Uso de sildenafilo (Viagra) en pacientes con enfermedades cardiovasculares

Resumen ejecutivo

El preparado farmacéutico citrato de sildenafilo (Viagra) se está prescribiendo ampliamente como tratamiento de la disfunción eréctil masculina, un problema común que en Estados Unidos afecta a entre 10 y 30 millones de hombres. La introducción del sildenafilo ha supuesto una valiosa contribución al tratamiento de la disfunción eréctil, que es un hecho relativamente frecuente en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Este artículo se ha redactado para advertir adecuadamente y no alarmar indebidamente a los médicos en su uso de sildenafilo en pacientes con enfermedades cardíacas.

Los efectos secundarios cardiovasculares notificados en la población sana normal son típicamente menores y se asocian a vasodilatación (es decir, dolor de cabeza, rubor y pequeñas disminuciones de la presión arterial sistólica y diastólica). Sin embargo, aunque su incidencia es pequeña, pueden producirse acontecimientos cardiovasculares graves, incluida una hipotensión significativa, en determinadas poblaciones de riesgo. Las personas con mayor riesgo son las que toman simultáneamente nitratos orgánicos. Los preparados de nitratos orgánicos se prescriben habitualmente para controlar los síntomas de la angina de pecho. La administración conjunta de nitratos y Viagra aumenta significativamente el riesgo de hipotensión potencialmente mortal. Por lo tanto, Viagra no debe prescribirse a pacientes que reciban cualquier forma de tratamiento con nitratos.

Aunque actualmente se carece de pruebas definitivas, es posible que se produzca una reducción precipitada de la presión arterial con el uso de nitratos durante las 24 horas iniciales después de una dosis de Viagra. Por lo tanto, para los pacientes que experimentan un evento isquémico cardíaco agudo y que han tomado Viagra en las últimas 24 horas, debe evitarse la administración de nitratos. En el caso de que se administren nitratos, especialmente dentro de este intervalo de tiempo crítico, es esencial tener la capacidad de apoyar al paciente con reanimación de líquidos y agonistas α-adrenérgicos si es necesario. En los pacientes con angina recurrente tras el uso de Viagra, deben considerarse otros agentes antianginosos no nitrogenados, como los β-bloqueantes.

Otros pacientes en los que el uso de Viagra es potencialmente peligroso incluyen aquellos con isquemia coronaria activa; aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva y estado de bajo volumen sanguíneo y baja presión arterial; aquellos con regímenes complicados de terapia antihipertensiva con múltiples fármacos; y aquellos que toman medicamentos que pueden afectar al aclaramiento metabólico de Viagra. Con respecto a los pacientes que siguen programas antihipertensivos complicados con múltiples fármacos, los estudios aleatorios incluyeron un gran número de pacientes hipertensos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes fueron controlados con 1 agente antihipertensivo, y sólo un pequeño número fue controlado con 3 agentes antihipertensivos. Hasta que se realicen estudios adecuados en estos subgrupos de pacientes, sildenafilo debe prescribirse con precaución.

Viagra actúa como un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica del GMP cíclico (GMPc), lo que da lugar a una relajación del músculo liso, una vasodilatación y una mayor erección del pene. Aunque los efectos cardiovasculares del sildenafilo notificados en los ensayos clínicos controlados y aleatorizados disponibles fueron relativamente menores, los pacientes con enfermedades cardíacas representaron sólo una pequeña fracción de los pacientes estudiados, y en estos estudios no se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un plazo de 6 meses, ni pacientes con hipertensión no controlada. Por lo tanto, existen posibles problemas en el uso de Viagra en estos pacientes que no han sido estudiados adecuadamente.

Dado el aumento de los informes de muertes en las que el uso de Viagra puede estar implicado, los médicos deben tener precaución al aconsejar a sus pacientes con enfermedades del corazón sobre la toma de este medicamento. Las recomendaciones específicas sobre sildenafilo (Viagra) y el paciente cardíaco se resumen en la siguiente tabla.

I. Preámbulo

El presente documento es un consenso de expertos. Este tipo de documento pretende informar a los profesionales, a los pagadores y a otras partes interesadas de la opinión del Colegio Americano de Cardiología (ACC) sobre las áreas de la práctica clínica en evolución y/o sobre las tecnologías que están ampliamente disponibles o que son nuevas para la comunidad de profesionales. Los temas elegidos para ser cubiertos por los Documentos de Consenso de Expertos se designan así porque la base de pruebas y la experiencia con la tecnología o la práctica clínica no están lo suficientemente desarrolladas como para ser evaluadas por el proceso formal de las Guías de Práctica del ACC/American Heart Association (AHA). Por lo tanto, el lector debe considerar los Documentos de Consenso de Expertos como el mejor intento del ACC de informar y orientar la práctica clínica en áreas en las que aún no se dispone de evidencia rigurosa. Siempre que sea posible, los Documentos de Consenso de Expertos incluirán indicaciones y contraindicaciones. Algunos temas cubiertos por los Documentos de Consenso de Expertos serán abordados posteriormente por el proceso de Directrices Prácticas del ACC/AHA.

A. Uso de sildenafilo (Viagra) para la disfunción eréctil

La disfunción eréctil masculina definida como «la incapacidad de alcanzar y/o mantener una erección del pene suficiente para un rendimiento sexual satisfactorio «1 es un problema común en los Estados Unidos que afecta a entre 10 y 30 millones de hombres.23 La disfunción sexual en los hombres tras el diagnóstico de una enfermedad arterial coronaria o un infarto de miocardio es común. La mayor parte se debe al miedo a que el esfuerzo de la actividad sexual precipite otro infarto de miocardio, pero entre el 10% y el 15% se debe a causas orgánicas de impotencia.4 Aproximadamente 5,5 millones de hombres toman nitratos de forma regular para la angina de pecho,5 y otro medio millón sufrirá un infarto anualmente y es candidato potencial a la terapia con nitratos.6 El sildenafilo está potencialmente contraindicado en hasta 6 millones de pacientes.

La introducción del citrato de sildenafilo (Viagra), un fármaco que actúa como inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del GMPc, lo que provoca la relajación del músculo liso, la vasodilatación y la mejora de la erección del pene, ha supuesto un gran avance en el tratamiento de la disfunción eréctil.7 La acción vasodilatadora del sildenafilo afecta tanto a las arterias como a las venas, por lo que los efectos secundarios más frecuentes del sildenafilo son el dolor de cabeza y el enrojecimiento facial.8 El sildenafilo provoca pequeñas disminuciones de la presión arterial sistólica y diastólica, pero la hipotensión clínicamente significativa es poco frecuente. Los estudios sobre el sildenafilo y los nitratos tomados conjuntamente muestran descensos mucho mayores de la presión arterial. Por este motivo, está contraindicado el uso de sildenafilo en pacientes que toman nitratos de acción prolongada o que utilizan medicamentos de acción corta que contienen nitratos.

