervesystem.13 Den vigtigste neurale mediator for afslapning af den glatte muskulatur i penis er nitrogenoxid (NO).1314 NO og dets derivater har fået stor opmærksomhed, fordi de også er ansvarlige for den biologiske aktivitet af den endothelafledte afslapningsfaktor og af organiske og uorganiske nitratvasodilatatorer. Der er blevet identificeret tre isoformer af NO-syntase (NOS), som omdanner l-argininin til NO: neuronal (nNOS; type I NOS), inducerbar (iNOS; type II NOS) og endothelial (eNOS; type III NOS). Terminaler, der indeholder nNOS, innerverer tæt corpus cavernosum og dets arterielle forsyning.1314 NO, der stammer fra endothelet, som beklæder penilarterierne og svælgsøjlerne, deltager også i den erektile reaktion. Den arterielle dilatatoriske virkning af NO og dets afslappende virkning på den glatte muskulatur i corpus cavernosum formidles ved aktivering af opløselig guanylatcyklase og produktion af cGMP, der fungerer som en second messenger.1314 Akkumulation af cGMP fører til en reduktion af intracellulær calcium og afslapning af den glatte muskulatur. Nedbrydningen af cGMP til dets inaktive form, GMP, katalyseres af enzymer af cyklisk nukleotidfosfodiesterase.1516 Den fremherskende isoform af dette enzym i corpus cavernosum er PDE5.1215 Inhibitorer af aktiviteten af dette enzym forhindrer nedbrydningen af cGMP, hvilket resulterer i en forbedret peniserektion.

III. Sildenafil

A. Introduktion og virkningsmekanisme

Sildenafil tilhører en klasse af stoffer, der kaldes PDE-hæmmere. PDE’er omfatter en forskelligartet familie af enzymer, der hydrolyserer cykliske nukleotider (cAMP og cGMP) og derfor spiller en afgørende rolle i moduleringen af second-messenger-signalveje.15

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cGMP-specifik PDE5 (Pfizer, upublicerede data), det fremherskende isoenzym, der metaboliserer cGMP i corpus cavernosum i penis. cGMP er den anden budbringer af NO og en vigtig mediator for afslapning af glat muskulatur og vasodilatation i penis. Ved at hæmme den hydrolytiske nedbrydning af cGMP forlænger sildenafil cGMP’s virkning. Dette resulterer i øget afslapning af glat muskulatur og dermed i forlængelse af erektionen. Forudgående produktion af cGMP af NO, der primært frigives fra de ikkeadrenerge, ikke-kolinerge (nitroxidergiske) cavernosale nerver som reaktion på seksuel stimulering, er nødvendig for, at sildenafil kan virke.1314

Forholdsvis høje niveauer af PDE5 findes i det menneskelige corpus cavernosum; i vaskulær, visceral og tracheal glat muskulatur; og i blodplader.15 Sildenafil er en potent inhibitor af PDE5 med gunstig selektivitet (>1000 gange) for human PDE5 frem for human PDE2 (isoenzym, der overvejende findes i binyrebarkhinde),15 PDE3 (findes overvejende i glatte muskler, blodplader, og hjertevæv),15 og PDE4 (findes overvejende i hjerne og lungelymfocytter)15 og moderat selektivitet (>80 gange) i forhold til PDE1 (et cGMP-hydrolyserende isoenzym, der findes overvejende i hjerne, nyre og glat muskulatur).15 Sildenafil er kun ≈10 gange så potent for PDE5 som for PDE6 (et enzym, der findes i fotoreceptorerne i den menneskelige nethinde); denne lavere selektivitet formodes at være grundlaget for de abnormiteter relateret til farvesyn, der er observeret med højere doser eller plasmaniveauer af sildenafil (Pfizer, upublicerede data). Den ≈4000 gange større selektivitet for PDE5 frem for PDE3 er vigtig, fordi inhibitorer af PDE3 (det isoenzym, der er involveret i reguleringen af hjertets kontraktilitet), såsom milrinon, vesnarinon og enoximon, der er blevet anvendt til patienter med hjertesvigt, generelt er forbundet med øget forekomst af hjerterytmeforstyrrelser og andre alvorlige bivirkninger.17

B. Farmakokinetik og metabolisme

Sildenafil absorberes hurtigt efter oral indgift med en absolut biotilgængelighed på ≈40 %. Plasmakoncentrationerne topper inden for 30 til 120 minutter (median, 60 minutter) efter oral dosering i fastende tilstand. Sildenafil metaboliseres primært af cytokrom P450 3A4 (hovedvej) og 2C9 (mindre vej) hepatiske mikrosomale isoenzymer, som omdanner det til en aktiv N-desmethylmetabolit, som har vist sig at besidde 50 % af moderlægemidlets potens til at hæmme PDE5. Plasmakoncentrationerne af denne metabolit er ≈40 % af dem, der ses for sildenafil, således at metabolitten tegner sig for ≈20 % af de farmakologiske virkninger af sildenafil. Sildenafil og dets aktive metabolit er begge stærkt bundet til plasmaproteiner (≈96 %), og deres terminale halveringstider er ≈4 timer hver. Det gennemsnitlige steady-state-distributionsvolumen for sildenafil er 105 L, hvilket indikerer distribution i vævene. Sildenafil udskilles som metabolitter overvejende i fæces (≈80 % af den indgivne orale dosis) og i mindre omfang i urinen (≈13 % af den indgivne orale dosis). Mindre end 0,001 % af den administrerede dosis forekommer i sæden; det er meget usandsynligt, at denne dosis har nogen virkning i partnerne hos patienter, der tager sildenafil. Plasmaniveauerne af sildenafil er forhøjet hos patienter i alderen >65 år (40 % stigning) og hos patienter med nedsat leverfunktion (fx cirrose; 80 % stigning), alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 mL/min; 100 % stigning) og samtidig brug af potente cytokrom P450 3A4-hæmmere (f.eks. makrolidantibiotika såsom erythromycin og clarithromycin; cimetidin; og svampemidler såsom ketoconazol og itraconazol).18 Proteasehæmmere såsom indinavir, ritonavir, nelfinavir og saquinavir er ikke blevet formelt undersøgt, men da de er potente 3A4-hæmmere, forventes de at have lignende virkninger på sildenafilmetabolismen (Pfizer, upublicerede data).

