Micronutrient Information Center

Español | 日本語

Tiivistelmä

• Vesiliukoinen biotiini on välittäjäaineenvaihdunnan entsyymien välttämätön kofaktori ja geenien ilmentymisen keskeinen säätäjä. (Lisätietoja)
• Sekä parenteraaliseen ravitsemukseen, josta puuttuu biotiini, että raa’an kananmunan valkuaisen pitkäaikaiseen nauttimiseen on yhdistetty avoimen biotiinin puutoksen oireita, kuten hiustenlähtöä, ihottumaa ja ihottumaa, ataksiaa, kouristuksia ja muita neurologisia toimintahäiriöitä. (Lisätietoja)
• Biotinidaasin puutos on harvinainen perinnöllinen sairaus, joka heikentää biotiinin imeytymistä ja kierrätystä, mikä johtaa sekundaariseen biotiinin puutokseen. (Lisätietoja)
• Biotiinin suositeltu riittävä saanti (AI) on aikuisilla 30 mikrogrammaa (μg)/vrk. Biotiinin tarve todennäköisesti lisääntyy raskauden ja imetyksen aikana. (Lisätietoja)
• Tutkimukset eläimillä ovat osoittaneet, että biotiinin riittävyys on välttämätöntä sikiön normaalin kehityksen kannalta. Se, lisääkö marginaalinen biotiinin puute raskauden aikana synnynnäisten poikkeavuuksien riskiä ihmisillä, on tällä hetkellä huolenaiheena ja tutkimuksen kohteena. (Lisätietoja)
• Biotiinia käytetään tiamiinin kuljetuksen perinnöllisen häiriön, ns. biotiiniin reagoivan tyvitumakkeiden taudin, hoidossa, ja sitä testataan parhaillaan kokeissa, joilla pyritään rajoittamaan tai kumoamaan multippeliskleroosia sairastavien henkilöiden toimintarajoitteita. (Lisätietoa)
• Erittävää näyttöä siitä, parantaako biotiinilisäys glukoosi- ja lipidihomeostaasia tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla henkilöillä, ei tällä hetkellä ole, mutta viitteellisiä havaintoja on julkaistu. (Lisätietoja)
• Nisäkässolut eivät voi syntetisoida biotiinia, vaan se on saatava eksogeenisista lähteistä. Biotiinia esiintyy laajalti elintarvikkeissa, ja hyviä ravinnonlähteitä ovat muun muassa kananmunan keltuainen, maksa, täysjyvävilja ja jotkin kasvikset. (Lisätietoja)
• Pitkäkestoinen antikonvulsiivinen (kouristuksia ehkäisevä) hoito voi lisätä biotiinin tarvetta ravinnosta, koska antikonvulsiiviset lääkkeet voivat häiritä biotiinin imeytymistä suolistosta ja munuaisten takaisinimeytymistä ja todennäköisesti myös lisätä biotiinin hajoamista inaktiivisiksi metaboliiteiksi. (Lisätietoja)

Biotiini on vesiliukoinen vitamiini, joka luokitellaan yleisesti B-kompleksivitamiiniin. Sen jälkeen, kun se alun perin löydettiin vuonna 1927, tarvittiin 40 vuotta lisätutkimuksia, jotta biotiini voitiin yksiselitteisesti todeta vitamiiniksi (1). Biotiinia tarvitsevat kaikki organismit, mutta sitä voivat syntetisoida jotkin bakteeri-, hiiva-, home- ja leväkannat sekä jotkin kasvilajit (2).

Toiminta

Biotinylaatio

Biotiini toimii kovalenttisesti sitoutuneena kofaktorina, jota tarvitaan viiden tunnetun nisäkkäiden biotiini-riippuvaisen karboksylaasikarboksylaasiksen biologiseen aktiivisuuteen (ks. alla). Tällaista ei-proteiinista peräisin olevaa kofaktoria kutsutaan ”proteettiseksi ryhmäksi”. Biotiinin kovalenttisen kiinnittymisen apokarboksylaasiin (eli katalyyttisesti inaktiiviseen karboksylaasiin) katalysoi entsyymi holokarboksylaasisyntetaasi (HCS). Termi ”biotinylointi” viittaa biotiinin kovalenttiseen lisäämiseen mihin tahansa molekyyleihin, mukaan lukien apokarboksylaasit ja histonit. HCS katalysoi jokaisen apokarboksylaasin aktiivisessa keskuksessa olevan lysiinijäännöksen epsilon-aminoryhmän posttranslationaalista biotinylaatiota, jolloin inaktiivinen apokarboksylaasi muuttuu täysin aktiiviseksi holokarboksylaasiksi (kuva 1a). Tietyt lysiinijäämät tiettyjen histonien N-terminaalisessa hännässä, jotka auttavat pakkaamaan DNA:ta eukaryoottisissa tumakkeissa, voidaan myös biotinyloida (3). Biotinidaasi on entsyymi, joka katalysoi biotiinin vapautumista biotinyloiduista histoneista ja holokarboksylaasin hajoamisen peptidituotteista (kuva 1b).

