Verwendung von Sildenafil (Viagra) bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Zusammenfassung

Das pharmazeutische Präparat Sildenafilzitrat (Viagra) wird in großem Umfang zur Behandlung von Erektionsstörungen bei Männern verschrieben, einem häufigen Problem, das in den Vereinigten Staaten zwischen 10 und 30 Millionen Männer betrifft. Die Einführung von Sildenafil war ein wertvoller Beitrag zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, die bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen relativ häufig vorkommt. Dieser Artikel soll Ärzte bei der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit Herzerkrankungen angemessen warnen und nicht übermäßig beunruhigen.

Die gemeldeten kardiovaskulären Nebenwirkungen in der gesunden Normalbevölkerung sind in der Regel geringfügig und gehen mit einer Gefäßerweiterung einher (d. h. Kopfschmerzen, Hitzewallungen und geringfügige Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks). Obwohl die Häufigkeit gering ist, können bei bestimmten Risikopopulationen schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich erheblicher Hypotonie, auftreten. Am meisten gefährdet sind Personen, die gleichzeitig organische Nitrate einnehmen. Organische Nitratpräparate werden häufig zur Behandlung der Symptome von Angina pectoris verschrieben. Die gleichzeitige Verabreichung von Nitraten und Viagra erhöht das Risiko einer potenziell lebensbedrohlichen Hypotonie erheblich. Daher sollte Viagra nicht an Patienten verschrieben werden, die irgendeine Form der Nitrattherapie erhalten.

Obwohl endgültige Beweise derzeit fehlen, ist es möglich, dass es in den ersten 24 Stunden nach einer Viagra-Dosis zu einer überstürzten Senkung des Blutdrucks bei der Verwendung von Nitraten kommen kann. Daher sollte bei Patienten, die ein akutes ischämisches Herzereignis erleiden und die innerhalb der letzten 24 Stunden Viagra eingenommen haben, die Verabreichung von Nitraten vermieden werden. Falls Nitrate verabreicht werden, insbesondere innerhalb dieses kritischen Zeitintervalls, ist es wichtig, dass der Patient bei Bedarf mit Flüssigkeitsreanimation und α-adrenergen Agonisten unterstützt werden kann. Bei Patienten mit wiederkehrender Angina pectoris nach der Einnahme von Viagra sollten andere nicht-nitrathaltige antianginale Wirkstoffe, wie z. B. β-Blocker, in Betracht gezogen werden.

Zu den anderen Patienten, bei denen die Einnahme von Viagra potenziell gefährlich ist, gehören Patienten mit aktiver koronarer Ischämie, Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und grenzwertig niedrigem Blutvolumen und niedrigem Blutdruckstatus, Patienten mit komplizierter multidrogener antihypertensiver Therapie und Patienten, die Medikamente einnehmen, die die metabolische Clearance von Viagra beeinflussen können. Was die Patienten betrifft, die ein kompliziertes Multimedikamentenprogramm gegen Bluthochdruck anwenden, so wurde in den randomisierten Studien eine große Anzahl von Bluthochdruckpatienten eingeschlossen. Die meisten Patienten wurden jedoch mit einem Antihypertensivum und nur wenige mit drei Antihypertensiva behandelt. Solange keine adäquaten Studien in diesen Untergruppen von Patienten durchgeführt werden, sollte Sildenafil mit Vorsicht verschrieben werden.

Viagra wirkt als selektiver Hemmer der zyklischen GMP (cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5, was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur, einer Gefäßerweiterung und einer verstärkten Erektion des Penis führt. Obwohl die in den verfügbaren randomisierten, kontrollierten klinischen Studien berichteten kardiovaskulären Wirkungen von Sildenafil relativ gering waren, stellten Patienten mit Herzerkrankungen nur einen kleinen Teil der untersuchten Patienten dar, und Patienten mit Herzinsuffizienz, Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten oder Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck wurden nicht in diese Studien aufgenommen. Daher gibt es mögliche Probleme bei der Verwendung von Viagra bei diesen Patienten, die nicht ausreichend untersucht wurden.

Angesichts der zunehmenden Berichte über Todesfälle, bei denen die Verwendung von Viagra eine Rolle spielen könnte, müssen Kliniker Vorsicht walten lassen, wenn sie ihren Patienten mit Herzerkrankungen zur Einnahme dieses Medikaments raten. Spezifische Empfehlungen zu Sildenafil (Viagra) und dem Herzpatienten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

I. Präambel

Das vorliegende Dokument ist ein Expertenkonsens. Diese Art von Dokument dient dazu, Ärzte, Kostenträger und andere interessierte Parteien über die Meinung des American College of Cardiology (ACC) zu sich entwickelnden Bereichen der klinischen Praxis und/oder Technologien zu informieren, die weithin verfügbar sind oder neu für die Praxisgemeinschaft sind. Die Themen, die in den Expert Consensus Documents behandelt werden, werden so bezeichnet, weil die Evidenzbasis und die Erfahrungen mit der Technologie oder der klinischen Praxis noch nicht ausreichend entwickelt sind, um im Rahmen des formellen ACC/American Heart Association (AHA)-Prozesses für Praxisleitlinien bewertet zu werden. Daher sollte der Leser die Expert Consensus Documents als den besten Versuch des ACC betrachten, die klinische Praxis in Bereichen zu informieren und zu leiten, in denen noch keine strenge Evidenz vorliegt. Wo dies möglich ist, enthalten die Expertenkonsensdokumente Indikationen und Kontraindikationen. Einige der in den Expertenkonsensdokumenten behandelten Themen werden später im Rahmen des ACC/AHA-Leitlinienprozesses behandelt.

A. Sildenafil (Viagra) zur Behandlung von Erektionsstörungen

Erektile Dysfunktion beim Mann, definiert als „die Unfähigkeit, eine für eine befriedigende sexuelle Leistung ausreichende Erektion des Penis zu erreichen und/oder aufrechtzuerhalten „1 , ist ein häufiges Problem in den Vereinigten Staaten, von dem zwischen 10 und 30 Millionen Männer betroffen sind.23 Sexuelle Funktionsstörungen bei Männern nach der Diagnose einer koronaren Herzkrankheit oder eines Myokardinfarkts sind häufig. Die meisten sind auf die Angst zurückzuführen, dass die Anstrengung der sexuellen Aktivität einen weiteren Myokardinfarkt auslösen könnte, aber 10 bis 15 % sind auf organische Ursachen der Impotenz zurückzuführen.4 Etwa 5,5 Millionen Männer nehmen regelmäßig Nitrate gegen Angina pectoris ein,5 und eine weitere halbe Million erleidet jährlich einen Herzinfarkt und kommt für eine Nitrattherapie in Frage.6 Sildenafil ist bei bis zu 6 Millionen Patienten potenziell kontraindiziert.

Die Einführung von Sildenafilzitrat (Viagra), einem Medikament, das als selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) wirkt, was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur, einer Gefäßerweiterung und einer verbesserten Erektion des Penis führt, war ein großer Fortschritt bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion.7 Die gefäßerweiternde Wirkung von Sildenafil wirkt sich sowohl auf die Arterien als auch auf die Venen aus, so dass die häufigsten Nebenwirkungen von Sildenafil Kopfschmerzen und Gesichtsrötungen sind.8 Sildenafil führt zu einer geringen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, eine klinisch signifikante Hypotonie ist jedoch selten. Studien mit Sildenafil und Nitraten zusammen zeigen einen viel stärkeren Blutdruckabfall. Aus diesem Grund ist es kontraindiziert, Sildenafil bei Patienten anzuwenden, die langwirksame Nitrate oder kurzwirksame, nitrathaltige Medikamente einnehmen.