C. Farmakodynamik

De farmakodynamiske endepunkter, der er blevet undersøgt med sildenafil, afspejler fordelingen af PDE5 i forskellige væv, dvs. det menneskelige corpus cavernosum (penile tumescens), vaskulær glat muskulatur (vasodilatation) og blodplader (trombocytær funktion).

1. Virkninger på penistumescens

Sildenafils effektivitet med hensyn til at gøre det muligt for patienter med erektil dysfunktion, der skyldes et bredt spektrum af årsager, herunder vaskulogene (diabetes), neurorefleksogene (rygmarvsskade) og psykogene (ikke-organiske), at opnå og opretholde en erektion, der er tilstrækkelig til tilfredsstillende samleje, er blevet påvist i alle 21 dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede, multicenterundersøgelser (Pfizer, upublicerede data).

2. Kardiovaskulære virkninger

a. Virkninger på kardiel kontraktilitet

I modsætning til cAMP-specifikke PDE3-hæmmere (milrinon, vesnarinon og enoximon), der øger langtidsmortaliteten hos patienter med hjertesvigt1719 , er sildenafil meget selektivt (>4000-fold) for human PDE5 frem for human PDE3 og har ikke vist sig at forhøje cAMP (Pfizer, upublicerede data). De kardiotoksiske virkninger af PDE3-hæmmere menes at være relateret til stigninger i intracellulær cAMP i myokardiet.151920 Desuden er PDE5 ikke til stede i hjertemyocytter, og sildenafil har vist sig ikke at have nogen direkte inotropiske virkninger på trabekelmuskulaturen hos hunde (Pfizer, upublicerede data). Sildenafil er dog ikke blevet undersøgt indgående hos patienter med hjertesvigt.

b. Virkninger på blodtryk og hjertefrekvens

Sildenafil giver en forbigående beskeden reduktion af systolisk (8 til 10 mm Hg) og diastolisk (5 til 6 mm Hg) blodtryk, hvor den maksimale effekt er tydelig 1 time efter dosis (sammenfaldende med de maksimale plasmakoncentrationer) og vender tilbage til baselineværdierne 4 timer efter dosis (Pfizer, upublicerede data). Der er ikke observeret nogen signifikante virkninger på hjertefrekvensen. De hypotensive virkninger af sildenafil er hverken aldersafhængige (lignende reduktioner i blodtrykket hos patienter i alderen <65 år sammenlignet med patienter i alderen >65 år) eller dosisrelaterede (over intervallet 25 til 100 mg) og resulterer sjældent i rapporter om ortostatiske virkninger. Doser så høje som 800 mg er blevet godt tolereret hos nogle raske frivillige.13

c. Virkninger på central hæmodynamik og perifert vaskulatur

I normale frivillige var der ingen signifikante ændringer i hjerteindekset tydelige op til 12 timer efter dosis for oral sildenafil (100 til 200 mg) eller intravenøs sildenafil (20 til 80 mg) (Pfizer, upublicerede data). Der blev rapporteret signifikante fald i systemisk vaskulært resistensindeks ved afslutningen af intravenøs sildenafil-infusion (20 til 80 mg), når plasmakoncentrationerne var højest (Pfizer, upublicerede data). Sildenafil har både arteriodilaterende og venodilaterende virkninger på det perifere vaskulatur (Pfizer, upublicerede data). Hos 8 patienter med stabil angina pectoris reducerede intravenøs sildenafil det systemiske og pulmonale arterietryk og hjertevolumen med henholdsvis 8 %, 25 % og 7 %, hvilket er i overensstemmelse med dets blandede arterielle (systemisk og pulmonal hypotension) og venøse (fald i slagvolumen sekundært til nedsat preload) vasodilaterende virkninger14 .