En los estudios de fase II/III completados antes de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), >3.700 pacientes recibieron sildenafilo y casi 2.000 recibieron placebo en estudios a doble ciego y abiertos. Ninguno tomaba nitratos de acción prolongada, aunque no se excluyeron los pacientes con enfermedad arterial coronaria. Aproximadamente el 25% de los pacientes tenían hipertensión y tomaban medicamentos antihipertensivos, y el 17% eran diabéticos. En estos estudios, la incidencia de efectos adversos cardiovasculares graves fue similar en el grupo de sildenafilo doble ciego, en el grupo de placebo doble ciego y en el grupo abierto. Hubo 28 pacientes que sufrieron un infarto de miocardio. Cuando se ajustó por los años de exposición de los pacientes, no hubo diferencias en la tasa de infarto de miocardio entre el grupo de sildenafilo y el grupo de placebo, y no se atribuyeron muertes al tratamiento. La incidencia de infarto de miocardio fue de 1,7/100 pacientes-años (IC del 95%, 0,8 a 2,6) en el grupo de sildenafilo y de 1,4/100 pacientes-años (IC del 95%, 0,2 a 2,6) en el grupo de placebo.9 En el análisis posterior realizado en mayo de 1998, la exposición al sildenafilo había aumentado a 4.913 pacientes-años (6.993 de sildenafilo doble ciego; 4.220 de extensiones abiertas), y se habían notificado 26 muertes, con una tasa de incidencia de 0,53/100 pacientes-años. La incidencia del placebo siguió siendo la misma (es decir, 2 muertes o 0,57/100 pacientes-años).5

Actualmente se han prescrito >3,6 millones de recetas10 de sildenafilo, y se ha realizado un seguimiento de 4500 pacientes que tomaban sildenafilo sin que hayan cambiado las conclusiones anteriores. Hasta el 26 de agosto de 1998 se han notificado a la FDA un total de 69 muertes en pacientes que han utilizado Viagra.1011 Veintiuna se debieron a causas desconocidas, 2 a derrames cerebrales y 46 a probables acontecimientos cardíacos.1011 Doce muertes tuvieron que ver con una posible interacción entre Viagra y los nitratos.1011

Los pacientes con disfunción eréctil son en su mayoría mayores de 45 años y, en general, tienen más probabilidades de presentar factores de riesgo que les predispongan a padecer enfermedades cardiovasculares, incluidos el infarto de miocardio y el ictus. La gran mayoría de los pacientes del programa de desarrollo clínico no tenían una enfermedad coronaria conocida ni insuficiencia cardíaca congestiva, ni tampoco había pacientes hipertensos que tomaran regímenes médicos antihipertensivos complicados y con múltiples fármacos. Además, el 62% de los pacientes que tomaban Viagra estaban dentro de la categoría de edad de 45 a 64 años, y sólo el 23% tenía una edad ≥65 años (Pfizer Inc, datos no publicados). Aunque sildenafilo no está indicado actualmente en mujeres, las precauciones a las que se refiere este documento deberían aplicarse probablemente tanto a hombres como a mujeres, a la espera de estudios realizados específicamente en mujeres.

B. Elaboración de un documento de consenso de expertos del ACC

En julio de 1998, en respuesta a las consultas de médicos preocupados y de la prensa, el presidente del ACC, Spencer King, pidió al Comité Ejecutivo de Tecnología y Práctica del ACC (TPEC) que supervisara la redacción de un comunicado de prensa, una declaración resumida y un documento de consenso de expertos sobre el sildenafilo (Viagra). Este artículo se redactó para advertir adecuadamente y no alarmar indebidamente a los médicos en su uso del sildenafilo en pacientes con enfermedades cardíacas.

El Dr. King y el presidente del TPEC, el Dr. James Forrester, seleccionaron a un grupo de médicos con experiencia específica para preparar el documento. Los doctores Melvin Cheitlin y Adolph Hutter, Jr, fueron elegidos como copresidentes del Grupo de Redacción, por su condición de reconocidos cardiólogos clínicos de alto nivel y su experiencia en la elaboración de guías de práctica clínica. Otros miembros fueron seleccionados por su experiencia específica: El Dr. Brindis (atención gestionada), el Dr. Ganz (reactividad vascular), el Dr. Kaul (donantes de óxido nítrico) y el Dr. Zusman (farmacología de los agentes antihipertensivos). El Dr. King también invitó a la AHA a colaborar en la elaboración del documento. El Dr. Richard Russell (cardiología de cuidados críticos) fue nombrado miembro del Grupo de Redacción por el presidente de la AHA, el Dr. Valentín Fuster. Se pidió a todos los miembros del Grupo de Redacción que revisaran cuidadosamente cualquier posible conflicto de intereses que pudieran tener respecto a sus relaciones con la industria. Los escritores que indicaron conflictos están identificados en el encabezamiento.

El Grupo de Redacción revisó tanto los limitados datos publicados sobre Viagra como los datos no publicados proporcionados por el fabricante de Viagra, Pfizer Inc. Con respecto a los datos no publicados, todos los miembros del Grupo de Redacción que tuvieron acceso a estos documentos firmaron declaraciones en las que se comprometían a no distribuir esta información fuera del Grupo de Redacción hasta que se hiciera pública. Los miembros del Grupo de Redacción recibieron instrucciones de canalizar todas las comunicaciones con Pfizer a través del personal profesional del ACC para eliminar la apariencia de parcialidad.

Tras la finalización del documento, 10 árbitros externos revisaron el texto. También se proporcionó una copia del borrador a Pfizer y a la FDA para que hicieran comentarios. Los comentarios de la revisión externa, que se mantuvieron en el anonimato, se proporcionaron al Grupo de Redacción, que realizó las revisiones que consideró oportunas. El Documento de Consenso de Expertos fue aprobado por votación del TPEC para su presentación al Consejo de Administración del ACC, que votó a favor de su publicación en el Journal of the American College of Cardiology. El Comité Asesor Científico de la AHA también revisó y aprobó este documento para su publicación en Circulation.