In den Phase-II/III-Studien, die vor der Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) abgeschlossen wurden, erhielten >3700 Patienten Sildenafil und fast 2000 ein Placebo in Doppelblind- und offenen Studien. Keiner von ihnen nahm lang wirkende Nitrate ein, obwohl Patienten mit koronarer Herzkrankheit nicht ausgeschlossen wurden. Etwa 25 % der Patienten hatten Bluthochdruck und nahmen blutdrucksenkende Medikamente ein, und 17 % waren Diabetiker. In diesen Studien war die Häufigkeit schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen in der doppelblinden Sildenafil-Gruppe, der doppelblinden Placebo-Gruppe und der Gruppe mit offener Zulassung ähnlich. Bei 28 Patienten kam es zu einem Myokardinfarkt. Bereinigt um die Patientenjahre der Exposition gab es keine Unterschiede in der Myokardinfarktrate zwischen der Sildenafil- und der Placebogruppe, und keine Todesfälle wurden auf die Behandlung zurückgeführt. Die Inzidenz von Myokardinfarkten betrug 1,7/100 Patientenjahre (95 % KI, 0,8 bis 2,6) in der Sildenafil-Gruppe und 1,4/100 Patientenjahre (95 % KI, 0,2 bis 2,6) in der Placebo-Gruppe.9 In der nachfolgenden Analyse vom Mai 1998 war die Sildenafil-Exposition auf 4913 Patientenjahre gestiegen (693 doppelblinde Sildenafil; 4220 offene Verlängerungen), und es wurden 26 Todesfälle gemeldet, was einer Inzidenzrate von 0,53/100 Patientenjahre entspricht. Die Inzidenz für Placebo blieb gleich (d.h. 2 Todesfälle oder 0,57/100 Patientenjahre).5

In der Zwischenzeit wurden >3,6 Millionen Verschreibungen10 für Sildenafil ausgestellt, und 4500 Patienten, die Sildenafil einnahmen, wurden weiter beobachtet, ohne dass sich die oben genannten Schlussfolgerungen änderten. Bis zum 26. August 1998 wurden der FDA insgesamt 69 Todesfälle bei Patienten gemeldet, die Viagra eingenommen haben.1011 Einundzwanzig waren auf unbekannte Ursachen zurückzuführen, 2 auf Schlaganfälle und 46 auf wahrscheinliche kardiale Ereignisse.1011 Zwölf Todesfälle betrafen eine mögliche Wechselwirkung zwischen Viagra und Nitraten.1011

Patienten mit erektiler Dysfunktion sind meist über 45 Jahre alt und weisen im Allgemeinen mehr Risikofaktoren auf, die sie für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall, prädisponieren. Die überwiegende Mehrheit der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm hatte weder eine bekannte koronare Herzkrankheit noch eine kongestive Herzinsuffizienz, noch waren Bluthochdruckpatienten, die komplizierte, mehrere Medikamente einnehmende, blutdrucksenkende Medikamente einnahmen, in das Programm einbezogen. Außerdem waren 62 % der Patienten, die Viagra einnahmen, in der Altersgruppe der 45- bis 64-Jährigen, und nur 23 % waren ≥65 Jahre alt (Pfizer Inc, unveröffentlichte Daten). Obwohl Sildenafil derzeit bei Frauen nicht indiziert ist, sollten die in diesem Dokument genannten Vorsichtsmaßnahmen wahrscheinlich sowohl für Männer als auch für Frauen gelten, solange keine frauenspezifischen Studien durchgeführt wurden.

B. Entwicklung eines ACC-Expertenkonsensdokuments

Im Juli 1998 bat ACC-Präsident Spencer King als Reaktion auf Anfragen von besorgten Ärzten und der Presse das ACC Technology and Practice Executive Committee (TPEC), die Erstellung einer Pressemitteilung, einer zusammenfassenden Erklärung und eines Expertenkonsensdokuments zu Sildenafil (Viagra) zu überwachen. Dieser Artikel wurde verfasst, um Ärzte bei der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit Herzerkrankungen angemessen zu warnen und nicht übermäßig zu beunruhigen.

Dr. King und der TPEC-Vorsitzende Dr. James Forrester wählten eine Gruppe von Ärzten mit spezifischem Fachwissen aus, um das Dokument zu erstellen. Dr. Melvin Cheitlin und Dr. Adolph Hutter, Jr. wurden aufgrund ihres Status als anerkannte leitende klinische Kardiologen und ihrer Erfahrung bei der Erstellung von Leitlinien für die klinische Praxis als Ko-Vorsitzende der Schreibgruppe ausgewählt. Andere Mitglieder wurden aufgrund ihrer besonderen Fachkenntnisse ausgewählt: Dr. Brindis (Managed Care), Dr. Ganz (vaskuläre Reaktivität), Dr. Kaul (Stickstoffoxidspender) und Dr. Zusman (Pharmakologie blutdrucksenkender Mittel). Dr. King lud auch die AHA ein, das Dokument gemeinsam zu verfassen. Dr. Richard Russell (Intensivkardiologie) wurde von AHA-Präsident Dr. Valentin Fuster in die Schreibgruppe berufen. Alle Mitglieder der Autorengruppe wurden gebeten, mögliche Interessenkonflikte im Zusammenhang mit ihren Beziehungen zur Industrie sorgfältig zu prüfen. Die Autoren, die auf Interessenkonflikte hingewiesen haben, sind in der Überschrift genannt.

Die Autorengruppe hat sowohl die begrenzten veröffentlichten Daten zu Viagra als auch die unveröffentlichten Daten des Viagra-Herstellers Pfizer Inc. geprüft. Was die unveröffentlichten Daten betrifft, so unterzeichneten alle Mitglieder der Autorengruppe, die Zugang zu diesen Dokumenten hatten, Erklärungen, dass sie diese Informationen nicht außerhalb der Autorengruppe weitergeben würden, solange sie nicht öffentlich bekannt sind. Die Mitglieder der Autorengruppe wurden angewiesen, jegliche Kommunikation mit Pfizer über die ACC-Fachleute zu leiten, um den Anschein der Befangenheit zu vermeiden.

Nach Fertigstellung des Dokuments wurde der Text von 10 externen Gutachtern überprüft. Eine Kopie des Entwurfs wurde auch Pfizer und der FDA zur Stellungnahme vorgelegt. Die Kommentare der externen Prüfer, die anonym blieben, wurden der Autorengruppe zur Verfügung gestellt, die sie nach eigenem Ermessen überarbeitete. Das Expert Consensus Document wurde durch eine Abstimmung des TPEC zur Vorlage beim ACC Board of Trustees genehmigt, das der Veröffentlichung im Journal of the American College of Cardiology zustimmte. Der wissenschaftliche Beratungsausschuss der AHA hat dieses Dokument ebenfalls geprüft und zur Veröffentlichung in Circulation genehmigt.

II. Hintergrund

A. Physiologie der Erektion

Die Erektion des Penis wird durch die Verengung der Schwellkörperräume unter arteriennahem Druck erreicht und umfasst die Erweiterung des arteriellen Zuflusses, die Entspannung der glatten Muskulatur der Schwellkörper und die Verengung des venösen Abflusses.12 Der Blutfluss zum Penis wird von den Schwellkörperarterien und ihren Ästen, den Helicin-Arterien, gespeist, die direkt in die Schwellkörperräume münden.12 Die Erektion wird durch die Dilatation der Helicin-Arterien eingeleitet, was zu einer deutlichen Zunahme des Blutzuflusses und der Übertragung des arteriellen Drucks auf die Schwellkörperräume führt. Die Entspannung der glatten Muskeltrabekel, die die Schwellkörperräume umgeben, erleichtert die Blutansammlung und -verstopfung. Die Einschränkung des venösen Abflusses ist ebenfalls wesentlich für den Einschluss von Blut in den Schwellkörpern und wird durch die Kompression der Venolen durch die sich ausdehnenden glatten Muskeltrabekel gegen die dicke Tunica albuginea verursacht.12