Konklusionen er, at sildenafil i overensstemmelse med de forventede virkninger som følge af en stigning i cGMP-niveauerne i den glatte vaskulære muskulatur besidder vasodilaterende egenskaber, som resulterer i milde, generelt klinisk ubetydelige fald i blodtrykket, når det tages alene.

d. Trombocytvirkninger

Sildenafil har ingen direkte virkninger på trombocytfunktionen, men vil i beskedent omfang potensere den hæmmende virkning af NO-donoren natriumnitroprussid på ADP-induceret trombocytaggregation ex vivo, hvilket er i overensstemmelse med kravet om et NO-drev for at sildenafil kan producere sine farmakologiske virkninger (Pfizer, upublicerede data). Der blev ikke set nogen virkninger på blødning eller protrombintider hos raske forsøgspersoner, der fik sildenafil alene eller samtidig med aspirin eller warfarin. Desuden er der ikke blevet rapporteret om nogen uønskede blødningsepisoder ved brug af sildenafil (Pfizer, upublicerede data). Da virkningerne af sildenafil imidlertid ikke er blevet evalueret hos patienter med blødningsforstyrrelser eller hos patienter, der tager nonaspirin-blodpladehæmmende midler (f.eks. ticlopidin, clopidogrel eller dipyridamol), skal der udvises forsigtighed, når lægemidlet administreres i disse kliniske sammenhænge.

3. Virkninger på synsfunktionen

Transiente synsforstyrrelser (oftest farvetonet syn, øget opfattelse af lys og sløret syn) er blevet rapporteret hos patienter, der tager sildenafil, især ved høje orale doser (>100 mg) (Pfizer, upublicerede data). Disse visuelle virkninger synes at være relateret til den svagere hæmmende virkning af sildenafil på PDE6, som regulerer signaltransduktionsvejene i de retinale fotoreceptorer. Sildenafil er 10 gange mere selektivt for PDE5 end for PDE6 (Pfizer, upublicerede data). Hos patienter med arvelige lidelser af retinal PDE6, såsom retinitis pigmentosa, bør sildenafil administreres med stor forsigtighed (Pfizer, upublicerede data)

4. Bivirkninger

De bivirkninger af sildenafil afspejler dets farmakologiske aktivitet af hæmning af PDE5 i forskellige væv og kan overordnet set inddeles i 4 hovedbivirkninger:

1. Vasodilaterende virkninger, der resulterer i hovedpine (16 %), rødme (10 %) og rhinitis (4 %) (sidstnævnte formodentlig som følge af hyperæmi i næseslimhinden, hvor PDE5 er til stede). Svimmelhed (2 %), hypotension (<2 %) og postural hypotension (<2 %) er blevet rapporteret sjældent og forekommer med samme hyppighed hos sildenafil- og placebobehandlede patienter (Pfizer, upublicerede data).

2. Gastrointestinale virkninger resulterende i dyspepsi og brændende fornemmelse fra refluks som følge af afslapning af nedre sphincter i øsofagus (7 %) (Pfizer, upublicerede data) (Pfizer, upublicerede data).

3. Visuelle abnormiteter resulterende i blå-grønt farvet syn, øget opfattelse af lys og sløret syn (3%), især ved højere doser (Pfizer, upublicerede data).

4. Muskuloskeletale virkninger resulterende i myalgier, især ved flere daglige doser. Der er dog ikke observeret nogen behandlingsrelaterede ændringer i serumkreatinkinase eller elektromyogram (Pfizer, upublicerede data). Der er ingen indlysende farmakologisk forklaring på denne virkning.

IV. Interaktioner mellem lægemidler og lægemidler og samtidige sygdomstilstande

A. Interaktion med nitrater

Den vasodilaterende virkning af nitrater forstærkes kraftigt ved samtidig brug af sildenafil, hvilket resulterer i større hæmodynamisk kompromittering og potentielt fatale hændelser (Pfizer, upublicerede data). Denne interaktion gælder sandsynligvis for alle nitrater og NO-donorer, uanset deres fremherskende hæmodynamiske virkningssted (se bilag A for en liste over almindeligt anvendte nitrater). Sildenafil kan også potentiere de hypotensive virkninger af en inhaleret form for nitrat, såsom amylnitrat eller nitrit, også kendt som “poppers”, og er derfor kontraindiceret. Poppers virker ved at udvide blodkarrene, og samtidig rekreativ brug af poppers og sildenafil kan resultere i pludselig og markant sænkning af blodtrykket, hvilket kan være potentielt alvorligt eller endog dødeligt. Denne interaktion kan være endnu mere udtalt hos patienter, der samtidig tager proteasehæmmere (f.eks. indinavir , ritonavir , nelfinavir eller saquinavir ).

Diætkilder til nitritter, nitrater og l-arginin (det substrat, hvorfra NO syntetiseres) bidrager ikke til de cirkulerende niveauer af NO hos mennesker og er derfor usandsynligt, at de interagerer med sildenafil. Det anæstetiske middel lattergas undergår ikke nogen påviselig biotransformation og elimineres uændret fra kroppen, hovedsagelig via lungerne, normalt inden for få minutter efter indgift. Da det ikke danner NO i det menneskelige legeme og ikke selv aktiverer guanylatcyclase, er der ingen kontraindikation for dets anvendelse efter indgift af sildenafil.

Det vides ikke, hvor lang tid der skal gå fra det tidspunkt, hvor en patient tager sildenafil, før et nitratholdigt lægemiddel kan gives, uden at der opstår den markante hypotensive effekt. På grundlag af sildenafils farmakokinetiske profil kan det antages, at samtidig indgivelse af et nitrat inden for de første 24 timer sandsynligvis vil medføre et overdrevent hypotensivt respons og derfor er kontraindiceret, medmindre fordelene vurderes at være langt større end risiciene. Efter 24 timer kan indgivelse af et nitrat overvejes, men igen skal responsen på de første doser overvåges nøje. Hos patienter, hos hvem halveringstiden for sildenafil kan være forlænget (se nedenfor), kan det være nødvendigt med en længere periode fra sildenafil-administration til nitrat-administration. Den foretrukne form for nitratbehandling i denne situation vil være korttidsvirkende intravenøs nitroglycerininfusion under nøje hæmodynamisk overvågning.