II. Antecedentes

A. Fisiología de la erección

La erección del pene se produce por la congestión de los espacios cavernosos dentro de los cuerpos cavernosos bajo presiones casi arteriales e implica la dilatación del flujo arterial, la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos y la constricción del flujo venoso.12 El flujo sanguíneo del pene es suministrado por las arterias cavernosas y sus ramas, las arterias helicoidales, que desembocan directamente en los espacios cavernosos.12 La erección se inicia con la dilatación de las arterias helicoidales, lo que provoca un marcado aumento del flujo sanguíneo y la transmisión de las presiones arteriales a los espacios cavernosos. La relajación de las trabéculas de músculo liso que rodean los espacios cavernosos facilita la acumulación de sangre y la congestión. La restricción del flujo venoso también es esencial para el atrapamiento de la sangre en los cuerpos cavernosos y está causada por la compresión de las vénulas por parte de las trabéculas del músculo liso en expansión contra la gruesa túnica albugínea.12

B. Papel del óxido nítrico y del GMPc

La relajación del músculo liso arterial del pene, del músculo liso corporal y, por tanto, la erección, está bajo el control del sistema nervioso autónomo.13 El principal mediador neural de la relajación del músculo liso del pene es el óxido nítrico (NO).1314 El NO y sus derivados han recibido mucha atención porque también son responsables de la actividad biológica del factor de relajación derivado del endotelio y de los vasodilatadores de nitrato orgánico e inorgánico. Se han identificado tres isoformas de la NO sintasa (NOS) que convierten la l-arginina en NO: neuronal (nNOS; NOS tipo I), inducible (iNOS; NOS tipo II) y endotelial (eNOS; NOS tipo III). Las terminales que contienen nNOS inervan densamente el cuerpo cavernoso y su suministro arterial.1314 El NO derivado del endotelio que recubre las arterias del pene y los senos cavernosos también participa en la respuesta eréctil. Las acciones dilatadoras arteriales del NO y su efecto relajante sobre el músculo liso del cuerpo cavernoso están mediadas por la activación de la guanilato ciclasa soluble y la producción de GMPc, que actúa como segundo mensajero.1314 La acumulación de GMPc conduce a una reducción del calcio intracelular y a la relajación del músculo liso. La degradación del GMPc en su forma inactiva, el GMP, es catalizada por las enzimas fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos.1516 La isoforma predominante de esta enzima en el cuerpo cavernoso es la PDE5.1215 Los inhibidores de la actividad de esta enzima impiden la degradación del GMPc, lo que da lugar a una mayor erección del pene.

III. Sildenafilo

A. Introducción y mecanismo de acción

El sildenafilo pertenece a una clase de compuestos denominados inhibidores de la PDE. Las PDE comprenden una familia diversa de enzimas que hidrolizan nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) y, por tanto, desempeñan un papel crítico en la modulación de las vías de señalización de segundos mensajeros.15

El sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la PDE5 específica del GMPc (Pfizer, datos no publicados), la isoenzima predominante que metaboliza el GMPc en el cuerpo cavernoso del pene. El GMPc es el segundo mensajero del NO y un mediador principal de la relajación del músculo liso y la vasodilatación en el pene. Al inhibir la descomposición hidrolítica del GMPc, el sildenafilo prolonga la acción del GMPc. Esto da lugar a un aumento de la relajación del músculo liso y, por tanto, a la prolongación de la erección. Para que el sildenafilo sea eficaz, es necesaria la producción previa de GMPc por parte del NO, liberado principalmente por los nervios cavernosos no adrenérgicos y no colinérgicos (nitroxidérgicos) en respuesta a la estimulación sexual.1314

Los niveles de PDE5 son relativamente altos en el cuerpo cavernoso humano, en el músculo liso vascular, visceral y traqueal y en las plaquetas.15 El sildenafilo es un potente inhibidor de la PDE5, con una selectividad favorable (>1000 veces) para la PDE5 humana sobre la PDE2 humana (isoenzima que se encuentra predominantemente en la corteza suprarrenal),15 la PDE3 (que se encuentra predominantemente en los músculos lisos, las plaquetas y el tejido cardíaco),15 y la PDE4 (que se encuentra predominantemente en el cerebro y los linfocitos pulmonares)15 y una selectividad moderada (>80 veces) sobre la PDE1 (una isoenzima hidrolizadora de GMPc que se encuentra predominantemente en el cerebro, el riñón y el músculo liso).15 El sildenafilo es sólo ≈10 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6 (una enzima que se encuentra en los fotorreceptores de la retina humana); se supone que esta menor selectividad es la base de las anomalías relacionadas con la visión del color observadas con dosis o niveles plasmáticos más altos de sildenafilo (Pfizer, datos no publicados). La selectividad ≈4000 veces mayor para la PDE5 respecto a la PDE3 es importante porque los inhibidores de la PDE3 (la isoenzima implicada en la regulación de la contractilidad cardíaca), como la milrinona, la vesnarinona y la enoximona, que se han utilizado en pacientes con insuficiencia cardíaca, se asocian generalmente con una mayor incidencia de arritmias cardíacas y otros efectos secundarios graves.17

B. Farmacocinética y metabolismo

El sildenafilo se absorbe rápidamente tras su administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de ≈40%. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su punto máximo entre 30 y 120 minutos (mediana, 60 minutos) tras la administración oral en estado de ayuno. El sildenafilo se metaboliza principalmente por las isoenzimas microsómicas hepáticas del citocromo P450 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía secundaria), que lo convierten en un metabolito activo N-desmetilado que ha demostrado poseer el 50% de la potencia del fármaco original para inhibir la PDE5. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son ≈40% de las observadas para el sildenafilo, por lo que el metabolito representa ≈20% de los efectos farmacológicos del sildenafilo. Tanto el sildenafilo como su metabolito activo están altamente unidos a las proteínas plasmáticas (≈96%), y sus vidas medias terminales son ≈4 horas cada una. El volumen medio de distribución en estado estacionario del sildenafilo es de 105 L, lo que indica su distribución en los tejidos. El sildenafilo se excreta como metabolitos predominantemente en las heces (≈80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (≈13% de la dosis oral administrada). Menos del 0,001% de la dosis administrada aparece en el semen; es muy poco probable que esta dosis tenga efectos en las parejas de los pacientes que toman sildenafilo. Los niveles plasmáticos de sildenafilo aumentan en pacientes de edad >65 años (aumento del 40%) y en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis; aumento del 80%), insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min; aumento del 100%) y uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (p. ej., antibióticos macrólidos como eritromicina y claritromicina; cimetidina; y agentes antifúngicos como ketoconazol e itraconazol).18 Los inhibidores de la proteasa como indinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir no se han estudiado formalmente pero, al ser potentes inhibidores 3A4, se prevé que tengan efectos similares sobre el metabolismo de sildenafilo (Pfizer, datos no publicados).

C. Farmacodinámica

Los puntos finales farmacodinámicos que se han investigado con sildenafilo reflejan la distribución de la PDE5 en diferentes tejidos, es decir, el cuerpo cavernoso humano (tumescencia del pene), el músculo liso vascular (vasodilatación) y las plaquetas (función antiplaquetaria).

1. Efectos sobre la tumescencia del pene

La eficacia de sildenafilo para permitir a los pacientes con disfunción eréctil debida a un amplio espectro de causas, incluyendo las vasculogénicas (diabetes), las neurorreflexogénicas (lesión de la médula espinal) y las psicogénicas (no orgánicas), alcanzar y mantener una erección suficiente para mantener una relación sexual satisfactoria se ha demostrado en los 21 estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo (Pfizer, datos no publicados).