B. Rolle von Stickstoffmonoxid und cGMP

Die Entspannung der glatten Muskulatur der Arterien des Penis, der glatten Muskulatur des Körpers und damit die Erektion wird vom autonomen Nervensystem gesteuert.13 Der wichtigste neurale Vermittler der Entspannung der glatten Muskulatur des Penis ist Stickstoffmonoxid (NO).1314 NO und seine Derivate haben viel Aufmerksamkeit erhalten, da sie auch für die biologische Aktivität des vom Endothel stammenden Entspannungsfaktors und der organischen und anorganischen Nitrat-Vasodilatoren verantwortlich sind. Es wurden drei Isoformen der NO-Synthase (NOS) identifiziert, die L-Arginin in NO umwandeln: neuronale (nNOS; Typ I NOS), induzierbare (iNOS; Typ II NOS) und endotheliale (eNOS; Typ III NOS). Terminale, die nNOS enthalten, innervieren dicht den Schwellkörper und seine arterielle Versorgung.1314 NO, das vom Endothel stammt, das die Penisarterien und Schwellkörper auskleidet, ist ebenfalls an der erektilen Reaktion beteiligt. Die arterielle Dilatationswirkung von NO und seine entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur des Schwellkörpers werden durch die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase und die Produktion von cGMP vermittelt, das als zweiter Botenstoff wirkt.1314 Die Akkumulation von cGMP führt zu einer Verringerung des intrazellulären Kalziums und zur Entspannung der glatten Muskulatur. Der Abbau von cGMP in seine inaktive Form, GMP, wird durch zyklische Nukleotidphosphodiesterase-Enzyme katalysiert.1516 Die vorherrschende Isoform dieses Enzyms im Schwellkörper ist PDE5.1215 Inhibitoren der Aktivität dieses Enzyms verhindern den Abbau von cGMP, was zu einer verstärkten Peniserektion führt.

III. Sildenafil

A. Einführung und Wirkmechanismus

Sildenafil gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die PDE-Hemmer genannt werden. PDEs umfassen eine vielfältige Familie von Enzymen, die zyklische Nukleotide (cAMP und cGMP) hydrolysieren und daher eine entscheidende Rolle bei der Modulation von Second-Messenger-Signalwegen spielen.15

Sildenafil ist ein potenter und selektiver Inhibitor des cGMP-spezifischen PDE5 (Pfizer, unveröffentlichte Daten), des vorherrschenden Isozyms, das cGMP im Schwellkörper des Penis metabolisiert. cGMP ist der zweite Botenstoff von NO und ein Hauptvermittler der Entspannung der glatten Muskulatur und der Vasodilatation im Penis. Durch die Hemmung des hydrolytischen Abbaus von cGMP verlängert Sildenafil die Wirkung von cGMP. Dies führt zu einer verstärkten Entspannung der glatten Muskulatur und somit zu einer Verlängerung der Erektion. Die vorherige Produktion von cGMP durch NO, das hauptsächlich von den nicht-adrenergen, nicht-cholinergen (nitroxidergen) Schwellkörpernerven als Reaktion auf sexuelle Stimulation freigesetzt wird, ist Voraussetzung für die Wirksamkeit von Sildenafil.1314

Relativ hohe Konzentrationen von PDE5 finden sich im menschlichen Schwellkörper, in der glatten Muskulatur der Gefäße, der Eingeweide und der Luftröhre sowie in Blutplättchen.15 Sildenafil ist ein potenter PDE5-Inhibitor mit einer günstigen Selektivität (>1000-fach) für die menschliche PDE5 gegenüber der menschlichen PDE2 (Isoenzym, das vorwiegend in der Nebennierenrinde vorkommt),15 PDE3 (vorwiegend in glatten Muskeln, Blutplättchen und Herzgewebe),15 und PDE4 (vor allem im Gehirn und in den Lymphozyten der Lunge)15 und eine mäßige Selektivität (>80-fach) gegenüber PDE1 (einem cGMP-hydrolysierenden Isozym, das vor allem im Gehirn, in der Niere und in der glatten Muskulatur vorkommt).15 Sildenafil ist nur ≈10-mal so stark für PDE5 wie für PDE6 (ein Enzym, das in den Photorezeptoren der menschlichen Netzhaut vorkommt); diese geringere Selektivität ist vermutlich die Grundlage für die Anomalien im Zusammenhang mit dem Farbsehen, die bei höheren Dosen oder Plasmaspiegeln von Sildenafil beobachtet werden (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Die ≈4000-fach größere Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3 ist wichtig, weil Hemmstoffe von PDE3 (das Isozym, das an der Regulierung der Herzkontraktilität beteiligt ist), wie Milrinon, Vesnarinon und Enoximon, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz eingesetzt werden, im Allgemeinen mit einer erhöhten Inzidenz von Herzrhythmusstörungen und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden sind.17

B. Pharmakokinetik und Metabolismus

Sildenafil wird nach oraler Verabreichung schnell absorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ≈40%. Die Plasmakonzentrationen erreichen ihren Höhepunkt innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median 60 Minuten) nach der oralen Einnahme im nüchternen Zustand. Sildenafil wird in erster Linie durch die mikrosomalen Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) in der Leber verstoffwechselt, die es in einen aktiven N-Desmethyl-Metaboliten umwandeln, der nachweislich 50 % der PDE5-Hemmwirkung des Ausgangsstoffes besitzt. Die Plasmakonzentrationen dieses Metaboliten betragen ≈40 % derjenigen von Sildenafil, so dass der Metabolit für ≈20 % der pharmakologischen Wirkung von Sildenafil verantwortlich ist. Sildenafil und sein aktiver Metabolit sind beide stark an Plasmaproteine gebunden (≈96 %), und ihre terminale Halbwertszeit beträgt jeweils ≈4 Stunden. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen für Sildenafil beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hindeutet. Sildenafil wird in Form von Metaboliten überwiegend mit den Fäkalien (≈80 % der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Umfang mit dem Urin (≈13 % der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Weniger als 0,001 % der verabreichten Dosis erscheint im Sperma; es ist sehr unwahrscheinlich, dass diese Dosis irgendwelche Auswirkungen auf die Partner von Patienten hat, die Sildenafil einnehmen. Die Plasmaspiegel von Sildenafil sind bei Patienten im Alter von >65 Jahren (40 % Anstieg) und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (z. B. Zirrhose; 80 % Anstieg), schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min; 100 % Anstieg) und gleichzeitiger Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren (z. B. Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin, Cimetidin und Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol).18 Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir wurden nicht formell untersucht, aber da sie potente 3A4-Inhibitoren sind, ist davon auszugehen, dass sie ähnliche Auswirkungen auf den Sildenafil-Stoffwechsel haben (Pfizer, unveröffentlichte Daten).

C. Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Endpunkte, die mit Sildenafil untersucht wurden, spiegeln die Verteilung von PDE5 in verschiedenen Geweben wider, d.h. in den menschlichen Schwellkörpern (Penisschwellung), in der glatten Gefäßmuskulatur (Vasodilatation) und in den Blutplättchen (Thrombozytenaggregationshemmung).

1. Auswirkungen auf die Penistumeszenz

Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion aufgrund eines breiten Spektrums von Ursachen, einschließlich vaskulogener (Diabetes), neuroreflexogener (Rückenmarksverletzung) und psychogener (nicht organischer) Ursachen, um eine Erektion zu erreichen und aufrechtzuerhalten, die für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr ausreicht, wurde in allen 21 doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien nachgewiesen (Pfizer, unveröffentlichte Daten).