Entsyymikofaktori

Viisi nisäkkäiden karboksylaasia, jotka katalysoivat keskeisiä aineenvaihduntareaktioita:

– Sekä asetyyli-koentsyymi A:n (CoA) karboksylaasi 1 (ACC1) että asetyyli-CoA-karboksylaasi 2 (ACC2) katalysoivat asetyyli-CoA:n muuttamista malonyyli-CoA:ksi käyttäen bikarbonaattia ja ATP:tä; ACC1:n kautta syntyvä malonyyli-CoA on nopeutta rajoittava substraatti rasvahappojen synteesille sytosolissa, ja ACC2:n kautta syntyvä malonyyli-CoA estää CPT1:n, joka on rasvahappojen hapettumisessa tärkeä ulkoisen mitokondriokalvon entsyymi (kuva 2). ACC1:tä esiintyy kaikissa kudoksissa, ja se on erityisen aktiivinen lipogeenisissä kudoksissa (eli maksassa, valkoisessa rasvakudoksessa ja maitorauhasessa), sydämessä ja haiman saarekkeissa. ACC2:ta esiintyy erityisen runsaasti luurankolihaksessa ja sydämessä (4).

– Pyruvaattikarboksylaasi on kriittinen entsyymi glukoneogeneesissä eli glukoosin muodostumisessa muista lähteistä kuin hiilihydraateista, kuten pyruvaatista, laktaatista, glyserolista ja glukogeenisistä aminohapoista. Pyrvaattikarboksylaasi katalysoi ATP:stä riippuvaista bikarbonaatin sisällyttämistä pyruvaattiin, jolloin syntyy oksaloasetaattia; näin ollen pyrvaattikarboksylaasi on sitruunahappokierron anapleroottinen entsyymi (kuva 3). Oksaloasetaatti voidaan sen jälkeen muuntaa fosfoenolipyruvaatiksi ja lopulta glukoosiksi.

– Metyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasi katalysoi olennaisen vaiheen leusiinin, välttämättömän haaraketjuisen aminohapon, kataboliassa. Tämä biotiinia sisältävä entsyymi katalysoi 3-metyyliglutakonyyli-CoA:n valmistusta metyylikrotonyyli-CoA:sta (kuva 4a).

– Propionyyli-CoA-karboksylaasi valmistaa D-malonyyli-malonyyli-CoA:ta propionyyli-CoA:sta, joka on sivutuotteena rasvahappojen β-oksidaatiossa, joissa on pariton määrä hiiliatomeja (kuva 4a). Propionyyli-CoA:n muuntamista D-malonyyli-malonyyli-CoA:ksi tarvitaan myös kahden haaraketjuisen aminohapon (isoleusiini ja valiini), metioniinin, treoniinin ja kolesterolin sivuketjun katabolisissa reiteissä (kuvat 4a ja 4b).

Kromatiinin rakenteen ja geeniekspression säätely

Eukaryoottisissa ytimissä DNA on pakattu tiiviisiin rakenteisiin muodostaen nukleosomeja – kromatiinin perusyksiköitä. Kukin nukleosomi koostuu 147 emäsparista DNA:ta, jotka on kiedottu kahdeksan histonin ympärille (parittaiset histonit: H2A, H2B, H3 ja H4). Toinen histoni, H1-linkkeri, sijaitsee kunkin nukleosomin ulkopinnalla ja toimii ankkurina, joka kiinnittää DNA:n histoniytimen ympärille. Kromatiinin tiiviin pakkauksen on aika ajoin hellitettävä, jotta biologiset prosessit, kuten DNA:n replikaatio ja transkriptio, voivat tapahtua. DNA:n ja histonien kemialliset modifikaatiot vaikuttavat kromatiinin taittumiseen ja lisäävät tai vähentävät DNA:n saatavuutta edellä mainittuihin prosesseihin osallistuville tekijöille. Yhdessä DNA-metylaation kanssa useat kemialliset modifikaatiot ydinhistonien N-terminaalisessa hännässä muokkaavat niiden sähköistä varausta ja rakennetta ja muuttavat siten kromatiinin konformaatiota ja geenien transkriptionaalista aktiivisuutta.