2. Efectos cardiovasculares

a. Efectos sobre la contractilidad cardíaca

A diferencia de los inhibidores de la PDE3 específicos del AMPc (milrinona, vesnarinona y enoximona) que aumentan la mortalidad a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca,1719 sildenafilo es altamente selectivo (>4000 veces) para la PDE5 humana sobre la PDE3 humana y no se ha encontrado que eleve el AMPc (Pfizer, datos no publicados). Se cree que los efectos cardiotóxicos de los inhibidores de la PDE3 están relacionados con el aumento del AMPc intracelular en el miocardio.151920 Además, la PDE5 no está presente en los miocitos cardíacos, y se ha demostrado que el sildenafilo no tiene efectos inotrópicos directos en el músculo de las trabéculas del perro (Pfizer, datos no publicados). Sin embargo, sildenafilo no se ha investigado ampliamente en pacientes con insuficiencia cardíaca.

b. Efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca

El sildenafilo produce una modesta reducción transitoria de las presiones sanguíneas sistólica (8 a 10 mm Hg) y diastólica (5 a 6 mm Hg), con efectos máximos evidentes a la hora de la dosis (coincidiendo con las concentraciones plasmáticas máximas) y volviendo a los valores basales a las 4 horas de la dosis (Pfizer, datos no publicados). No se observan efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca. Los efectos hipotensores del sildenafilo no son dependientes de la edad (reducciones similares de la presión arterial en pacientes de edad <65 años en comparación con los de edad >65 años) ni están relacionados con la dosis (en el rango de 25 a 100 mg) y rara vez dan lugar a informes de efectos ortostáticos. Dosis de hasta 800 mg han sido bien toleradas en algunos voluntarios sanos.13

c. Efectos sobre la hemodinámica central y la vasculatura periférica

En voluntarios normales, no se evidenciaron cambios significativos en el índice cardíaco hasta 12 horas después de la dosis de sildenafilo oral (100 a 200 mg) o intravenoso (20 a 80 mg) (Pfizer, datos no publicados). Se notificaron disminuciones significativas del índice de resistencia vascular sistémica al final de la infusión de sildenafilo intravenoso (20 a 80 mg), cuando las concentraciones plasmáticas eran más altas (Pfizer, datos no publicados). El sildenafilo tiene efectos tanto arteriodilatadores como venodilatadores en la vasculatura periférica (Pfizer, datos no publicados). En 8 pacientes con angina estable, el sildenafilo intravenoso redujo las presiones arteriales sistémicas y pulmonares y el gasto cardíaco en un 8%, 25% y 7%, respectivamente, en consonancia con sus efectos vasodilatadores mixtos arteriales (hipotensión sistémica y pulmonar) y venosos (caída del volumen sistémico secundaria a la disminución de la precarga).14

En conclusión, en consonancia con los efectos previstos resultantes de un aumento de los niveles de GMPc en el músculo liso vascular, el sildenafilo posee propiedades vasodilatadoras, que dan lugar a disminuciones leves, generalmente insignificantes desde el punto de vista clínico, de la presión arterial cuando se toma solo.

d. Efectos sobre las plaquetas

El sildenafilo no tiene efectos directos sobre la función plaquetaria, pero potencia modestamente el efecto inhibidor del donante de NO nitroprusiato de sodio sobre la agregación plaquetaria inducida por el ADP ex vivo, lo que es coherente con el requisito de una unidad de NO para que el sildenafilo produzca sus efectos farmacológicos (Pfizer, datos no publicados). No se observaron efectos sobre la hemorragia o los tiempos de protrombina en sujetos sanos que recibieron sildenafilo solo o simultáneamente con aspirina o warfarina. Además, no se han notificado episodios hemorrágicos adversos con el uso de sildenafilo (Pfizer, datos no publicados). Sin embargo, debido a que los efectos de sildenafilo no se han evaluado en pacientes con trastornos hemorrágicos o en pacientes que toman agentes antiplaquetarios sin aspirina (p. ej., ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol), se debe tener precaución cuando se administre el medicamento en estos entornos clínicos.

3. Efectos sobre la función visual

Se han notificado anormalidades visuales transitorias (sobre todo visión coloreada, aumento de la percepción de la luz y visión borrosa) en pacientes que toman sildenafilo, especialmente a dosis orales altas (>100 mg) (Pfizer, datos no publicados). Estos efectos visuales parecen estar relacionados con la acción inhibidora más débil del sildenafilo sobre la PDE6, que regula las vías de transducción de señales en los fotorreceptores de la retina. El sildenafilo es 10 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE6 (Pfizer, datos no publicados). En pacientes con trastornos hereditarios de la PDE6 de la retina, como la retinosis pigmentaria, sildenafilo debe administrarse con extrema precaución (Pfizer, datos no publicados).

4. Efectos adversos

Los efectos adversos de sildenafilo reflejan su actividad farmacológica de inhibición de la PDE5 en diversos tejidos y pueden clasificarse a grandes rasgos en 4 reacciones adversas principales:

1. Efectos vasodilatadores que dan lugar a cefalea (16%), rubor (10%) y rinitis (4%) (esta última presumiblemente como resultado de la hiperemia de la mucosa nasal donde está presente la PDE5). Se han notificado raramente mareos (2%), hipotensión (<2%) e hipotensión postural (<2%), que se producen en una proporción similar en los pacientes tratados con sildenafilo y con placebo (Pfizer, datos no publicados).

2. Efectos gastrointestinales que producen dispepsia y sensación de ardor por reflujo debido a la relajación del esfínter esofágico inferior (7%) (Pfizer, datos no publicados).

3. Anomalías visuales que dan lugar a una visión teñida de color azul-verde, aumento de la percepción de la luz y visión borrosa (3%), especialmente a dosis más altas (Pfizer, datos no publicados).

4. Efectos musculoesqueléticos que dan lugar a mialgias, especialmente con dosis diarias múltiples. Sin embargo, no se han observado cambios relacionados con el tratamiento en la creatina quinasa sérica o en el electromiograma (Pfizer, datos no publicados). No hay una explicación farmacológica obvia para este efecto.

IV. Interacciones medicamentosas y estados de enfermedad concomitantes

A. Interacción con nitratos

Las acciones vasodilatadoras de los nitratos se amplifican profundamente con el uso concomitante de sildenafilo, dando lugar a un compromiso hemodinámico importante y a acontecimientos potencialmente mortales (Pfizer, datos no publicados). Esta interacción se aplica probablemente a todos los nitratos y donantes de NO, independientemente de su lugar de acción hemodinámica predominante (véase en el Apéndice A una lista de los nitratos utilizados habitualmente). El sildenafilo también puede potenciar los efectos hipotensores de una forma inhalada de nitrato, como el nitrato de amilo o el nitrito, también conocidos como «poppers», y por lo tanto está contraindicado. Los poppers actúan dilatando los vasos sanguíneos, y el uso recreativo simultáneo de poppers y sildenafilo podría dar lugar a una disminución repentina y marcada de la presión arterial, que puede ser potencialmente grave o incluso mortal. Esta interacción puede ser aún más pronunciada en pacientes que toman inhibidores de la proteasa simultáneamente (por ejemplo, indinavir, ritonavir, nelfinavir o saquinavir).