2. kardiovaskuläre Wirkungen

a. Auswirkungen auf die Herzkontraktilität

Im Gegensatz zu den cAMP-spezifischen PDE3-Inhibitoren (Milrinon, Vesnarinon und Enoximon), die die Langzeitmortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhen,1719 ist Sildenafil hochselektiv (>4000-fach) für die humane PDE5 gegenüber der humanen PDE3 und führt nicht zu einer Erhöhung von cAMP (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Es wird angenommen, dass die kardiotoxischen Wirkungen von PDE3-Inhibitoren mit einem Anstieg des intrazellulären cAMP im Herzmuskel zusammenhängen.151920 Darüber hinaus ist PDE5 in Herzmuskelzellen nicht vorhanden, und es wurde nachgewiesen, dass Sildenafil keine direkten inotropen Wirkungen auf den Trabekelmuskel von Hunden hat (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Sildenafil ist jedoch bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht eingehend untersucht worden.

b. Wirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz

Sildenafil bewirkt eine vorübergehende bescheidene Senkung des systolischen (8 bis 10 mm Hg) und diastolischen (5 bis 6 mm Hg) Blutdrucks, wobei die Spitzenwirkung 1 Stunde nach der Dosis (zeitgleich mit der höchsten Plasmakonzentration) eintritt und 4 Stunden nach der Dosis wieder auf die Ausgangswerte zurückgeht (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz beobachtet. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Sildenafil sind weder altersabhängig (ähnliche Blutdrucksenkungen bei Patienten im Alter von <65 Jahren im Vergleich zu Patienten >65 Jahren) noch dosisabhängig (im Bereich von 25 bis 100 mg) und führen selten zu Berichten über orthostatische Wirkungen. Dosen von bis zu 800 mg wurden von einigen gesunden Freiwilligen gut vertragen.13

c. Auswirkungen auf die zentrale Hämodynamik und das periphere Gefäßsystem

Bei gesunden Probanden wurden bis zu 12 Stunden nach der Einnahme von oralem Sildenafil (100 bis 200 mg) oder intravenösem Sildenafil (20 bis 80 mg) keine signifikanten Veränderungen des Herzindexes festgestellt (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Am Ende der intravenösen Sildenafil-Infusion (20 bis 80 mg), wenn die Plasmakonzentrationen am höchsten waren, wurde ein signifikanter Rückgang des systemischen Gefäßwiderstandsindex festgestellt (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Sildenafil hat sowohl arteriodilatatorische als auch venodilatatorische Wirkungen auf das periphere Gefäßsystem (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Bei 8 Patienten mit stabiler Angina pectoris senkte intravenös verabreichtes Sildenafil den systemischen und pulmonalen Arteriendruck sowie das Herzzeitvolumen um 8 %, 25 % bzw. 7 %, was mit seiner gemischten arteriellen (systemische und pulmonale Hypotonie) und venösen (Abnahme des Schlagvolumens aufgrund der verminderten Vorlast) gefäßerweiternden Wirkung übereinstimmt.14

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Sildenafil im Einklang mit den erwarteten Wirkungen, die sich aus einer Erhöhung des cGMP-Spiegels in der glatten Gefäßmuskulatur ergeben, gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt, die bei alleiniger Einnahme zu einer leichten, im Allgemeinen klinisch unbedeutenden Senkung des Blutdrucks führen.

d. Thrombozyteneffekte

Sildenafil hat keine direkten Auswirkungen auf die Thrombozytenfunktion, verstärkt jedoch in bescheidenem Maße die hemmende Wirkung des NO-Donors Natriumnitroprussid auf die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation ex vivo, was mit dem Erfordernis eines NO-Antriebs vereinbar ist, damit Sildenafil seine pharmakologischen Wirkungen entfaltet (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Bei gesunden Probanden, die Sildenafil allein oder gleichzeitig mit Aspirin oder Warfarin erhielten, wurden keine Auswirkungen auf Blutungen oder Prothrombinzeiten festgestellt. Darüber hinaus wurden keine unerwünschten Blutungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sildenafil berichtet (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Da die Wirkungen von Sildenafil bei Patienten mit Blutungsstörungen oder bei Patienten, die Antithrombotika einnehmen, die nicht auf Aspirin basieren (z. B. Ticlopidin, Clopidogrel oder Dipyridamol), nicht untersucht wurden, ist Vorsicht geboten, wenn das Arzneimittel in diesen klinischen Situationen verabreicht wird.

3. Auswirkungen auf die Sehfunktion

Vorübergehende Sehstörungen (meist farbiges Sehen, erhöhte Lichtwahrnehmung und verschwommenes Sehen) wurden bei Patienten, die Sildenafil einnahmen, berichtet, insbesondere bei hohen oralen Dosen (>100 mg) (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Diese visuellen Effekte scheinen mit der schwächeren hemmenden Wirkung von Sildenafil auf PDE6 zusammenzuhängen, das die Signaltransduktionswege in den Photorezeptoren der Netzhaut reguliert. Sildenafil ist 10-fach selektiv für PDE5 gegenüber PDE6 (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Bei Patienten mit vererbten Störungen der retinalen PDE6, wie Retinitis pigmentosa, sollte Sildenafil mit äußerster Vorsicht verabreicht werden (Pfizer, unveröffentlichte Daten).

4. Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Sildenafil spiegeln seine pharmakologische Aktivität der Hemmung von PDE5 in verschiedenen Geweben wider und lassen sich grob in 4 Hauptnebenwirkungen einteilen:

1. Gefäßerweiternde Wirkungen, die zu Kopfschmerzen (16 %), Gesichtsröte (10 %) und Rhinitis (4 %) führen (letztere vermutlich als Folge einer Hyperämie der Nasenschleimhaut, in der PDE5 vorhanden ist). Schwindel (2 %), Hypotonie (<2 %) und posturale Hypotonie (<2 %) wurden selten berichtet und treten bei mit Sildenafil und Placebo behandelten Patienten ähnlich häufig auf (Pfizer, unveröffentlichte Daten).

2. Gastrointestinale Wirkungen, die zu Dyspepsie und brennendem Gefühl durch Reflux aufgrund der Entspannung des unteren Ösophagussphinkters führen (7 %) (Pfizer, unveröffentlichte Daten).

3. Sehstörungen, die zu blau-grün gefärbtem Sehen, erhöhter Lichtwahrnehmung und verschwommenem Sehen führen (3 %), insbesondere bei höheren Dosen (Pfizer, unveröffentlichte Daten).

4. Muskuloskelettale Wirkungen, die zu Myalgien führen, insbesondere bei mehrfacher täglicher Einnahme. Es wurden jedoch keine behandlungsbedingten Veränderungen der Serum-Kreatin-Kinase oder des Elektromyogramms beobachtet (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Es gibt keine offensichtliche pharmakologische Erklärung für diesen Effekt.

IV. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und begleitenden Erkrankungen

A. Wechselwirkung mit Nitraten

Die gefäßerweiternden Wirkungen von Nitraten werden bei gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil erheblich verstärkt, was zu schweren hämodynamischen Beeinträchtigungen und potenziell tödlichen Ereignissen führen kann (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Diese Wechselwirkung gilt wahrscheinlich für alle Nitrate und NO-Donatoren, unabhängig von ihrem vorherrschenden hämodynamischen Wirkort (siehe Anhang A mit einer Liste der häufig verwendeten Nitrate). Sildenafil kann auch die blutdrucksenkende Wirkung einer inhalativen Form von Nitraten wie Amylnitrat oder Nitrit, auch bekannt als „Poppers“, verstärken und ist daher kontraindiziert. Poppers wirken durch eine Erweiterung der Blutgefäße, und der gleichzeitige Freizeitkonsum von Poppers und Sildenafil könnte zu einer plötzlichen und deutlichen Senkung des Blutdrucks führen, was potenziell schwerwiegend oder sogar tödlich sein kann. Diese Wechselwirkung kann bei Patienten, die gleichzeitig Proteaseinhibitoren (z. B. Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir oder Saquinavir) einnehmen, sogar noch ausgeprägter sein.