Sådan skal alle patienter, der tager enten sildenafil eller nitrater, advares om kontraindikationerne og de potentielle konsekvenser af at tage sildenafil i 24-timers-intervallet efter indtagelse af et nitratpræparat, herunder sublingualt nitroglycerin. Selv om sublingualt nitroglycerin er meget kortvarigt virkende, tyder behovet for det i de foregående 24 timer på, at der kan være behov for det igen efter sildenafil-forbedrede seksuelle forhold. Desuden kan tilstedeværelsen af selv spormængder af nitrater have ukendte virkninger i kombination med sildenafil. Indgivelse af sildenafil til en patient, der har taget et nitrat i de foregående 24 timer, er kontraindiceret.

Bilag A er en liste over nitratpræparater, der er tilgængelige i USA. Andre præparater kan være tilgængelige i andre lande. En omhyggelig anamnese af den medicin, som en patient, der har taget sildenafil, har taget, er afgørende, før behandling af patienten for formodet myokardiskæmi eller -infarkt påbegyndes.

B. Interaktion med trombocythæmmende midler

Et klinisk forsøg med kombination af sildenafil og aspirin viste ingen farmakokinetisk interaktion mellem de 2 lægemidler og ingen yderligere effekt af sildenafil på blødningstiden. Dipyridamol menes at udøve trombocythæmmende virkninger ved mindst 2 mekanismer. Dets uspecifikke PDE-virkning øger trombocyttens cAMP, og det øger plasmaadenosin ved at blokere dets genoptagelse i erytrocytter.21 Ticlopidin og clopidogrel frembringer en trombocytaggregationshæmmende aktivitet ved at hæmme ADP-medieret trombocytaktivering.22 Der er ikke foretaget specifikke interaktionsundersøgelser mellem sildenafil og dipyridamol, ticlopidin eller clopidogrel.

C. Interaktion med andre PDE-hæmmere

PDE’er anses for at være vigtige mediatorer af cross talk mellem forskellige second-messenger-signalveje,15 f.eks. cGMP er kendt for at hæmme PDE3, som hydrolyserer cAMP, hvilket resulterer i øgede cAMP-niveauer.1520 Denne stigning i cAMP-niveauer kan potentielt øge cAMP-medierede virkninger i forskellige væv, hvor PDE3 er lokaliseret, dvs. Ca2+-strøm (ICa) og inotropi i hjertemyocytter,23 vaskulær glat muskelrelaksation,24 og trombocythæmning.25 Risikoen for at fremskynde en kardiotoksisk, hypotensiv eller hæmoragisk hændelse sekundært ved at kombinere sildenafil med specifikke PDE3-hæmmere (såsom milrinon, vesnarinon eller enoximon) eller med uspecifikke PDE-hæmmere (såsom theofyllin, dipyridamol, papaverin og pentoxifyllin) er i øjeblikket ukendt, men sådanne virkninger er usandsynlige.17

D. Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, der påvirker den metaboliske clearance af sildenafil

Sildenafil er en hæmmer af cytokrom P450 2C9-metaboliseringsvejen. Det er muligt, at indgift af sildenafil kan resultere i en betydelig stigning i plasmakoncentrationerne af andre lægemidler, der metaboliseres via denne vej. Selv om tolbutamid og warfarin metaboliseres via P450 2C9-vejen, er der til dato ingen dokumentation for, at samtidig indgift af sildenafil påvirker den metaboliske clearance af disse 2 lægemidler.

Sildenafil metaboliseres overvejende via både P450 2C9-vejen og P450 3A4-vejen (et system med lav affinitet, men høj kapacitet). Potente hæmmere af P450 3A4-vejen kan således øge plasmakoncentrationerne af sildenafil og dermed dets farmakologiske virkning. Cimetidin og erythromycin er almindeligt ordinerede lægemidler, der hæmmer P450 3A4-vejen. Som angivet i den godkendte produktmærkning øger den samtidige indgift af et af disse midler plasmakoncentrationerne af sildenafil betydeligt; en lavere initial dosis (25 mg) bør overvejes ved samtidig indgift af sildenafil til patienter, der modtager et af disse midler.

Mange lægemidler metaboliseres af P450 3A4-vejen, men er ikke hæmmere af vejen. Samadministration af 1 af disse lægemidler kan føre til en kompetitiv hæmning af metabolismen af sildenafil, selv om 3A4-systemet er et enzymatisk system med høj kapacitet. Virkningerne af disse midler på halveringstiden, de fysiologiske virkninger og bivirkningerne af sildenafil er ukendte; lægerne bør være opmærksomme på den potentielle interaktion af sådanne midler. Bilag B indeholder en delvis liste over almindeligt ordinerede lægemidler, der metaboliseres via P450 3A4-vejen.