Las fuentes dietéticas de nitritos, nitratos y l-arginina (el sustrato a partir del cual se sintetiza el NO) no contribuyen a los niveles circulantes de NO en los seres humanos y, por lo tanto, es poco probable que interactúen con sildenafilo. El agente anestésico óxido nitroso no sufre ninguna biotransformación detectable y se elimina sin cambios del organismo, sobre todo a través de los pulmones, normalmente a los pocos minutos de su administración. Dado que no forma NO en el cuerpo humano y no activa por sí mismo la guanilato ciclasa, no existe ninguna contraindicación para su uso tras la administración de sildenafilo.

No se sabe cuánto tiempo debe transcurrir desde el momento en que un paciente toma sildenafilo antes de que pueda administrarse un medicamento que contenga nitrato sin que se produzca el marcado efecto hipotensor. Sobre la base del perfil farmacocinético del sildenafilo, cabe suponer que la coadministración de un nitrato en las primeras 24 horas probablemente produzca una respuesta hipotensiva exagerada y, por lo tanto, está contraindicada a menos que se determine que los beneficios superan con creces los riesgos. Después de 24 horas, puede considerarse la administración de un nitrato, pero una vez más, la respuesta a las dosis iniciales debe vigilarse cuidadosamente. En los pacientes en los que la vida media del sildenafilo puede ser prolongada (véase más adelante), puede ser necesario un periodo de tiempo más largo desde la administración del sildenafilo hasta la del nitrato. La forma preferida de tratamiento con nitratos en este contexto sería la infusión de nitroglicerina intravenosa de acción corta bajo estrecha monitorización hemodinámica.

De igual modo, todos los pacientes que tomen sildenafilo o nitratos deben ser advertidos de las contraindicaciones y las consecuencias potenciales de tomar sildenafilo en el intervalo de 24 horas después de tomar un preparado de nitrato, incluyendo la nitroglicerina sublingual. Aunque la nitroglicerina sublingual es de muy corta duración, su necesidad en las 24 horas previas sugiere que puede ser necesaria de nuevo tras las relaciones sexuales con sildenafilo. Además, la presencia de cantidades incluso mínimas de nitratos puede tener efectos desconocidos en combinación con el sildenafilo. Está contraindicada la administración de sildenafilo a un paciente que haya tomado un nitrato en las 24 horas anteriores.

El apéndice A es un listado de preparados de nitrato disponibles en Estados Unidos. Es posible que existan otros preparados en otros países. Es esencial un historial cuidadoso de los medicamentos tomados por un paciente que ha tomado sildenafilo antes de iniciar el tratamiento del paciente por presunta isquemia o infarto de miocardio.

B. Interacción con agentes antiplaquetarios

Un ensayo clínico en el que se combinó sildenafilo con aspirina no mostró ninguna interacción farmacocinética entre los 2 medicamentos y ningún efecto adicional del sildenafilo sobre el tiempo de sangrado. Se cree que el dipiridamol ejerce efectos antiplaquetarios por al menos 2 mecanismos. Su acción inespecífica de la PDE aumenta el AMPc de las plaquetas y aumenta la adenosina plasmática al bloquear su recaptación por los eritrocitos.21 La ticlopidina y el clopidogrel producen una actividad antiagregante plaquetaria al inhibir la activación plaquetaria mediada por el ADP.22 No se han realizado estudios de interacción específicos entre sildenafilo y dipiridamol, ticlopidina o clopidogrel.

C. Interacción con otros inhibidores de PDE

Se considera que las PDE son los principales mediadores de la comunicación cruzada entre diferentes vías de señalización de segundos mensajeros,15 por ejemplo, se sabe que el GMPc inhibe la PDE3, que hidroliza el AMPc, lo que da lugar a un aumento de los niveles de AMPc.1520 Este aumento de los niveles de AMPc puede aumentar potencialmente los efectos mediados por el AMPc en varios tejidos en los que se localiza la PDE3, es decir, la corriente de Ca2+ (ICa) y la inotropía en los miocitos cardíacos,23 la relajación del músculo liso vascular,24 y la inhibición de las plaquetas.25 Actualmente se desconoce el riesgo de precipitar un acontecimiento cardiotóxico, hipotensor o hemorrágico secundario a la combinación de sildenafilo con inhibidores específicos de la PDE3 (como milrinona, vesnarinona o enoximona) o con inhibidores inespecíficos de la PDE (como teofilina, dipiridamol, papaverina y pentoxifilina), pero tales efectos son poco probables.17

D. Interacciones medicamentosas que afectan al aclaramiento metabólico de sildenafilo

Sildenafilo es un inhibidor de la vía metabólica del citocromo P450 2C9. Es posible que la administración de sildenafilo pueda dar lugar a un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados a través de esta vía. Aunque la tolbutamida y la warfarina se metabolizan por la vía del P450 2C9, no hay pruebas hasta la fecha de que la administración concomitante de sildenafilo afecte al aclaramiento metabólico de estos 2 fármacos.

El sildenafilo se metaboliza predominantemente tanto por la vía del P450 2C9 como por la vía del P450 3A4 (un sistema de baja afinidad pero de gran capacidad). Así, los inhibidores potentes de la vía P450 3A4 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y, por tanto, su efecto farmacológico. La cimetidina y la eritromicina son medicamentos comúnmente prescritos que inhiben la vía del P450 3A4. Como se indica en el etiquetado aprobado del producto, la administración simultánea de cualquiera de estos agentes aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de sildenafilo; debe considerarse una dosis inicial más baja (25 mg) en la coadministración de sildenafilo a los pacientes que reciban cualquiera de estos agentes.

Muchos medicamentos se metabolizan por la vía del P450 3A4 pero no son inhibidores de la vía. La coadministración de uno de estos fármacos puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de sildenafilo, aunque el sistema 3A4 es un sistema enzimático de alta capacidad. Se desconocen los efectos de estos agentes sobre la vida media, los efectos fisiológicos y los efectos secundarios del sildenafilo; los médicos deben ser conscientes de la posible interacción de dichos agentes. El Apéndice B incluye una lista parcial de los fármacos comúnmente prescritos que se metabolizan a través de la vía P450 3A4.