Natürliche Quellen von Nitriten, Nitraten und L-Arginin (das Substrat, aus dem NO synthetisiert wird) tragen nicht zu den zirkulierenden NO-Spiegeln beim Menschen bei und haben daher wahrscheinlich keine Wechselwirkung mit Sildenafil. Das Anästhetikum Distickstoffoxid unterliegt keiner nachweisbaren Biotransformation und wird unverändert aus dem Körper ausgeschieden, meist über die Lunge, in der Regel innerhalb von Minuten nach seiner Verabreichung. Da es im menschlichen Körper kein NO bildet und selbst keine Guanylatzyklase aktiviert, besteht keine Kontraindikation für seine Verwendung nach der Verabreichung von Sildenafil.

Es ist nicht bekannt, wie viel Zeit ab dem Zeitpunkt der Einnahme von Sildenafil vergehen muss, bevor ein nitrathaltiges Medikament verabreicht werden kann, ohne dass die ausgeprägte hypotensive Wirkung eintritt. Auf der Grundlage des pharmakokinetischen Profils von Sildenafil kann davon ausgegangen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung eines Nitrats innerhalb der ersten 24 Stunden wahrscheinlich zu einer übermäßigen blutdrucksenkenden Reaktion führt und daher kontraindiziert ist, es sei denn, der Nutzen überwiegt bei weitem die Risiken. Nach 24 Stunden kann die Verabreichung eines Nitrats in Betracht gezogen werden, aber auch hier muss die Reaktion auf die Anfangsdosis sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen die Halbwertszeit von Sildenafil verlängert sein kann (siehe unten), kann ein längerer Zeitraum zwischen der Verabreichung von Sildenafil und der Verabreichung von Nitraten erforderlich sein. Die bevorzugte Form der Nitrattherapie wäre in diesem Fall eine kurz wirksame intravenöse Nitroglycerin-Infusion unter engmaschiger hämodynamischer Überwachung.

Auch müssen alle Patienten, die entweder Sildenafil oder Nitrate einnehmen, auf die Kontraindikationen und die möglichen Folgen der Einnahme von Sildenafil im 24-Stunden-Intervall nach der Einnahme eines Nitratpräparats, einschließlich sublingualem Nitroglycerin, hingewiesen werden. Obwohl sublinguales Nitroglycerin nur sehr kurz wirkt, deutet sein Bedarf in den vorangegangenen 24 Stunden darauf hin, dass es nach dem mit Sildenafil verstärkten Geschlechtsverkehr erneut benötigt werden könnte. Außerdem können selbst Spuren von Nitraten in Kombination mit Sildenafil unbekannte Auswirkungen haben. Die Verabreichung von Sildenafil an einen Patienten, der in den vorangegangenen 24 Stunden ein Nitrat eingenommen hat, ist kontraindiziert.

Anhang A ist eine Liste der in den Vereinigten Staaten erhältlichen Nitratpräparate. In anderen Ländern können andere Präparate erhältlich sein. Eine sorgfältige Anamnese der von einem Patienten eingenommenen Medikamente, der Sildenafil eingenommen hat, ist unerlässlich, bevor die Behandlung des Patienten wegen einer vermuteten Myokardischämie oder eines Myokardinfarkts eingeleitet wird.

B. Wechselwirkung mit Thrombozytenaggregationshemmern

Eine klinische Studie, in der Sildenafil mit Aspirin kombiniert wurde, zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen den beiden Medikamenten und keine zusätzliche Wirkung von Sildenafil auf die Blutungszeit. Es wird angenommen, dass Dipyridamol über mindestens 2 Mechanismen thrombozytenhemmende Wirkungen ausübt. Seine unspezifische PDE-Wirkung erhöht das cAMP der Thrombozyten, und es erhöht das Adenosin im Plasma, indem es seine Wiederaufnahme durch die Erythrozyten blockiert.21 Ticlopidin und Clopidogrel haben eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, indem sie die ADP-vermittelte Thrombozytenaktivierung hemmen.22 Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zwischen Sildenafil und Dipyridamol, Ticlopidin oder Clopidogrel durchgeführt.

C. Interaktion mit anderen PDE-Inhibitoren

PDEs gelten als wichtige Vermittler von Überschneidungen zwischen verschiedenen Second-Messenger-Signalwegen,15 z.B. ist bekannt, dass cGMP PDE3 hemmt, das cAMP hydrolysiert, was zu erhöhten cAMP-Spiegeln führt.1520 Dieser Anstieg des cAMP-Spiegels kann potenziell die cAMP-vermittelten Wirkungen in verschiedenen Geweben, in denen PDE3 lokalisiert ist, verstärken, d. h. den Ca2+-Strom (ICa) und die Inotropie in Herzmuskelzellen,23 die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur,24 und die Hemmung von Blutplättchen.25 Das Risiko der Auslösung eines kardiotoxischen, hypotonen oder hämorrhagischen Ereignisses durch die Kombination von Sildenafil mit spezifischen PDE3-Inhibitoren (wie Milrinon, Vesnarinon oder Enoximon) oder mit unspezifischen PDE-Inhibitoren (wie Theophyllin, Dipyridamol, Papaverin und Pentoxifyllin) ist derzeit nicht bekannt, aber solche Effekte sind unwahrscheinlich.17

D. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die die metabolische Clearance von Sildenafil beeinflussen

Sildenafil ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 2C9-Stoffwechselweges. Es ist möglich, dass die Verabreichung von Sildenafil zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel führt, die über diesen Weg metabolisiert werden. Obwohl Tolbutamid und Warfarin über den P450-2C9-Stoffwechselweg verstoffwechselt werden, gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil die metabolische Clearance dieser beiden Arzneimittel beeinflusst.

Sildenafil wird überwiegend sowohl über den P450-2C9-Stoffwechselweg als auch über den P450-3A4-Stoffwechselweg (ein System mit niedriger Affinität, aber hoher Kapazität) verstoffwechselt. Starke Hemmstoffe des P450-3A4-Stoffwechselweges können daher die Plasmakonzentrationen von Sildenafil und damit seine pharmakologische Wirkung erhöhen. Cimetidin und Erythromycin sind häufig verschriebene Arzneimittel, die den P450-3A4-Stoffwechselweg hemmen. Wie in der zugelassenen Produktkennzeichnung angegeben, erhöht die gleichzeitige Verabreichung eines dieser Wirkstoffe die Plasmakonzentrationen von Sildenafil erheblich; eine niedrigere Anfangsdosis (25 mg) sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sildenafil an Patienten, die einen dieser Wirkstoffe erhalten, in Betracht gezogen werden.

Viele Arzneimittel werden über den P450 3A4-Stoffwechselweg verstoffwechselt, sind aber keine Inhibitoren des Stoffwechselwegs. Die gleichzeitige Verabreichung eines dieser Arzneimittel kann zu einer kompetitiven Hemmung des Metabolismus von Sildenafil führen, obwohl das 3A4-System ein leistungsfähiges Enzymsystem ist. Die Auswirkungen dieser Mittel auf die Halbwertszeit, die physiologischen Wirkungen und die Nebenwirkungen von Sildenafil sind nicht bekannt; die Ärzte sollten sich der möglichen Wechselwirkungen solcher Mittel bewusst sein. Anhang B enthält eine unvollständige Liste häufig verschriebener Medikamente, die über den P450 3A4-Stoffwechselweg metabolisiert werden.

E. Gleichzeitige Verabreichung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln

Die Verabreichung von Sildenafil wurde mit einer Senkung des Blutdrucks (im Vergleich zu Placebo) um bis zu 8/5 mm Hg (systolische/diastolische Werte) in Verbindung gebracht. In einer Wechselwirkungsstudie von Sildenafil und Amlodipin unterschied sich die zusätzliche Blutdrucksenkung in der Patientenpopulation, die sowohl Sildenafil als auch Amlodipin erhielt, nicht signifikant von der Population, die Sildenafil und ein Placebo erhielt (Pfizer, unveröffentlichte Daten). Obwohl mit den folgenden Medikamenten keine formellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, wurde in klinischen Studien keine Zunahme blutdruckbezogener unerwünschter Ereignisse oder eine systematische Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Kalziumkanalblockern oder α- oder β-adrenergen Rezeptorantagonisten beobachtet. Allerdings muss das Potenzial für eine hypotensive Reaktion bei Patienten, die sowohl blutdrucksenkende Medikamente als auch Sildenafil einnehmen, in Betracht gezogen werden und der Patient muss auf diese Möglichkeit aufmerksam gemacht werden. Obwohl die Daten aus den klinischen Studien dies nicht belegen, kann bei Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen, darunter eine blutdrucksenkende Therapie und einen Inhibitor des Stoffwechselweges (Cytochrom P450 3A4) von Sildenafil, ein theoretisches Problem bestehen.