Histoonien hännän erilaisilla modifikaatioilla, kuten asetylaatiolla, metylaatiolla, fosforylaatiolla, ubikitinaatiolla, SUMOylaatiolla, ADP-ribosylaatiolla, karbonylaatiolla, deiminaatiolla, hydroksylaatiolla ja biotini-nylaatiolla, on erilaiset säätelytoimet. Histoneista H2A, H3 ja H4 on tunnistettu useita biotinylaatiokohtia (5). Näistä histoni H4:n biotinylaatio lysiini (K) 12:ssa (H4K12bio) näyttää rikastuvan heterokromatiinissa, joka on tiukasti tiivistettyä kromatiinia, joka liittyy toistuviin alueisiin (peri)sentromeereissä ja telomeereissä sekä transponoituviin elementteihin, joita kutsutaan pitkiksi terminaalisiksi toistumiksi (3). Lisäksi biotinylaatiomerkit sijaitsevat yhdessä tunnettujen geenien repressiomerkkien, kuten histoni H3:n metyloituneen lysiini 9:n (H3K9me) kanssa transkriptiivisesti pätevässä kromatiinissa (6). Esimerkiksi H4K12bio löytyy SLC5A6-geenin promoottorista, joka koodaa biotiinin soluihin ottoa välittävää transporteria, ihmisen natriumrieriippuvaista monivitamiinitransporteria (hSMVT). Kun biotiinia on runsaasti, HCS voi biotinyloida histonit H4:ää SLC5A6-promoottorissa, mikä pysäyttää hSMVT:n synteesin ja vähentää biotiinin ottoa. Sitä vastoin biotiinin puutteellisissa soluissa SLC5A6-promoottorin biotinylaatiomerkit poistetaan, jolloin geeniekspressio voi tapahtua, mikä mahdollistaa hSMVT:n synteesin ja lisää biotiinin saantia (7).

Puutos

Vaikka avoin biotiinin puutos on hyvin harvinaista, ihmisen tarve ravinnon kautta saatavalle biotiinille on osoitettu kolmessa eri tilanteessa: pitkäkestoinen laskimonsisäinen (parenteraalinen) ruokinta ilman biotiinilisää, imeväisten ruokinta, jota ruokitaan alkuainepohjaisella valmisteella, jossa ei ole biotiinia, ja raa’an kananmunan valkuaisen nauttiminen pitkän ajanjakson ajan (monista viikoista vuosiin) (8). Raaka munanvalkuainen sisältää avidiiniksi kutsuttua antimikrobista proteiinia, joka voi sitoa biotiinia ja estää sen imeytymisen. Kananmunan valkuaisen kypsennys denaturoi avidiinin, jolloin se on altis ruoansulatukselle eikä siten kykene estämään ravinnosta saatavan biotiinin imeytymistä (5).

Biotiinin puutteen merkit ja oireet

Yksilöisen biotiinin puutteen merkkejä ovat hiustenlähtö (hiustenlähtö) ja hilseilevä punainen ihottuma silmien, nenän, suun ja sukupuolielinten alueella. Aikuisilla neurologisia oireita ovat olleet masennus, letargia, aistiharhat, raajojen puutuminen ja pistely, ataksia ja kouristukset. Jotkut tutkijat ovat kutsuneet tyypillistä kasvojen ihottumaa ja kasvojen epätavallista rasvajakaumaa ”biotiinin puutostilaksi” (1). Henkilöillä, joilla on perinnöllisiä biotiiniaineenvaihdunnan häiriöitä (ks. synnynnäiset aineenvaihduntahäiriöt), jotka johtavat funktionaaliseen biotiinin puutteeseen, on usein samankaltaisia fyysisiä löydöksiä sekä kouristuskohtauksia ja merkkejä immuunijärjestelmän heikentyneestä toiminnasta ja lisääntyneestä alttiudesta bakteeri- ja sieni-infektioille (9, 10).

