Po dwóch krótkich filmach szkicowych i dwóch krótkich filmach fabularnych (czarno-białym Stereo i kolorowym Crimes of the Future) Cronenberg nawiązał współpracę z Ivanem Reitmanem. W latach 70. jego filmy były finansowane przez rząd kanadyjski. W tym okresie Cronenberg skupił się na swoich popisowych filmach z gatunku „body horror”, takich jak Dreszcze i Wścieklizna, w tym drugim przypadku aktorka pornograficzna Marilyn Chambers dostała pracę w innym gatunku, choć pierwszym wyborem Cronenberga do tej roli była mało znana wówczas Sissy Spacek. Rabid okazał się przełomem u międzynarodowych dystrybutorów, a dwa następne horrory, The Brood i Scanners, zyskały większe poparcie. Jednak nawet na tym etapie Cronenberg wykazał się różnorodnością, kręcąc Fast Company pomiędzy The Brood a Rabidem, projekt odzwierciedlający jego zainteresowanie wyścigami samochodowymi i gangami rowerowymi.
Cronenberg wymienił Williama S. Burroughsa i Vladimira Nabokova jako wpływy. Być może najlepszym przykładem filmu, który balansuje na granicy jego dzieł o osobistym chaosie i psychologicznej dezorientacji, jest „adaptacja” Nagiego lunchu (1959) z 1991 roku, najbardziej kontrowersyjnej książki jego literackiego bohatera Williama S. Burroughsa. Powieść uznano za „niefilmowalną”, a Cronenberg przyznał, że bezpośredni przekład na film „kosztowałby 400 milionów dolarów i zostałby zakazany w każdym kraju na świecie”. Zamiast tego – podobnie jak w swoim wcześniejszym filmie, Videodromie – konsekwentnie zacierał granice między tym, co wydawało się rzeczywistością, a tym, co było halucynacjami wywołanymi uzależnieniem głównego bohatera od narkotyków. Niektóre z „momentów” książki (a także zdarzenia luźno oparte na życiu Burroughsa) zostały w ten sposób przedstawione w filmie. Cronenberg stwierdził, że podczas pisania scenariusza do Nagiego lunchu (1991) poczuł moment synergii ze stylem pisania Burroughsa. Czuł, że związek między jego stylem pisania scenariusza a stylem prozy Burroughsa jest tak silny, że żartobliwie zauważył, że jeśli Burroughs odejdzie, „po prostu napiszę jego następną książkę.”
Cronenberg powiedział, że jego filmy powinny być postrzegane „z punktu widzenia choroby”, i że na przykład w Shivers utożsamia się z bohaterami po tym, jak zostają zarażeni anarchicznymi pasożytami. Choroba i katastrofa są u Cronenberga nie tyle problemami do przezwyciężenia, co czynnikami osobistej przemiany. O przemianach swoich bohaterów Cronenberg mówił: „Ale z powodu naszej konieczności narzucenia własnej struktury percepcji na rzeczy, patrzymy na siebie jako na stosunkowo stabilnych. Ale w rzeczywistości, kiedy patrzę na człowieka, widzę ten wir organicznego, chemicznego i elektronowego chaosu; zmienność i niestabilność, migotanie; oraz zdolność do zmiany, transformacji i transmutacji.” Podobnie w filmie Crash (1996) ludzie, którzy odnieśli obrażenia w wypadkach samochodowych, próbują spojrzeć na swoją drogę jako na „wydarzenie zapładniające, a nie niszczące”. W 2005 roku Cronenberg publicznie nie zgodził się z wyborem tej samej nazwy przez Paula Haggisa dla nagrodzonego Oscarem filmu Crash (2004), twierdząc, że jest to „bardzo lekceważące” wobec „ważnej i przełomowej” powieści J.G. Ballarda, na której Cronenberg się wzorował. Ballard powieści, na której film Cronenberga został oparty.
Oprócz Martwej strefy (1983) i Muchy (1986), Cronenberg generalnie nie pracował w świecie dużych budżetów, głównego nurtu hollywoodzkiej produkcji filmowej, chociaż miał okazjonalne prawie misses. W pewnym momencie był brany pod uwagę przez George’a Lucasa jako potencjalny reżyser Powrotu Jedi (1983), ale został odrzucony. Cronenberg pracował także przez prawie rok nad wersją filmu Total Recall (1990), ale doświadczył „różnic twórczych” z producentami Dino De Laurentiisem i Ronaldem Shusettem; inna wersja filmu została ostatecznie zrealizowana przez Paula Verhoevena. Cronenberg, fan Philipa K. Dicka, autora opowiadania „We Can Remember It For You Wholesale”, na podstawie którego powstał film, w wydanej w 1992 roku biografii/przeglądzie jego twórczości, Cronenberg on Cronenberg, opowiadał, że niezadowolenie z tego, jak wyobrażał sobie film, a jak się skończyło, zabolało go tak bardzo, że przez pewien czas na samą myśl o nim cierpiał na migrenę, przypominającą wbijanie igły w oko.
Pod koniec lat 90-tych Cronenberg został ogłoszony reżyserem sequela innego filmu Verhoevena, Basic Instinct (1992), ale i to nie doszło do skutku. Jego thriller A History of Violence (2005) jest jednym z jego najbardziej przystępnych i wysokobudżetowych filmów. Mówi się, że na decyzję o jego reżyserii miała wpływ konieczność odroczenia części wynagrodzenia za niskobudżetowego Pająka (2002), ale jest to jeden z jego najbardziej cenionych przez krytykę filmów, podobnie jak Wschodnie obietnice (2007), film o walce jednego człowieka o władzę w rosyjskiej mafii.