F. Begleitende Krankheitszustände

1. Nierenfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) haben eine reduzierte Clearance von Sildenafil. Die Plasmaspiegel des Grundmedikaments und seiner Metaboliten sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung etwa doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden. Daher wird die Wirkungsdauer von Sildenafil bei diesen Patienten verlängert und kann auch bei jeder gegebenen Dosierung des Medikaments verstärkt werden. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Begleitmedikamenten geboten, die den Blutdruck bei Patienten senken können, die Sildenafil erhalten und deren Nierenfunktion stark beeinträchtigt ist. Die Auswirkungen von weniger schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen auf den Stoffwechsel von Sildenafil wurden untersucht. Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 mL/min) oder mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 49 mL/min) Nierenfunktionsstörung wurden keine signifikanten Auswirkungen auf den Stoffwechsel von Sildenafil festgestellt.24 Es ist zu beachten, dass die Plasmakreatininkonzentration bei älteren Patienten mit einer geringeren Körpermasse möglicherweise nicht genau die Kreatinin-Clearance des Patienten widerspiegelt, so dass bei älteren Menschen der Beginn der Therapie mit 25 mg statt mit 50 mg angemessen sein kann.

2. Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen haben eine verringerte Clearance von Sildenafil im Vergleich zu normalen Personen. Die Plasmakonzentrationen von Sildenafil und seiner Metaboliten können bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen deutlich erhöht sein. Unter diesen Bedingungen kann sich die Wirkungsdauer von Sildenafil verlängern und das Ausmaß seiner Wirkung verstärken. Wie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Beginn der Therapie mit 25 mg anstelle von 50 mg angemessen sein.

V. Kardiovaskuläre Auswirkungen des Geschlechtsverkehrs bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit erektiler Dysfunktion besteht aufgrund der epidemiologischen Profile beider Patientengruppen die Möglichkeit einer hohen Inzidenz offener und verdeckter koronarer Herzkrankheiten. Daher sollten Ärzte bei der Verschreibung von Sildenafil die potenziellen Auswirkungen einer koronaren Herzkrankheit bei sitzenden Patienten berücksichtigen, die eine Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität planen. Da Nitrate für die Behandlung koronarer ischämischer Syndrome bei Patienten, die Sildenafil einnehmen, kontraindiziert sind, kann die Überprüfung der Fähigkeit des Patienten, die mit dem Geschlechtsverkehr verbundenen kardiovaskulären Belastungen zu tolerieren, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit, dem behandelnden Arzt beim Patientenmanagement helfen.

Die kardialen und metabolischen Ausgaben während des Geschlechtsverkehrs variieren je nach Art der sexuellen Aktivität. In einer Laborumgebung erreichten gesunde Männer mit ihren üblichen weiblichen Partnern eine durchschnittliche Spitzenherzfrequenz von 110 Schlägen pro Minute beim Koitus mit der Frau und eine durchschnittliche Spitzenherzfrequenz von 127 Schlägen pro Minute beim Koitus mit dem Mann.26 Bei der Messung der Sauerstoffaufnahme bei diesen Männern wurde ein durchschnittlicher metabolischer Aufwand während der Stimulation und des Orgasmus von 2,5 metabolischen Äquivalenten (METS) beim Koitus mit der Frau und 3,3 METS beim Koitus mit dem Mann erreicht. Die kardiovaskulären Reaktionen der Patienten variierten erheblich und reichten von 2,0 bis 5,4 METS beim Koitus von Mann zu Mann. Daher kann die einfache Gleichsetzung des kardialen oder metabolischen Aufwands während des Geschlechtsverkehrs mit einer Aktivität wie „ein oder zwei Stockwerke Treppen steigen“ das Ausmaß der kardiovaskulären Reaktion bei einzelnen Patienten unterschätzen.

Bei Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, deren antianginöse Medikamente zu Studienzwecken abgesetzt wurden,27 verglichen Drory et al. die Ergebnisse der elektrokardiographischen Überwachung bei sexueller Aktivität mit einem nahezu maximalen Belastungstest auf dem Laufband (ETT). Die meisten Patienten hatten bereits einen Myokardinfarkt erlitten und gehörten der New York Heart Association-Funktionsklasse I oder II an. EKG-Kriterien für eine Ischämie während des Geschlechtsverkehrs wurden bei einem Drittel der Patienten festgestellt; in zwei Dritteln der Fälle handelte es sich um eine stille und nicht um eine symptomatische Ischämie. Alle Patienten mit Ischämie während des Koitus zeigten auch eine Ischämie beim ETT. Drory et al. stellten auch erhebliche Unterschiede in der Herzfrequenzreaktion auf den Koitus fest, mit einer durchschnittlichen Herzfrequenz von 118 Schlägen pro Minute, wobei einige Patienten beim Orgasmus eine Herzfrequenz von 185 Schlägen pro Minute erreichten. Andere kleine Studien mit EKG-Überwachung während des Geschlechtsverkehrs bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kamen zu dem Schluss, dass sexuelle Aktivität eine erhöhte ventrikuläre ektopische Aktivität hervorrufen kann, die nicht unbedingt durch andere Stimuli ausgelöst wird.28 Jackson29 fand heraus, dass bei 19 Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, die während des Geschlechtsverkehrs Angina entwickelten, diese Symptome durch β-Blockade beseitigt wurden. Die mittlere maximale Herzfrequenz während des Geschlechtsverkehrs betrug mit und ohne Einsatz von β-Blockern 82 bzw. 122 bpm. Dies deutet darauf hin, dass diese Patienten möglicherweise eine andere Hämodynamik haben, während sie antianginöse Medikamente einnehmen, die ihnen einen gewissen Schutz bieten oder ihr Ischämierisiko verringern. Es sollte betont werden, dass der koitale Tod selten ist und nur 0,6 % der Fälle von plötzlichem Herztod ausmacht.30 Muller et al.31 stellten anhand einer retrospektiven Fall-Crossover-Methode fest, dass sexuelle Aktivität zwar das Auftreten eines Myokardinfarkts auslösen kann, das relative Risiko in den zwei Stunden nach der sexuellen Aktivität jedoch sehr gering ist (2,5; 95 % CI, 1,7 bis 3,7). Außerdem trug die sexuelle Aktivität nur in 0,9 % der Fälle wahrscheinlich zum Auftreten eines Myokardinfarkts bei. Darüber hinaus stellten sie fest, dass das relative Risiko eines Myokardinfarkts bei Patienten mit einer früheren Herzerkrankung nicht erhöht ist und dass regelmäßige körperliche Betätigung das Auslösen von Infarkten zu verhindern scheint. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass diese beruhigenden Daten nicht auf Patienten extrapoliert werden sollten, die Sildenafil einnehmen, wenn sie während des Koitus eine höhere kardiale und metabolische Belastung aufweisen. Die mit der sexuellen Aktivität verbundenen hämodynamischen Veränderungen können mit einem unbekannten Partner, in ungewohnter Umgebung und nach übermäßigem Essen und Alkoholkonsum weitaus stärker sein als mit einem vertrauten Partner. Die am meisten gefährdete Person ist in der Regel mittleren Alters und hat außereheliche Beziehungen.