Biotiinin puutteen riskitekijät

Pitkäkestoisen raa’an kananmunan valkuaisen nauttimisen tai biotiinia sisältämättömän täydellisen laskimonsisäisen ravitsemustuen lisäksi muut tilat voivat lisätä biotiinin puutteen riskiä. Tupakointi on yhdistetty lisääntyneeseen biotiinin kataboliaan (11). Kehittyvän sikiön nopeasti jakautuvat solut tarvitsevat biotiinia välttämättömien karboksylaasien synteesiin ja histonien biotinylaatioon; näin ollen biotiinin tarve on todennäköisesti lisääntynyt raskauden aikana. Tutkimukset viittaavat siihen, että huomattavalle osalle naisista kehittyy marginaalinen tai subkliininen biotiinin puutos normaalin raskauden aikana (ks. myös Sairauksien ehkäisy) (8, 12, 13). Lisäksi tietyntyyppiset maksasairaudet voivat vähentää biotinidaasiaktiivisuutta ja teoriassa lisätä biotiinin tarvetta. Tutkimuksessa, johon osallistui 62 kroonista maksasairautta sairastavaa lasta ja 27 tervettä kontrollihenkilöä, todettiin seerumin biotinidaasiaktiivisuuden olevan poikkeuksellisen alhainen niillä lapsilla, joiden maksan toiminta oli kirroosin vuoksi vakavasti heikentynyt (14). Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan saatu näyttöä biotiinin puutteesta. Lisäksi kouristuslääkkeet, joita käytetään epilepsiaa sairastavien henkilöiden kouristuskohtausten ehkäisyyn, lisäävät biotiinin puutoksen riskiä (lisätietoja biotiinista ja kouristuslääkkeistä on kohdassa Lääkkeiden yhteisvaikutukset).

Synnynnäiset aineenvaihduntahäiriöt

Biotinidaasipuutos

Perinnöllinen biotinidaasipuutos johtaa sekundaariseen biotiinipuutokseen monin eri tavoin. Suoliston imeytyminen vähenee, koska biotinidaasin puute estää biotiinin vapautumisen ravinnon proteiinista (15). Karboksylaaseihin ja histoneihin sitoutuneen oman biotiinin kierrätys on myös heikentynyt, ja biosytiinin (N-biotinyylilysiini) ja biotiinin hävikki virtsasta on lisääntynyt (ks. kuva 1 edellä) (5). Biotinidaasin puutos reagoi tasaisesti täydentävään biotiiniin. Joskus tarvitaan suun kautta annettavaa täydennysravintoa, joka sisältää jopa 5-10 milligrammaa (mg) biotiinia päivittäin, vaikka pienemmät annokset ovat usein riittäviä (ks. 16).

Holokarboksylaasisyntetaasin (HCS) puutos

Jotkut HCS-puutoksen muodot reagoivat täydennysravintoon farmakologisilla biotiiniannoksilla. HCS:n puutos johtaa kaikkien holokarboksylaasien vähentyneeseen muodostumiseen veren fysiologisilla biotiinipitoisuuksilla; näin ollen tarvitaan suuriannoksista biotiinilisää (10-80 mg biotiinia päivässä) (10).

Tämän kahden häiriön ennuste on yleensä hyvä, jos biotiinihoito aloitetaan varhain (imeväis- tai lapsuusiässä) ja sitä jatketaan koko eliniän ajan (10).

Biotiininkuljetuksen puutos

On raportoitu yksi tapaus lapsesta, jolla oli biotiininkuljetuksen puutos ja joka reagoi korkea-annoksiseen biotiinilisäravinteeseen (17). Huomionarvoista on, että ihmisen natriumrieriippuvaisen monivitamiinikuljettajan (hSMVT) vika sulkeutui pois biotiinin kuljetuspuutoksen syyksi.

Fenyyliketonuria (PKU)

Phänyyliketonuriapotilaiden veressä olevat aminohapon, fenyylialaniinin, epätavallisen kohonneet pitoisuudet voivat estää biotinidaasin toimintaa. Schulpis ym. arvelivat, että näillä potilailla vähäiseen biotinidaasiaktiivisuuteen liittyvä seborrooinen ihottuma korjaantuisi, kun noudatetaan erityistä vähäproteiinista ruokavaliota, mutta ei biotiinilisällä (18).