E. Samtidig administration af antihypertensive lægemidler

Sildenafiladministration har været forbundet med reduktioner i blodtrykket (sammenlignet med placebo) på op til 8/5 mm Hg (systoliske/diastoliske værdier). I et lægemiddelinteraktionsstudie af sildenafil og amlodipin var den yderligere blodtryksreduktion i patientpopulationen, der fik både sildenafil og amlodipin, ikke signifikant forskellig fra populationen, der fik sildenafil og placebo (Pfizer, upublicerede data). Selv om der ikke er gennemført formelle undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med følgende lægemidler, er der i kliniske forsøg ikke observeret nogen stigning i blodtryksrelaterede bivirkninger eller systematisk forstærkning af de blodtrykssænkende virkninger af thiazid-, loop- og kaliumsparende diuretika, ACE-hæmmere, calciumkanalblokkere eller α- eller β-adrenerge receptorantagonister. Imidlertid skal potentialet for en hypotensiv reaktion hos patienter, der tager antihypertensive lægemidler samt sildenafil, tages i betragtning, og patienten skal gøres opmærksom på denne mulighed. Selv om det ikke understøttes af data fra de kliniske forsøg, kan der være en teoretisk bekymring hos en patient, der modtager flere lægemidler, som omfatter antihypertensiv behandling og en hæmmer af den metaboliske vej (cytokrom P450 3A4) for sildenafil.

F. Sideløbende sygdomstilstande

1. Nyrefunktionsnedsættelse

Patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) har en nedsat clearance af sildenafil. Plasmakoncentrationerne af moderlægemidlet og dets metabolitter hos patienter med svært nedsat nyrefunktion er ca. dobbelt så høje som hos raske personer. Således vil varigheden af virkningen af sildenafil hos disse patienter blive forlænget og kan også blive forstærket ved enhver given dosis af medicinen. Der skal udvises særlig forsigtighed ved indgivelse af samtidig medicinering, der kan sænke blodtrykket hos patienter, der modtager sildenafil, hvis nyrefunktion er stærkt nedsat, og som får sildenafil. Virkningerne af mindre alvorlige grader af nyrefunktionsnedsættelse på metabolismen af sildenafil er blevet evalueret. Der blev ikke set nogen signifikante virkninger på metabolismen af sildenafil hos personer med let (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) eller moderat (kreatininclearance 30 til 49 ml/min) nedsat nyrefunktion24 . Det skal bemærkes, at plasmakreatininkoncentrationen hos den ældre patient med en lavere kropsmasse muligvis ikke nøjagtigt afspejler patientens kreatininclearance, og derfor kan det være hensigtsmæssigt at indlede behandlingen med 25 mg i stedet for 50 mg hos ældre.

2. Leverdysfunktion

Patienter med leverdysfunktion har en nedsat clearance af sildenafil sammenlignet med normale forsøgspersoner. Plasmakoncentrationerne af sildenafil og af dets metabolitter kan være signifikant forhøjet hos patienter med leverdysfunktion. Under sådanne forhold kan aktivitetsvarigheden af sildenafil forlænges og omfanget af dets virkninger øges. Som hos patienter med nyrefunktionsforstyrrelser kan det være hensigtsmæssigt at indlede behandlingen med 25 mg i stedet for 50 mg hos patienter med leverdysfunktion.

V. Kardiovaskulære virkninger af samleje hos patienter med koronararteriesygdom

Der er potentiale for en høj forekomst af åbenlys og skjult koronararteriesygdom hos patienter med erektil dysfunktion på baggrund af de epidemiologiske profiler for begge patientgrupper. Derfor bør læger, når de ordinerer sildenafil, overveje de potentielle konsekvenser af koronararteriesygdom hos stillesiddende patienter, der planlægger at genoptage seksuel aktivitet, når de ordinerer sildenafil. Da nitrater er kontraindiceret til behandling af koronar iskæmiske syndromer hos patienter, der tager sildenafil, kan en gennemgang af patientens evne til at tolerere de kardiovaskulære belastninger, der er forbundet med samleje, især patienter med koronararteriesygdom eller med øget risiko for koronararteriesygdom, hjælpe den behandlende læge i patientbehandlingen.

Kardiale og metaboliske udgifter under samleje vil variere afhængigt af typen af seksuel aktivitet. I et laboratorieforsøg opnåede raske mænd med deres sædvanlige kvindelige partnere en gennemsnitlig maksimal hjertefrekvens på 110 bpm ved kvinde-på-top coitus og en gennemsnitlig maksimal hjertefrekvens på 127 bpm ved mand-på-top coitus.26 Da iltoptagelsen blev målt hos disse mænd, blev der opnået en gennemsnitlig metabolisk udgift under stimulering og orgasme på 2,5 metaboliske ækvivalenter (METS) for kvinde-på-top coitus og 3,3 METS for mand-på-top coitus. Der var en betydelig individuel variation i de kardiovaskulære reaktioner blandt patienterne, som varierede fra 2,0 til 5,4 METS for mand-på-top coitus. Hvis man således blot sidestiller et niveau af hjerte- eller metabolisk udgift under samleje med en aktivitet som f.eks. at “gå 1 eller 2 etager op ad trapper”, kan man undervurdere niveauet af kardiovaskulær respons hos de enkelte patienter.