Mit dem ETT kann die potenzielle kardiale Belastung durch sexuelle Aktivität gemessen werden. Wenn ein Patient 5 oder 6 METS auf dem ETT erreichen kann, ohne elektrokardiographisch Arrhythmien oder Ischämie zu zeigen, besteht höchstwahrscheinlich kein hohes Risiko für die Entwicklung einer Myokardischämie als Folge seiner normalen sexuellen Aktivitäten.

VI. Empfehlungen für Sildenafil und den Herzpatienten

A. Verschreibung von Sildenafil an Patienten mit klinischem Risiko

1. Sildenafil ist bei Patienten, die sich einer langwirksamen Nitrattherapie unterziehen oder kurzwirksame Nitrate verwenden, wegen des Risikos einer potenziell lebensbedrohlichen Hypotonie absolut kontraindiziert.

2. Wenn ein Patient eine stabile koronare Herzkrankheit hat, kein langwirksames Nitrat einnimmt, die Verwendung kurzwirksamer Nitrate die einzige Kontraindikation für Sildenafil ist und der Patient das Nitrat nicht ständig zu benötigen scheint, sollten der Arzt und der Patient die Risiken und den Nutzen einer Sildenafil-Behandlung sorgfältig abwägen. Wenn der Patient Nitrate für eine leichte oder mäßige Bewegungseinschränkung benötigt, sollte Sildenafil wahrscheinlich nicht verwendet werden.

3. Alle Patienten, die organische Nitrate einnehmen, auch wenn sie nicht nach Viagra gefragt haben, sollten über die hypotensive Wechselwirkung zwischen Nitraten und Sildenafil informiert werden. Es besteht ein erhebliches Potenzial für Patienten, Viagra von einem anderen Arzt, einem Freund oder über den „Schwarzmarkt“ zu beziehen und so die Gesundheitsdienstleister zu umgehen, die angemessene Vorsicht walten lassen könnten. Da Sildenafil auch die blutdrucksenkende Wirkung einer inhalierten Form von Nitraten wie Amylnitrat oder Poppers verstärkt, könnte die gleichzeitige Einnahme von Poppers und Sildenafil in der Freizeit zu einer plötzlichen und ausgeprägten blutdrucksenkenden Reaktion führen, die schwerwiegend oder tödlich sein könnte. Diese Wechselwirkung kann bei Patienten, die gleichzeitig Proteaseinhibitoren (z. B. Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir) einnehmen, stärker ausgeprägt sein.

4. Auch müssen die Patienten vor der Kontraindikation der Einnahme von Sildenafil im 24-Stunden-Intervall nach der Einnahme eines Nitratpräparats, einschließlich sublingualem Nitroglycerin, gewarnt werden. Die Verabreichung von Sildenafil an einen Patienten, der in den vorangegangenen 24 Stunden ein Nitrat in irgendeiner Form eingenommen hat, ist kontraindiziert.

5. Obwohl keine gesicherten Daten vorliegen, können Laufbandtests vor der Einnahme von Viagra zur Beurteilung des Vorhandenseins einer stressinduzierten Ischämie bei Patienten mit offener und verdeckter koronarer Herzkrankheit dem Patienten und dem Arzt eine Orientierungshilfe in Bezug auf das Risiko einer kardialen Ischämie während des Geschlechtsverkehrs sein. Wenn der Patient ≥5 bis 6 METS auf einem ETT erreichen kann, ohne eine Ischämie zu zeigen, ist das Risiko einer Ischämie während des Koitus mit einem vertrauten Partner, in einer vertrauten Umgebung, ohne den zusätzlichen Stress einer schweren Mahlzeit oder der Einnahme von Alkohol, wahrscheinlich gering. Wir möchten betonen, dass die körperlichen und emotionalen Belastungen des Geschlechtsverkehrs bei manchen Menschen übermäßig hoch sein können, insbesondere bei Personen, die diese Tätigkeit seit einiger Zeit nicht mehr ausgeübt haben und nicht in guter Verfassung sind. Diese Belastungen können eine akute Ischämie hervorrufen oder einen Myokardinfarkt auslösen. Solchen Patienten sollte geraten werden, ihren gesunden Menschenverstand zu gebrauchen und ihre körperliche Anstrengung und ihre emotionalen Erwartungen zu Beginn ihrer Erfahrung mit der Einnahme von Viagra zu mäßigen.

6. Wenn Patienten eine Kombination von blutdrucksenkenden Medikamenten einnehmen, sollten sie auf die Möglichkeit einer Sildenafil-induzierten Hypotonie aufmerksam gemacht werden. Da Sildenafil sowohl zu einer venösen als auch zu einer arteriellen Vasodilatation führt, würde eine anfängliche Überwachung des Blutdrucks zu Beginn der Einnahme von Viagra Patienten mit einer unerwünschten hypotensiven Blutdruckreaktion identifizieren. Dies ist besonders für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz von Bedeutung, die ein grenzwertig niedriges Blutvolumen und einen niedrigen Blutdruckstatus aufweisen, sowie für Patienten, die eine komplizierte antihypertensive Therapie mit mehreren Medikamenten erhalten.

B. Behandlung von akuten ischämischen Syndromen bei Patienten, die Sildenafil einnehmen

1. Der Arzt sollte versuchen, den Zeitpunkt der letzten Sildenafil-Einnahme zu ermitteln. Endgültige Beweise liegen derzeit nicht vor, aber es ist möglich, dass es in den ersten 24 Stunden nach einer Sildenafil-Dosis zu einem überstürzten Blutdruckabfall kommt. Die Verabreichung von Nitraten in dieser Zeitspanne sollte vermieden werden. Falls nach der Verabreichung von Sildenafil Nitrate verabreicht werden, ist es wichtig, dass der Patient bei Bedarf mit einer Flüssigkeitsreanimation und α-adrenergen Agonisten unterstützt werden kann. Nach 24 Stunden kann die Verabreichung eines Nitrats in Erwägung gezogen werden, aber auch hier ist eine angemessene Vorsicht mit sorgfältiger Überwachung der Anfangsdosis geboten. Bei Patienten, bei denen die Halbwertszeit von Sildenafil verlängert sein kann, wie z. B. bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen oder bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP 3A4-Inhibitor einnehmen, kann ein längerer Zeitraum zwischen der Sildenafil-Verabreichung und dem Zeitpunkt der Nitratverabreichung erforderlich sein. Bei Patienten mit wiederkehrender leichter Angina pectoris nach der Einnahme von Sildenafil sollten andere antianginöse Wirkstoffe, die keine Nitrate enthalten, wie z. B. β-Blocker, in Betracht gezogen werden.

2. Patienten, die Sildenafil einnehmen und einen akuten Myokardinfarkt erleiden, sollten in der üblichen Weise behandelt werden, wie in den klinischen Praxisleitlinien32 der ACC/AHA beschrieben, gegebenenfalls einschließlich primärer Angioplastie oder Thrombolytika. Der einzige Unterschied besteht darin, dass Nitrate bei diesen Patienten kontraindiziert sind. Wenn der Patient bereits Nitrate und Sildenafil zusammen eingenommen hat, kann der akute Myokardinfarkt durch den niedrigen diastolischen Perfusionsdruck des Koronarkreislaufs verursacht worden sein. Eine Blutdruckunterstützung kann ausreichen, um weitere Myokardschäden zu verhindern, wenn keine akute Plaqueruptur vorliegt.

3. Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris sollte die Therapie nur nicht-nitrathaltige antianginale Medikamente umfassen, ansonsten aber den Grundsätzen der klinischen Praxisleitlinie der Agency for Health Care Policy and Research folgen.33 Bislang gibt es keine Hinweise auf signifikante Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und Heparin, β-adrenergen Blockern, Kalziumkanalblockern, Narkotika oder Aspirin. Diese Mittel können je nach Bedarf eingesetzt werden. Nach 24 Stunden können Nitrate verabreicht werden, wenn eine engmaschige Überwachung gewährleistet ist und geeignete Einrichtungen zur Flüssigkeits- und Vasopressorunterstützung zur Verfügung stehen.