E. Administración concomitante de medicamentos antihipertensivos

La administración de sildenafilo se ha asociado con reducciones de la presión arterial (en comparación con el placebo) de hasta 8/5 mm Hg (valores sistólicos/diastólicos). En un estudio de interacción farmacológica de sildenafilo y amlodipino, la reducción adicional de la presión arterial en la población de pacientes que recibieron tanto sildenafilo como amlodipino no fue significativamente diferente de la población que recibió sildenafilo y un placebo (Pfizer, datos no publicados). Aunque no se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con los siguientes medicamentos, en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de los acontecimientos adversos relacionados con la presión arterial ni una potenciación sistemática de los efectos reductores de la presión arterial de los diuréticos tiazídicos, de asa y ahorradores de potasio, de los inhibidores de la ECA, de los antagonistas de los canales del calcio o de los antagonistas de los receptores α o β-adrenérgicos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzca una reacción hipotensiva en pacientes que toman medicamentos antihipertensivos, así como sildenafilo, y debe advertirse al paciente de esta posibilidad. Aunque no está apoyado por los datos de los ensayos clínicos, puede haber una preocupación teórica en un paciente que recibe múltiples medicamentos que incluyen terapia antihipertensiva y un inhibidor de la vía metabólica (citocromo P450 3A4) del sildenafilo.

F. Estados de enfermedad concomitantes

1. Disfunción renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) tienen un aclaramiento reducido de sildenafilo. Los niveles plasmáticos del fármaco principal y de sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal grave son aproximadamente el doble de los encontrados en sujetos sanos. Por lo tanto, la duración del efecto del sildenafilo en estos pacientes será prolongada y también puede ser potenciada con cualquier dosis del medicamento. Debe tenerse especial cuidado en la administración de medicamentos concomitantes que puedan reducir la presión arterial en pacientes que reciban sildenafilo y cuya función renal esté gravemente deteriorada. Se han evaluado los efectos de grados menos severos de disfunción renal en el metabolismo del sildenafilo. No se observaron efectos significativos sobre el metabolismo del sildenafilo en sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min).24 Cabe destacar que la concentración plasmática de creatinina del paciente anciano con una masa corporal menor puede no reflejar con exactitud el aclaramiento de creatinina del paciente y, por lo tanto, el inicio del tratamiento con 25 mg en lugar de 50 mg puede ser apropiado en los ancianos.

2. Disfunción hepática

Los pacientes con disfunción hepática tienen un aclaramiento disminuido de sildenafilo en comparación con los sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de sus metabolitos pueden estar significativamente aumentadas en pacientes con disfunción hepática. En estas condiciones, la duración de la actividad del sildenafilo puede ser prolongada y el alcance de sus efectos puede ser mayor. Al igual que en los pacientes con disfunción renal, el inicio del tratamiento con 25 mg en lugar de 50 mg puede ser apropiado en pacientes con disfunción hepática.

V. Efectos cardiovasculares de las relaciones sexuales en pacientes con enfermedad arterial coronaria

Existe la posibilidad de una alta incidencia de enfermedad arterial coronaria manifiesta y encubierta en pacientes con disfunción eréctil sobre la base de los perfiles epidemiológicos de ambos grupos de pacientes. Por lo tanto, al prescribir sildenafilo, los médicos deben considerar las posibles implicaciones de la enfermedad arterial coronaria en pacientes sedentarios que planean reanudar la actividad sexual. Dado que los nitratos están contraindicados para el tratamiento de los síndromes isquémicos coronarios en los pacientes que toman sildenafilo, la revisión de la capacidad del paciente para tolerar las tensiones cardiovasculares que conlleva el coito, en particular los pacientes con enfermedad arterial coronaria o con un mayor riesgo de padecerla, puede ayudar al médico tratante en el manejo del paciente.

Los gastos cardíacos y metabólicos durante el coito variarán dependiendo del tipo de actividad sexual. En un entorno de laboratorio, los varones sanos con sus parejas femeninas habituales alcanzaron una frecuencia cardíaca máxima media de 110 lpm con el coito entre mujeres y una frecuencia cardíaca máxima media de 127 lpm con el coito entre hombres.26 Cuando se midió el consumo de oxígeno en estos hombres, se alcanzó un gasto metabólico medio durante la estimulación y el orgasmo de 2,5 equivalentes metabólicos (METS) para el coito entre mujeres y 3,3 METS para el coito entre hombres. Hubo una importante variación individual de las respuestas cardiovasculares entre los pacientes, que osciló entre 2,0 y 5,4 METS para el coito entre hombres. Por lo tanto, equiparar simplemente un nivel de gasto cardíaco o metabólico durante el coito a una actividad como «subir 1 o 2 tramos de escaleras» puede subestimar el nivel de respuesta cardiovascular en los pacientes individuales.

En pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida cuyos medicamentos antianginosos se suspendieron con fines de estudio,27 Drory et al compararon los hallazgos de la monitorización electrocardiográfica en la actividad sexual con una prueba de ejercicio en cinta rodante (ETT) casi máxima. La mayoría de los pacientes tenían infartos de miocardio previos y se encontraban en clase funcional I o II de la New York Heart Association. En un tercio de los pacientes se encontraron criterios de ECG de isquemia durante el coito; en dos tercios de los casos, se trataba de una isquemia silenciosa y no sintomática. Todos los pacientes con isquemia durante el coito también demostraron isquemia en el ETT. Drory et al también observaron una variación significativa en la respuesta de la frecuencia cardíaca al coito, con una frecuencia cardíaca media de 118 lpm pero con algunos pacientes que alcanzaron una frecuencia cardíaca de 185 lpm en el orgasmo. Otros pequeños estudios con monitorización del ECG durante el coito en pacientes con enfermedad arterial coronaria concluyeron que la actividad sexual puede provocar un aumento de la actividad ectópica ventricular que no es necesariamente provocada por otros estímulos.28 Jackson29 descubrió que en 19 pacientes con cardiopatía isquémica que desarrollaron angina durante el coito, estos síntomas fueron abolidos con β-bloqueo. La media de la frecuencia cardíaca máxima durante las relaciones sexuales con y sin uso de β-bloqueantes fue de 82 y 122 lpm, respectivamente. Esto sugeriría que estos pacientes pueden tener una hemodinámica diferente mientras toman medicación antianginosa que puede proporcionarles cierta protección o disminuir su riesgo de isquemia. Cabe destacar que la muerte coital es poco frecuente, ya que sólo abarca el 0,6% de los casos de muerte súbita.30 Muller et al31 descubrieron mediante una metodología retrospectiva de cruce de casos que, aunque la actividad sexual puede desencadenar el inicio de un infarto de miocardio, el riesgo relativo en las 2 horas posteriores a la actividad sexual es muy bajo (2,5; IC del 95%, 1,7 a 3,7). Además, la actividad sexual sólo contribuyó a la aparición de un infarto de miocardio en el 0,9% de los casos. Además, descubrieron que el riesgo relativo de infarto de miocardio no aumenta en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y que el ejercicio regular parece prevenir el desencadenamiento. Hay que advertir que estos datos tranquilizadores no deben extrapolarse a los pacientes que toman sildenafilo si realizan un mayor gasto cardíaco y metabólico durante el coito. Los cambios hemodinámicos asociados a la actividad sexual pueden ser mucho mayores con una pareja desconocida que con una conocida, en entornos desconocidos y después de haber comido y consumido alcohol en exceso. La persona de mayor riesgo suele ser de mediana edad y tener relaciones extramatrimoniales.