I patienter med kendt koronararteriesygdom, hvis antianginøse lægemidler blev stoppet til undersøgelsesformål,27 sammenlignede Drory et al. de elektrokardiografiske overvågningsresultater ved seksuel aktivitet med en næsten-maksimal træningsløbetest (ETT). De fleste patienter havde tidligere myokardieinfarkter og var i New York Heart Association-funktionsklasse I eller II. EKG-kriterier for iskæmi under samleje blev fundet hos en tredjedel af patienterne; i to tredjedele af tilfældene var der tale om tavs snarere end symptomatisk iskæmi. Alle patienter med iskæmi under samleje viste også iskæmi ved ETT. Drory et al. bemærkede også en betydelig variation i hjertefrekvensreaktion på coitus, med en gennemsnitlig hjertefrekvens på 118 bpm, men med nogle patienter, der opnåede en hjertefrekvens på 185 bpm ved orgasme. Andre små undersøgelser med EKG-overvågning under samleje hos patienter med koronararteriesygdom konkluderede, at seksuel aktivitet kan fremkalde øget ventrikulær ektopisk aktivitet, som ikke nødvendigvis fremkaldes af andre stimuli.28 Jackson29 fandt, at hos 19 patienter med iskæmisk hjertesygdom, der udviklede angina under samleje, blev disse symptomer ophævet med β-blokade. Den gennemsnitlige maksimale hjertefrekvens under samleje med og uden brug af β-blokkere var henholdsvis 82 og 122 bpm. Dette kunne tyde på, at disse patienter kan have en anden hæmodynamik, mens de tager antianginøs medicin, som kan give dem en vis beskyttelse eller mindske deres risiko for iskæmi. Det skal understreges, at samlivsdød er sjælden og kun omfatter 0,6 % af tilfældene af pludselig død.30 Muller et al31 fandt ved retrospektiv case-crossover-metode, at selv om seksuel aktivitet kan udløse et myokardieinfarkt, er den relative risiko i de 2 timer efter seksuel aktivitet meget lav (2,5; 95 % CI, 1,7 til 3,7). Desuden var seksuel aktivitet kun i 0,9 % af tilfældene en sandsynlig medvirkende årsag til indtræden af myokardieinfarkt. Desuden fandt de, at den relative risiko for myokardieinfarkt ikke er øget hos patienter med en tidligere historie med hjertesygdom, og at regelmæssig motion synes at forhindre udløsning. Der skal advares om, at disse beroligende data ikke bør ekstrapoleres til patienter, der tager sildenafil, hvis de præsterer højere kardiale og metaboliske udgifter under coitus. De hæmodynamiske ændringer i forbindelse med seksuel aktivitet kan være langt større med en ukendt end med en velkendt partner, i ukendte omgivelser og efter overdreven spisning og indtagelse af alkohol. Den person, der er mest udsat, er normalt midaldrende og har udenomsægteskabelige forhold.

ETT kan måle den potentielle kardiale belastning ved seksuel aktivitet. Hvis en patient kan opnå 5 eller 6 METS på ETT uden at demonstrere arytmier eller iskæmi elektrokardiografisk, er vedkommende højst sandsynligt ikke i høj risiko for at udvikle myokardieiskæmi som følge af sine normale seksuelle aktiviteter.

VI. Anbefalinger for sildenafil og hjertepatienten

A. Ordination af sildenafil til patienter med klinisk risiko

1. Sildenafil er absolut kontraindiceret hos patienter, der er under behandling med langtidsvirkende nitratpræparater eller bruger korttidsvirkende nitrater, på grund af risikoen for udvikling af potentielt livstruende hypotension.

2. Hvis en patient har stabil koronar sygdom, ikke tager et langtidsvirkende nitrat, har brug af korttidsvirkende nitrat som eneste kontraindikation for sildenafil og ikke synes at have behov for nitrat på et konstant grundlag, bør lægen og patienten nøje afveje risici og fordele ved sildenafilbehandling. Hvis patienten har brug for nitrat ved let eller moderat træningsbegrænsning, bør sildenafil sandsynligvis ikke anvendes.

3. Alle patienter, der tager organiske nitrater, selv om de ikke har bedt om Viagra, bør informeres om den hypotensive interaktion mellem nitrat og sildenafil. Der er et betydeligt potentiale for, at patienterne kan få Viagra fra en anden læge, en ven eller via det “sorte marked”, hvorved de omgår de sundhedspersoner, der kunne tilbyde passende forsigtighed. Da sildenafil også potenserer den hypotensive virkning af en inhaleret form for nitrat, såsom amylnitrat eller poppers, kan samtidig fritidsbrug af poppers og sildenafil resultere i en pludselig og markant hypotensiv reaktion, der kan være alvorlig eller dødelig. Denne interaktion kan være mere udtalt hos patienter, der samtidig tager proteasehæmmere (fx indinavir, ritonavir, nelfinavir og saquinavir).

4. Sådan skal patienterne advares om kontraindikationen for at tage sildenafil i 24-timers tidsintervallet efter indtagelse af et nitratpræparat, herunder sublingual nitroglycerin. Indgivelse af sildenafil til en patient, der har taget et nitrat i nogen form inden for de foregående 24 timer, er kontraindiceret.