Biotiinistatuksen merkkiaineet

Neljä marginaalisen biotiinin puutteen mittaria on validoitu biotiinistatuksen indikaattoreiksi: (1) biotiinin ja joidenkin sen kataboliittien vähentynyt erittyminen virtsaan; (2) orgaanisen hapon, 3-hydroksi-isovaleriinihapon, ja sen johdannaisen, karnityyli-3-hydroksi-isovaleriinihapon, runsas erittyminen virtsaan, jotka molemmat heijastavat biotiinista riippuvaisen metyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasin vähentynyttä aktiivisuutta; (3) alentunut propionyyli-CoA-karboksylaasiaktiivisuus perifeerisen veren lymfosyyteissä (5); ja (4) alentuneet holometyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasi- ja holopropionyyli-CoA-karboksylaasipitoisuudet lymfosyyteissä, jotka ovat luotettavimpia biotiinitilanteen indikaattoreita (19). Nämä merkkiaineet on validoitu vain miehillä ja ei-raskaana olevilla naisilla, eivätkä ne välttämättä anna tarkkaa kuvaa biotiinin tilasta raskaana olevilla ja imettävillä naisilla (12).

Riittävän saannin (Adequate Intake, AI)

Biotiinin ravinnontarpeen arvioimiseksi ravinnosta ei ole riittävästi tieteellistä näyttöä, joten biotiinille ei ole vahvistettu suositeltua ravintoannosta (Recommended Dietary Allowance, RDA). Sen sijaan Institute of Medicinen (IOM) elintarvike- ja ravitsemuslautakunta (Food and Nutrition Board, FNB) on asettanut suositukset riittäväksi saanniksi (Adequate Intake, AI; taulukko 1). Aikuisten AI (30 mikrogrammaa/vrk) ekstrapoloitiin yksinomaan ihmismaitoa saavien imeväisten AI:sta, ja sen odotetaan yliarvioivan aikuisten biotiinin ravinnontarpeen. Yleensä terveiden aikuisten ravinnosta saatavan biotiinin määrän on arvioitu olevan 40-60 μg/vrk (1). Raskauden aikainen biotiinin tarve voi olla lisääntynyt (20).

Taulukko 1. Biotiinin tarve raskauden aikana. Biotiinin riittävä saanti (AI)

elämänvaihe	ikä	urokset (μg/vrk)	naaraat (μg/vrk)
lapset	0…6 kk	5	5
Vauvat	7-12 kk	6	6
Lapset	1- -3 vuotta	8	8
Lapset	4-8 vuotta	12	12
Lapset	9-13 vuotta	20	20
Nuoret	14-18 vuotta	25	25
aikuiset	19 vuotta ja vanhemmat	30	30
raskaus	kaikki ikäryhmät	–	30
Rintaruokinta	kaikenikäiset	–	35

Sairauksien ehkäisy

Synnynnäiset epämuodostumat

Nykytutkimukset osoittavat, että vähintään kolmasosalle naisista kehittyy raskauden aikana marginaalinen biotiinin puutos (8), mutta ei tiedetä, voiko tämä lisätä synnynnäisten epämuodostumien riskiä. Raskaana olevilla naisilla tehdyissä pienissä havainnointitutkimuksissa on raportoitu epänormaalin suurta 3-hydroksi-isovaleerihapon erittymistä virtsaan sekä raskauden alkuvaiheessa että loppuvaiheessa, mikä viittaa biotiinista riippuvaisen metyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasin vähentyneeseen aktiivisuuteen (21, 22). Satunnaistetussa, yksisokkoutetussa interventiotutkimuksessa, johon osallistui 26 raskaana olevaa naista, lisäannos 300 μg biotiinia päivässä kahden viikon ajan rajoitti 3-hydroksi-isovaleerihapon erittymistä lumelääkkeeseen verrattuna, mikä vahvisti sen, että lisääntynyt 3-hydroksi-isovaleerihapon erittyminen todellakin heijasteli marginaalista biotiinin puutetta raskauden aikana (23). Pienessä poikkileikkaustutkimuksessa, johon osallistui 22 raskaana olevaa naista, todettiin, että lymfosyyttien alhainen propionyyli-CoA-karboksylaasiaktiivisuus (toinen biotiinin puutteen merkkiaine) oli yli 80 prosentilla (13). Vaikka biotiinin puutostasoon ei liity avoimia puutosmerkkejä raskaana olevilla naisilla, tällaiset havainnot ovat huolestuttavia, koska subkliinisen biotiinin puutoksen on osoitettu aiheuttavan suulakihalkioita ja raajojen hypoplasiaa useilla eläinlajeilla (ks. 13). Lisäksi biotiinin puutteen on havaittu tukahduttavan biotiinista riippuvaisten karboksylaasien ilmentymistä, poistavan biotiinimerkkejä histoneista ja vähentävän ihmisen alkion suulakihalkion mesenkyymisolujen lisääntymistä viljelyssä (24). Karboksylaasiaktiivisuuden heikkeneminen voi johtaa rasva-aineenvaihdunnan muutoksiin, jotka on yhdistetty suulakihalkioihin ja luuston poikkeavuuksiin eläimillä. Lisäksi biotiinin puute, joka johtaa vähentyneeseen histonien biotinylaatioon tietyissä genomilokuksissa, voi mahdollisesti lisätä genomista epävakautta ja johtaa kromosomipoikkeavuuksiin ja sikiön epämuodostumiin (13).