C. Behandlung des hypotonen Patienten mit versehentlichem Sildenafil-Nitrat-Kombinationseffekt

Bei Patienten, die während der Einnahme von Sildenafil versehentlich Nitrate erhalten haben und bei denen eine schwere hypotensive Reaktion auftritt, sollte die Therapie mit Nitraten und Nitroprussid (d. h. NO-Donator) sofort abgebrochen werden. Je nach den klinischen Umständen sollte eine der folgenden Therapien allein oder in Kombination in Betracht gezogen werden:

1. Lagern Sie den Patienten in Trendelenburg-Lage.

2. Bieten Sie eine aggressive Flüssigkeitsreanimation an.

3. Bieten Sie den umsichtigen Einsatz eines intravenösen α-adrenergen Agonisten wie Phenylephrin (Neo-Synephrin) an.

4. Bieten Sie einen α- und β-adrenergen Agonisten (Noradrenalin) zur Blutdruckunterstützung an, wobei Sie sich darüber im Klaren sind, dass dies ein akutes ischämisches Syndrom verschlimmern oder dazu führen könnte.

5. Bieten Sie eine intra-aortale Ballon-Gegenpulsation an.

D. Einschränkungen und ungelöste Fragen

Expertenkonsensdokumente werden, wie in der Präambel erwähnt, oft unter Umständen verfasst, in denen die Evidenzbasis und die Erfahrung mit der Technologie oder Praxis begrenzt sind. Dies ist bei Viagra eindeutig der Fall. Die Evidenzbasis war sehr begrenzt, und viele wichtige Fragen sind noch ungelöst. Von besonderer Bedeutung für den vorliegenden Bericht ist die Tatsache, dass in den klinischen Studien vor der Zulassung von Viagra bestimmte Hochrisikogruppen von Patienten mit schweren Herzerkrankungen (d. h. Patienten mit Herzinsuffizienz, Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von sechs Monaten oder Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck) oder Patienten mit einem Blutdruck von <90/50 oder >170/100 mm Hg ausgeschlossen wurden. Es muss noch mehr geforscht werden, um die spezifischen Risiken der Einnahme von Viagra bei diesen kardiovaskulären Patienten zu bewerten.

Die Autoren dieses Expertenkonsensdokuments haben eine Reihe weiterer ungelöster Fragen identifiziert, die sich auf das klinische Management der kardiovaskulären Folgen der Einnahme von Sildenafil auswirken könnten, darunter die folgenden:

1. Interaktion mit nichtaspirinischen Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Ticlopidin, Clopidogrel und Dipyridamol).

2. Wechselwirkungen mit anderen PDE-Hemmern, einschließlich spezifischer PDE-Hemmer (z. B. Milrinon, Vesnarinon und Enoximon) und unspezifischer PDE-Hemmer (z. B. Theophyllin, Dipyridamol, Papaverin und Pentoxifyllin).

3. Wirkungen von Sildenafil auf das zentrale Nervensystem (PDE5 ist im Gehirn vorhanden).

4. Blutdrucksteigernde Wirkungen mit Sildenafil allein bei Hochrisikopatienten mit Herzinsuffizienz (schwerer Herzfehler).

5. Muskuloskelettale Wirkungen (Myalgien mit Schmerzen in der Brust, die mit Angina verwechselt werden könnten).

Wenn mehr Beweise gesammelt werden, wird der ACC eine Aktualisierung dieses Konsensusdokuments für Experten in Betracht ziehen.

Anhang AA

Liste repräsentativer organischer Nitrate

Nitroglycerin

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycerin Nitroglycerin T/R Nitroglyn Nitrol Salbe Nitrolingual Spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans System Nitro transdermal Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbidmononitrat

Imdur ISMO Isosorbidmononitrat Monoket

Isosorbidnitrat

Dilatrat-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat LA Sorbitrat Sorbitrat SA

Pentaerythritol Tetranitrat

Peritrat Peritrat SA

Erythrityl Tetranitrat

Cardilat

Isosorbiddinitrat/Phenobarbital

Isordil w/PB

Illegale Substanzen, die organische Nitrate enthalten

Amylnitrat oder Nitrit (Es ist bekannt, dass Amylnitrat oder Nitrit manchmal missbraucht wird. In Missbrauchssituationen kann Amylnitrat oder -nitrit unter verschiedenen Namen bekannt sein, einschließlich „Poppers“.“

Anhang AB

Medikamente, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden oder dieses hemmen

Antibiotika/Antimykotika

Biaxin (Clarithromycin) Clotrimazol Erythromycin Diflucan Sporanox Ketoconazol Miconazol Noroxin Troleandomycin

Herz-Kreislauf

Amiodaron Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramid Plendil (Felodipin) DynaCirc (Isradipin) Cozaar (Losartan) Posicor (Mibefradil) Nifedipin Quinidin Verapamil

HMG

Lipitor (Atorvastatin) Baycol (Cerivastatin) Mevacor (Lovastatin) Zocor (Simvastatin)

Zentralnervensystem

Alprazolam Carbamazepin Prozac (Fluoxetin) Luvox (Fluvoxamin) Imipramin Serzone (Nefazodon) Phenobarbital Phenytoin Zoloft Triazolam

Andere

Acetaminophen Hismanal (Astemizol) Tagamet (Cimetidin) Propulsid (Cisaprid) Cyclosporin Dexamethason Ethinylestradiol Naringenin (Grapefruitsaft) Prilosec (Omeprazol) Rifampin Tacrolimus Seldane (Terfenadin) Theophyllin Rezulin (Troglitazon) Viagra (Sildenafil) Proteasehemmer: Crixivan (Indinavir), Norvir (Ritonavir), Viracept (Nelfinavir), Invirase (Saquinavir)

Biaxin ist eine eingetragene Marke von Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast und Zoloft sind eingetragene Warenzeichen von Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal und Propulsid sind eingetragene Warenzeichen von Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor und Zocor sind eingetragene Warenzeichen von Merck & Co, Inc. Plendil und Prilosec sind eingetragene Warenzeichen von Astra Merck Inc. DynaCirc ist ein eingetragenes Warenzeichen der Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor ist ein eingetragenes Warenzeichen von Roche Pharmaceuticals. Lipitor und Rezulin sind eingetragene Warenzeichen von Parke-Davis. Baycol ist ein Warenzeichen der Bayer Corporation. Prozac ist ein eingetragenes Warenzeichen von Eli Lilly and Company. Luvox ist ein eingetragenes Warenzeichen von Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone ist ein eingetragenes Warenzeichen der Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet ist ein eingetragenes Warenzeichen von SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane ist ein eingetragenes Warenzeichen von Hoechst Marion Roussel. Viagra ist eine Marke von Pfizer Inc.

Mitarbeiter, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

Das ACC/AHA Expert Consensus Document „Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease“ wurde vom Board of Trustees des American College of Cardiology im September 1998 und dem American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee im September 1998 genehmigt. Ein Einzelabdruck ist erhältlich unter der Telefonnummer 800-242-8721 (nur in den USA) oder schriftlich bei der American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Fragen Sie nach dem Nachdruck Nr. 71-0156. Um zusätzliche Nachdrucke zu erwerben: bis zu 999 Exemplare unter der Rufnummer 800-611-6083 (nur in den USA) oder per Fax 413-665-2671; 1000 oder mehr Exemplare unter der Rufnummer 214-706-1466, per Fax 214-691-6342 oder

1Die mit einem Sternchen gekennzeichneten Autoren haben auf einen möglichen Interessenkonflikt in Bezug auf das Thema dieses Dokuments hingewiesen. Sie haben sich von den Diskussionen oder der Erstellung des Textes, auf den dieser potenzielle Konflikt zutreffen würde, zurückgezogen.