5. Men selv om der mangler sikre data, kan præ-Viagra-løbebåndstest til vurdering af tilstedeværelsen af stressinduceret iskæmi hos patienter med åbenlys og skjult koronararteriesygdom vejlede patienten og lægen i forhold til risikoen for hjerteiskæmi under samleje. Hvis patienten kan opnå ≥5 til 6 METS på en ETT uden at påvise iskæmi, er risikoen for iskæmi under samleje med en velkendt partner, i velkendte omgivelser, uden den ekstra stress fra et tungt måltid eller indtagelse af alkohol, sandsynligvis lav. Vi ønsker at understrege, at de fysiske og følelsesmæssige belastninger ved samleje kan være overdrevne hos nogle mennesker, især hos dem, der ikke har udført denne aktivitet i nogen tid, og som ikke er i god form. Disse belastninger kan i sig selv forårsage akut iskæmi eller fremskynde et myokardieinfarkt. Sådanne patienter bør rådes til at bruge deres sunde fornuft og til at moderere deres fysiske anstrengelser og deres følelsesmæssige forventninger, når de begynder deres erfaring med at tage Viagra.

6. Hvis patienter tager en kombination af antihypertensive lægemidler, bør de advares om muligheden for sildenafil-induceret hypotension. Da både venøs og arteriel vasodilatation forekommer med sildenafil, vil en indledende overvågning af blodtrykket ved iværksættelse af Viagra-brug kunne identificere patienter med et uønsket hypotensivt blodtryksrespons. Dette er et område af særlig betydning for patienten med kongestiv hjertesvigt, som har en grænseværdi for lavt blodvolumen og en lav blodtryksstatus, samt for patienten, som følger et kompliceret, multipelmedicinsk, antihypertensivt behandlingsregime.

B. Håndtering af akutte iskæmiske syndromer hos patienter, der tager sildenafil

1. Lægen bør forsøge at fastslå tidspunktet for den sidste dosis af sildenafil. Der mangler i øjeblikket endegyldige beviser, men det er muligt, at der kan forekomme et hastigt fald i blodtrykket i løbet af de første 24 timer efter en dosis sildenafil. Indgift af nitrater i dette tidsinterval bør undgås. I tilfælde af, at der gives nitrater efter sildenafil-administration, er det vigtigt at have mulighed for at støtte patienten med væskeoplivning og α-adrenerge agonister, hvis det er nødvendigt. Efter 24 timer kan indgivelse af et nitrat overvejes, men igen skal der anvendes passende forsigtighed med omhyggelig overvågning af de indledende doser. Hos patienter, hos hvem halveringstiden for sildenafil kan være forlænget, f.eks. ved nyre- og leverdysfunktion eller patienter, der samtidig tager en potent CYP 3A4-hæmmer, kan det være nødvendigt med en længere periode fra sildenafil-administration til tidspunktet for nitratadministration. Hos patienter med tilbagevendende mild angina efter brug af sildenafil bør andre nonnitrat-antiangina midler, såsom β-blokkere, overvejes.

2. Patienter, der tager sildenafil, og som har et akut myokardieinfarkt, bør behandles på sædvanlig vis som beskrevet i ACC/AHA’s kliniske retningslinjer for klinisk praksis32 , herunder, hvor det er relevant, primær angioplastik eller trombolytika. Den eneste forskel er, at nitrater er kontraindiceret til disse patienter. Hvis patienten allerede havde brugt nitrater og sildenafil sammen, kan det akutte myokardieinfarkt være forårsaget af det lave diastoliske perfusionstryk i det koronare kredsløb. Blodtryksunderstøttelse kan være tilstrækkelig til at forhindre yderligere myokardiebeskadigelse, hvis der ikke er tale om akut plaqueruptur.

3. I patienter med ustabil angina pectoris bør behandlingen kun omfatte antianginøse lægemidler uden nitrat, men bør ellers overholde de principper, der er fastlagt i den kliniske retningslinje for klinisk praksis, som er tilgængelig fra Agency for Health Care Policy and Research.33 Der er til dato ingen dokumentation for væsentlige interaktioner mellem sildenafil og heparin, β-adrenerge blokkere, calciumkanalblokkere, narkotiske midler eller aspirin. Disse midler kan anvendes efter behov. Efter 24 timer kan der gives nitrater, hvis der er tæt overvågning, og der er passende faciliteter til rådighed til væske- og vasopressorstøtte.

C. Behandling af den hypotensive patient med utilsigtet sildenafil-nitrat-kombinationseffekt

I patienter, der utilsigtet har fået nitrater, mens de tog sildenafil, og som manifesterer et alvorligt hypotensivt respons, skal behandlingen med nitrat og nitroprussid (dvs. NO-donor) straks stoppes. Afhængigt af de kliniske omstændigheder bør en af følgende behandlinger overvejes alene eller i kombination:

1. Placér patienten i Trendelenburg-stilling.

2. Forsøg aggressiv væskeoplivning.

3. Forsøg en fornuftig brug af en intravenøs α-adrenerge agonist som f.eks. phenylephrin (Neo-Synephrine).

4. Giv en α- og β-adrenerg agonist (noradrenalin) til blodtryksunderstøttelse, idet man er klar over, at dette kan forværre eller føre til et akut iskæmisk syndrom.

5. Giv intra-aortisk ballonmodpulsering.

D. Begrænsninger og uløste spørgsmål

Ekspertkonsensusdokumenter er, som nævnt i præamblen, ofte skrevet under omstændigheder, hvor evidensgrundlaget og erfaringen med teknologien eller praksis er begrænset. Dette er helt klart tilfældet med Viagra. Der var betydelige begrænsninger i evidensgrundlaget, og mange vigtige spørgsmål er fortsat uløste. Af særlig betydning for denne rapport er det faktum, at de kliniske forsøg med Viagra, der blev gennemført før godkendelsen, udelukkede visse højrisikogrupper af patienter med betydelige hjertesygdomme (dvs. patienter med hjertesvigt, patienter med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder eller patienter med ukontrolleret hypertension) eller patienter med et blodtryk på <90/50 eller >170/100 mm Hg. Der er behov for mere forskning for at vurdere de specifikke risici ved Viagra-brug blandt disse kardiovaskulære patienter.