Cronenberg współpracował z kompozytorem Howardem Shore’em przy wszystkich swoich filmach od czasu The Brood (1979), (patrz Lista współpracy reżysera i kompozytora) z wyjątkiem The Dead Zone (1983), do którego muzykę napisał Michael Kamen. Do innych stałych współpracowników Cronenberga należą: aktor Robert Silverman, dyrektor artystyczny Carol Spier (również jego siostra), montażysta dźwięku Bryan Day, montażysta Ronald Sanders, jego siostra, projektantka kostiumów Denise Cronenberg oraz, od 1979 do 1988 roku, operator Mark Irwin. W 2008 roku Cronenberg wyreżyserował pierwszą operę Howarda Shore’a, The Fly.
Od czasu Dead Ringers (1988), Cronenberg pracował z operatorem Peterem Suschitzky przy każdym ze swoich filmów (patrz Lista współpracy reżysera filmowego i operatora). Suschitzky był autorem zdjęć do filmu Imperium kontratakuje (1980), a Cronenberg zauważył, że praca Suschitzky’ego w tym filmie „była jedynym z tych filmów, który faktycznie wyglądał dobrze”, co było czynnikiem motywującym do pracy z nim nad Dead Ringers.
Pomimo, że Cronenberg pracował z wieloma hollywoodzkimi gwiazdami, pozostaje zagorzałym kanadyjskim filmowcem, a prawie wszystkie jego filmy (w tym główne pojazdy studyjne Martwa strefa i Mucha) zostały nakręcone w jego rodzinnej prowincji Ontario. Godnymi uwagi wyjątkami są M. Butterfly (1993), do którego większość zdjęć powstała w Chinach, Pająk i Wschodnie obietnice (2007), które kręcone były głównie w Anglii, oraz Niebezpieczna metoda (2011), która kręcona była w Niemczech i Austrii. Wścieklizna i Dreszcze kręcone były w Montrealu i okolicach. Większość jego filmów została przynajmniej częściowo sfinansowana przez Telefilm Canada, a Cronenberg, gorący zwolennik projektów filmowych wspieranych przez rząd, powiedział: „Każdy kraj musi mieć narodowe kino w obliczu Hollywood”.
Cronenberg pojawił się również jako aktor w filmach innych reżyserów. Większość jego ról to występy cameo, jak w filmach Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) i Jason X (2002) i serialu telewizyjnym Alias, ale od czasu do czasu grał główne role, jak w Nightbreed (1990) i Last Night (1998). Nie miał głównych ról w żadnym ze swoich własnych filmów, ale pojawił się na krótko jako ginekolog w Muchach; można go również dostrzec wśród oszalałych na punkcie seksu hord w Dreszczach; można go usłyszeć jako niewidocznego pracownika obsługi samochodu w Kraksie; jego ręce można dostrzec w eXistenZ (1999); i pojawił się jako zastępca Jamesa Woodsa w Wideodromie w ujęciach, w których postać Woodsa nosiła hełm zakrywający głowę.
W 2008 roku Cronenberg zrealizował dwa projekty pozafilmowe: wystawę Chromosomes na Rome Film Fest oraz operę The Fly w LaOpera w Los Angeles i Theatre Châtelet w Paryżu. W lipcu 2010 roku Cronenberg zakończył produkcję Niebezpiecznej metody (2011), adaptacji sztuki Christophera Hamptona The Talking Cure, z Keirą Knightley, Michaelem Fassbenderem i częstym współpracownikiem Viggo Mortensenem w rolach głównych. Film został wyprodukowany przez niezależnego brytyjskiego producenta Jeremy’ego Thomasa.
W 2012 roku jego film Cosmopolis ubiegał się o Złotą Palmę na Festiwalu Filmowym w Cannes 2012.
W październikowym wydaniu Rue Morgue z 2011 roku Cronenberg stwierdził, że napisał utwór towarzyszący swojemu remake’owi Muchy z 1986 roku, który chciałby wyreżyserować, gdyby dostał taką szansę. Stwierdził, że nie jest to tradycyjny sequel, ale raczej „historia równoległa”.
Przez pewien czas wydawało się, że – jak powiedział Screen International producent Eastern Promises Paul Webster – trwają prace nad sequelem, który ponownie połączyłby kluczowy zespół Cronenberga, Stevena Knighta i Viggo Mortensena. Film miał zostać zrealizowany przez nową firmę producencką Webstera, Shoebox Films, we współpracy z Focus Features, i nakręcony na początku 2013 roku. Jednak w 2012 roku Cronenberg skomentował, że sequel Eastern Promises upadł z powodu braku porozumienia budżetowego z Focus Features.
Filmowanie do następnego filmu Cronenberga, dramatu satyrycznego zatytułowanego Maps to the Stars (2014)-z Julianne Moore, Mią Wasikowską, Johnem Cusackiem i Robertem Pattinsonem-rozpoczęło się 8 lipca 2013 roku w Toronto, Ontario i Los Angeles. Był to pierwszy raz, kiedy Cronenberg filmował w Stanach Zjednoczonych.
W dniu 26 czerwca 2014 roku, krótkometrażowy film Cronenberga The Nest został opublikowany na YouTube. Film został zamówiony na potrzeby „David Cronenberg – The Exhibition” w EYE Film Institute w Amsterdamie i był dostępny na YouTube przez czas trwania wystawy, do 14 września 2014 roku. Również w 2014 roku Cronenberg opublikował swoją pierwszą powieść, Consumed.
W wywiadzie z maja 2016 roku Viggo Mortensen ujawnił, że Cronenberg rozważa przejście na emeryturę z powodu trudności z finansowaniem swoich projektów filmowych.
.