El ETT puede medir el estrés cardíaco potencial de la actividad sexual. Si un paciente puede alcanzar 5 ó 6 MET en la ETT sin demostrar arritmias o isquemia electrocardiográficamente, lo más probable es que no tenga un alto riesgo de desarrollar isquemia miocárdica como resultado de sus actividades sexuales normales.

VI. Recomendaciones para el sildenafilo y el paciente cardíaco

A. Prescripción de sildenafilo a pacientes con riesgo clínico

1. El sildenafilo está absolutamente contraindicado en pacientes sometidos a cualquier tratamiento farmacológico con nitratos de acción prolongada o que utilicen nitratos de acción corta debido al riesgo de desarrollar una hipotensión potencialmente mortal.

2. Si un paciente tiene una enfermedad coronaria estable, no está tomando un nitrato de acción prolongada, el uso de nitratos de acción corta es la única contraindicación para el sildenafilo y no parece necesitar el nitrato de forma constante, el médico y el paciente deben sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento con sildenafilo. Si el paciente requiere nitratos para una limitación leve o moderada del ejercicio, probablemente no se debe utilizar sildenafilo.

3. Todos los pacientes que toman nitratos orgánicos, aunque no hayan solicitado Viagra, deben ser informados sobre la interacción hipotensora nitrato-sildenafilo. Existe un gran potencial para que los pacientes obtengan Viagra de otro médico, de un amigo o a través del «mercado negro», eludiendo a los proveedores de atención médica que podrían ofrecer la precaución adecuada. Dado que el sildenafilo también potencia el efecto hipotensor de una forma inhalada de nitrato, como el nitrato de amilo o los poppers, el uso recreativo simultáneo de poppers y sildenafilo podría dar lugar a una respuesta hipotensiva repentina y marcada que podría ser grave o mortal. Esta interacción puede ser más pronunciada en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la proteasa (p. ej., indinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir).

4. De igual modo, debe advertirse a los pacientes de la contraindicación de tomar sildenafilo en el intervalo de 24 horas después de tomar un preparado de nitrato, incluida la nitroglicerina sublingual. La administración de sildenafilo a un paciente que haya tomado un nitrato de cualquier forma en las 24 horas anteriores está contraindicada.

5. Aunque se carece de datos firmes, las pruebas de cinta rodante previas a Viagra para evaluar la presencia de isquemia inducida por el esfuerzo en pacientes con enfermedad arterial coronaria manifiesta y encubierta pueden orientar al paciente y al médico en relación con el riesgo de isquemia cardíaca durante las relaciones sexuales. Si el paciente puede alcanzar ≥5 a 6 METS en una ETT sin demostrar isquemia, el riesgo de isquemia durante el coito con una pareja conocida, en un entorno familiar, sin el estrés añadido de una comida pesada o la ingestión de alcohol, es probablemente bajo. Queremos destacar que el estrés físico y emocional del coito puede ser excesivo en algunas personas, especialmente en aquellas que no han realizado esta actividad en algún tiempo y que no están en buenas condiciones. Estas tensiones pueden producir por sí mismas una isquemia aguda o precipitar un infarto de miocardio. A estos pacientes se les debe aconsejar que utilicen el sentido común y que moderen su esfuerzo físico y sus expectativas emocionales al comenzar su experiencia con la toma de Viagra.

6. Si los pacientes están tomando una combinación de medicamentos antihipertensivos, se les debe advertir sobre la posibilidad de hipotensión inducida por sildenafilo. Dado que tanto la vasodilatación venosa como la arterial se producen con sildenafilo, la monitorización inicial de la presión arterial con la institución del uso de Viagra identificaría a los pacientes con una respuesta hipotensora no deseada de la presión arterial. Esta es un área de especial preocupación para el paciente con insuficiencia cardíaca congestiva que tiene un volumen sanguíneo limítrofe bajo y un estado de presión arterial baja, así como para el paciente que está siguiendo un régimen terapéutico antihipertensivo complicado y con múltiples fármacos.

B. Manejo de los síndromes isquémicos agudos con pacientes que toman sildenafilo

1. El médico debe intentar establecer el momento de la última dosis de sildenafilo. Actualmente se carece de pruebas definitivas, pero es posible que se produzca una reducción precipitada de la presión arterial durante las 24 horas iniciales después de una dosis de sildenafilo. Debe evitarse la administración de nitratos en este intervalo de tiempo. En el caso de que se administren nitratos después de la administración de sildenafilo, es esencial tener la capacidad de apoyar al paciente con reanimación de líquidos y agonistas α-adrenérgicos si es necesario. Después de 24 horas, se puede considerar la administración de un nitrato, pero una vez más, se debe tener la debida precaución con una cuidadosa supervisión de las dosis iniciales. En pacientes en los que la vida media de sildenafilo puede ser prolongada, como en el caso de disfunción renal y hepática o en pacientes que toman simultáneamente un potente inhibidor del CYP 3A4, puede ser necesario un periodo de tiempo más prolongado desde la administración de sildenafilo hasta el momento de la administración de nitratos. En pacientes con angina leve recurrente tras el uso de sildenafilo, deben considerarse otros agentes antianginosos sin nitratos, como los β-bloqueantes.

2. Los pacientes que tomen sildenafilo y sufran un infarto agudo de miocardio deben ser tratados de la manera habitual, tal y como se describe en las guías de práctica clínica del ACC/AHA32 , incluyendo, en su caso, angioplastia primaria o trombolíticos. La única diferencia es que los nitratos están contraindicados para estos pacientes. Si el paciente ya había utilizado nitratos y sildenafilo conjuntamente, el infarto agudo de miocardio puede haber sido causado por la baja presión de perfusión diastólica de la circulación coronaria. El soporte de la presión sanguínea puede ser suficiente para prevenir un mayor daño miocárdico si no hay ruptura aguda de la placa.

3. En los pacientes con angina inestable, el tratamiento debe incluir sólo medicamentos antianginosos sin nitratos, pero por lo demás debe adherirse a los principios establecidos en la guía de práctica clínica disponible en la Agency for Health Care Policy and Research.33 Hasta la fecha, no hay pruebas de interacciones significativas entre el sildenafilo y la heparina, los bloqueadores β-adrenérgicos, los bloqueadores de los canales de calcio, los narcóticos o la aspirina. Estos agentes pueden utilizarse según convenga. Después de 24 horas, pueden administrarse nitratos si se realiza una estrecha vigilancia y se dispone de instalaciones adecuadas para el soporte de fluidos y vasopresores.