Forfatterne til dette ekspertkonsensusdokument identificerede en række andre uløste spørgsmål, som kan påvirke den kliniske håndtering af de kardiovaskulære konsekvenser af sildenafilbrug, herunder følgende:

1. Interaktion med trombocythæmmende midler uden aspirin (f.eks. ticlopidin, clopidogrel og dipyridamol).

2. Interaktion med andre PDE-hæmmere, herunder specifikke PDE-hæmmere (f.eks. milrinon, vesnarinon og enoximon) og uspecifikke PDE-hæmmere (f.eks. theofyllin, dipyridamol, papaverin og pentoxifyllin).

3. Virkninger på det centrale nervesystem af sildenafil (PDE5 er til stede i hjernen).

4. Hypotensive virkninger med sildenafil alene hos hjertepatienter med høj risiko (alvorlig hjertesvigt).

5. Muskuloskeletale virkninger (myalgier med brystsmerter, der kan forveksles med angina pectoris).

Når der indsamles mere evidens, vil ACC overveje en opdatering af dette ekspertkonsensusdokument.

Bilag AA

Liste over repræsentative organiske nitrater

Nitroglycerin

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycerin Nitroglycerin Nitroglycerin T/R Nitroglyn Nitrol-salve Nitrolingual spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans system Nitro transdermal Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbidmononitrat

Imdur ISMO Isosorbidmononitrat Monoket

Isosorbidnitrat

Dilatrat-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat LA Sorbitrat Sorbitrat Sorbitrat SA

Pentaerythritoltetranitrat

Peritrat Peritrat Peritrat SA

Erythrityltetranitrat

Cardilat

Isosorbiddinitrat/Fenobarbital

Isordil m/PB

Ulovlige stoffer indeholdende organiske nitrater

Amylnitrat eller -nitrit (Det er kendt, at amylnitrat eller -nitrit undertiden misbruges. I misbrugssituationer kan amylnitrat eller nitrit være kendt under forskellige navne, herunder “poppers”.”)

Bilag AB

Midler, der metaboliseres af eller hæmmer cytokrom P450 3A4

Antibiotika/svampemidler

Biaxin (clarithromycin) Clotrimazol Erythromycin Diflucan Sporanox Ketoconazol Miconazol Noroxin Troleandomycin

Kardiovaskulær

Amiodaron Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramid Plendil (felodipin) DynaCirc (isradipin) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipin Quinidin Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatin) Baycol (cerivastatin) Mevacor (lovastatin) Zocor (simvastatin)

Centralnervesystemet

Alprazolam Carbamazepin Prozac (fluoxetin) Luvox (fluvoxamin) Imipramin Serzone (nefazodon) Phenobarbital Phenytoin Zoloft Triazolam

Andre

Acetaminophen Hismanal (astemizol) Tagamet (cimetidin) Propulsid (cisaprid) Cyclosporin Dexamethason Ethinylestradiol Naringenin (grapefrugtjuice) Prilosec (omeprazol) Rifampin Tacrolimus Seldane (terfenadin) Theophyllin Rezulin (troglitazon) Viagra (sildenafil) Proteasehæmmere: Proteasehæmmere: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin er et registreret varemærke tilhørende Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast og Zoloft er registrerede varemærker tilhørende Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal og Propulsid er registrerede varemærker tilhørende Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor og Zocor er registrerede varemærker tilhørende Merck & Co, Inc. Plendil og Prilosec er registrerede varemærker tilhørende Astra Merck Inc. DynaCirc er et registreret varemærke tilhørende Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor er et registreret varemærke tilhørende Roche Pharmaceuticals. Lipitor og Rezulin er registrerede varemærker tilhørende Parke-Davis. Baycol er et varemærke tilhørende Bayer Corporation. Prozac er et registreret varemærke tilhørende Eli Lilly and Company. Luvox er et registreret varemærke tilhørende Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone er et registreret varemærke tilhørende Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet er et registreret varemærke tilhørende SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane er et registreret varemærke tilhørende Hoechst Marion Roussel. Viagra er et varemærke tilhørende Pfizer Inc.

Medarbejdere, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

ACC/AHA Expert Consensus Document “Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease” blev godkendt af Board of Trustees of the American College of Cardiology i september 1998 og American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee i september 1998. Et enkelt genoptryk kan fås ved at ringe på 800-242-8721 (kun i USA) eller ved at skrive til American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Bed om genoptryk nr. 71-0156. For at købe yderligere oplag: op til 999 eksemplarer, ring 800-611-6083 (kun USA) eller fax 413-665-2671; 1000 eller flere eksemplarer, ring 214-706-1466, fax 214-691-6342, eller

1De forfattere, der er markeret med en stjerne, har angivet en potentiel interessekonflikt med hensyn til emnet for dette dokument. De har undtaget sig selv fra diskussioner eller udarbejdelsen af den tekst, hvor denne potentielle interessekonflikt ville være gældende.