C. Tratamiento del paciente hipotenso con efecto combinado inadvertido de sildenafilo-nitrato

En los pacientes que recibieron inadvertidamente nitratos mientras tomaban sildenafilo y que manifiestan una respuesta hipotensiva grave, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con nitratos y nitroprusiato (es decir, donante de NO). Dependiendo de las circunstancias clínicas, debe considerarse cualquiera de las siguientes terapias solas o en combinación:

1. Colocar al paciente en posición de Trendelenburg.

2. Proveer una agresiva reanimación con líquidos.

3. Proveer un uso juicioso de un agonista α-adrenérgico intravenoso como la fenilefrina (neosinefrina).

4. Proporcionar un agonista α- y β-adrenérgico (norepinefrina) para el soporte de la presión arterial, teniendo en cuenta que esto podría exacerbar o conducir a un síndrome isquémico agudo.

5. Proporcionar contrapulsación con balón intraaórtico.

D. Limitaciones y cuestiones no resueltas

Los documentos de consenso de expertos, como se señala en el preámbulo, suelen redactarse en circunstancias en las que la base de pruebas y la experiencia con la tecnología o la práctica son limitadas. Este es claramente el caso del Viagra. La base de pruebas tenía limitaciones significativas, y muchas cuestiones importantes siguen sin resolverse. De especial importancia para el presente informe es el hecho de que los ensayos clínicos de preaprobación de Viagra excluyeron a ciertos grupos de alto riesgo de pacientes con enfermedades cardíacas significativas (es decir, pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un plazo de 6 meses, o pacientes con hipertensión no controlada) o pacientes con presiones sanguíneas de <90/50 o >170/100 mm Hg. Es necesario realizar más investigaciones para evaluar los riesgos específicos del uso de Viagra entre estos pacientes cardiovasculares.

Los autores de este Documento de Consenso de Expertos identificaron una serie de otras cuestiones no resueltas que podrían afectar al manejo clínico de las consecuencias cardiovasculares del uso de sildenafilo, incluyendo las siguientes:

1. Interacción con agentes antiplaquetarios sin aspirina (por ejemplo, ticlopidina, clopidogrel y dipiridamol).

2. Interacción con otros inhibidores de la PDE, incluidos los inhibidores específicos de la PDE (p. ej., milrinona, vesnarinona y enoximona) y los inhibidores no específicos de la PDE (p. ej., teofilina, dipiridamol, papaverina y pentoxifilina).

3. Efectos en el sistema nervioso central de sildenafilo (la PDE5 está presente en el cerebro).

4. Efectos hipotensores con sildenafilo solo en pacientes cardíacos de alto riesgo (insuficiencia cardíaca grave).

5. Efectos musculoesqueléticos (mialgias con dolores torácicos que podrían confundirse con la angina de pecho).

A medida que se acumule más evidencia, el ACC considerará una actualización de este Documento de Consenso de Expertos.

Apéndice AA

Lista de nitratos orgánicos representativos

Nitroglicerina

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglicerina T/R Nitroglyn Nitrol pomada Nitrolingual spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans system Nitro transdermal Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Mononitrato de isosorbida

Imdur ISMO Mononitrato de isosorbida Monoket

Nitrato de isosorbida

Dilatrate-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbide dinitrate Isosorbide dinitrate LA Sorbitrate Sorbitrate SA

Pentaerythritol Tetranitrate

Peritrate Peritrate SA

Erythrityl Tetranitrate

Cardilate

Dinitrato de isosorbida/fenobarbital

Isordil c/PB

Sustancias ilícitas que contienen nitratos orgánicos

Nitrato de amilo o nitrito (Se sabe que a veces se abusa del nitrato de amilo o nitrito. En situaciones de abuso, el nitrato de amilo o el nitrito pueden ser conocidos por varios nombres, incluyendo «poppers».»)

Apéndice AB

Fármacos que se metabolizan por o que inhiben el citocromo P450 3A4

Antibióticos/Antifúngicos

Biaxin (claritromicina) Clotrimazol Eritromicina Diflucan Sporanox Ketoconazol Miconazol Noroxin Troleandomicina

Cardiovascular

Amiodarona Norvast Digitoxina Diltiazem Disopiramida Plendil (felodipino) DynaCirc (isradipino) Cozaar (losartán) Posicor (mibefradil) Nifedipino Quinidina Verapamilo

HMG

Lipitor (atorvastatina) Baycol (cerivastatina) Mevacor (lovastatina) Zocor (simvastatina)

Sistema nervioso central

Alprazolam Carbamazepina Prozac (fluoxetina) Luvox (fluvoxamina) Imipramina Serzone (nefazodona) Fenobarbital Fenitoína Zoloft Triazolam

Otros

Acetaminofén Hismanal (astemizol) Tagamet (cimetidina) Propulsid (cisaprida) Ciclosporina Dexametasona Etinil estradiol Naringenina (zumo de pomelo) Prilosec (omeprazol) Rifampina Tacrolimus Seldane (terfenadina) Teofilina Rezulin (troglitazona) Viagra (sildenafil) Inhibidores de la proteasa Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin es una marca registrada de Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast y Zoloft son marcas registradas de Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal y Propulsid son marcas registradas de Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor y Zocor son marcas registradas de Merck & Co, Inc. Plendil y Prilosec son marcas registradas de Astra Merck Inc. DynaCirc es una marca registrada de Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor es una marca registrada de Roche Pharmaceuticals. Lipitor y Rezulin son marcas registradas de Parke-Davis. Baycol es una marca comercial de Bayer Corporation. Prozac es una marca registrada de Eli Lilly and Company. Luvox es una marca registrada de Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone es una marca registrada de Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet es una marca registrada de SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane es una marca registrada de Hoechst Marion Roussel. Viagra es una marca comercial de Pfizer Inc.

Personal del Colegio Americano de Cardiología

Christine W. McEntee, Vicepresidenta Ejecutiva David P. Bodycombe, ScD, Investigador Senior, Servicios Científicos y de Investigación Kristi R. Mitchell, MPH, Investigadora, Servicios Científicos y de Investigación Reneé L. Hemsley, Desarrollo de Documentos y Guías Prácticas Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

El documento de consenso de expertos del ACC/AHA «Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease» (Uso de sildenafil (Viagra) en pacientes con enfermedades cardiovasculares) fue aprobado por el Consejo de Administración del Colegio Americano de Cardiología en septiembre de 1998 y por el Comité Asesor y Coordinador de la Asociación Americana del Corazón en septiembre de 1998. Se puede obtener una reimpresión única llamando al 800-242-8721 (sólo en EE.UU.) o escribiendo a la American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Solicite la reimpresión nº 71-0156. Para adquirir reimpresiones adicionales: hasta 999 ejemplares, llame al 800-611-6083 (sólo en EE.UU.) o envíe un fax al 413-665-2671; 1000 o más ejemplares, llame al 214-706-1466, envíe un fax al 214-691-6342, o

1Los autores designados con un asterisco han indicado un posible conflicto de intereses con respecto al tema de este documento. Se han excusado de participar en las discusiones o en la preparación del texto en el que este conflicto potencial sería aplicable.