Naisten, jotka ovat raskaana, suositellaan nauttivan foolihappoa lisäravinteena ennen raskautta ja raskauden aikana hermostoputken epämuodostumien ehkäisemiseksi (ks. kohta Folaatti), mutta olisikin järkevää huolehtia riittävästä biotiinin saannista raskauden aikana. Raskaana olevien naisten nykyinen AI on 30 μg/vrk biotiinia, eikä tällä saantimäärällä ole koskaan raportoitu myrkyllisyyttä (ks. Turvallisuus).

Sairauden hoito

Biotiiniin reagoiva tyvitumakkeiden tauti

Biotiiniin reagoiva tyvitumakkeiden tauti, jota kutsutaan myös nimellä tiamiiniaineenvaihdunnan häiriö- ja toimintahäiriöoireyhtymä-2, johtuu mutaatioista tiamiinin siirtäjää-2:ta (THTR-2:ta) koodaavassa geenissä. Kliiniset piirteet ilmenevät noin 3-4 vuoden iässä, ja niihin kuuluvat subakuutti enkefalopatia (sekavuus, uneliaisuus ja muuttunut tajunnan taso), ataksia ja kouristukset. Saudi-Arabiassa tehtiin hiljattain retrospektiivinen tutkimus 18:sta samasta perheestä tai samasta heimosta peräisin olevasta sairastuneesta henkilöstä. Tiedot osoittivat, että biotiinimonoterapia (5-10 mg/kg/vrk) poisti tehokkaasti taudin kliiniset oireet, vaikka kolmasosa potilaista kärsi toistuvista akuuteista kriiseistä. Akuutteja kriisejä, joihin liittyy usein huono hoitotulos, ei havaittu tiamiinilisän (300-400 mg/vrk) aloittamisen jälkeen eikä viiden vuoden seurantajakson aikana. Varhainen diagnoosi ja välitön biotiini- ja tiamiinihoito johtivat myönteisiin tuloksiin (25). Biotiinilisän suotuisan vaikutuksen mekanismia ei ole vielä selvitetty.

Multippeliskleroosi

Multippeliskleroosi (MS-tauti) on autoimmuunisairaus, jolle on ominaista hermosäikeitä ympäröivän myeliinitupen (aksonien) etenevä vaurioituminen ja hermosolujen häviäminen sairastuneiden henkilöiden aivoissa ja selkäytimessä. MS-potilaiden neurologisten vammojen etenemistä arvioidaan usein EDSS-asteikolla (Expanded Disability Status Scale), jonka pistemäärät vaihtelevat 1:stä 10:een ja joka ulottuu minimaalisista motorisista toimintahäiriöistä (pistemäärä 1) MS-taudin aiheuttamaan kuolemaan (pistemäärä 10). Mitokondrioiden toimintahäiriöstä ja lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä johtuva ATP:n puute voi olla osittain vastuussa hermosolujen etenevästä rappeutumisesta MS-taudissa (26). Koska biotiinilla on tärkeä rooli välittäjäaineenvaihdunnassa ja rasvahapposynteesissä (jota tarvitaan myeliinin muodostumiseen) (ks. Toiminta), on oletettu, että biotiinilla voisi olla suotuisia vaikutuksia, jotka rajoittaisivat tai kumoaisivat MS-tautiin liittyviä toiminnallisia haittoja (26).

23:lla etenevää MS-tautia sairastavalla potilaalla tehdyssä satunnaistamattomassa, kontrolloimattomassa pilottitutkimuksessa havaittiin, että suurilla biotiiniannoksilla (100-600 mg/vrk) saavutettiin pysyviä kliinisiä parannuksia viidellä (viidestä) potilaalla, joilla oli etenevä näön heikkeneminen, ja 16:lla (18:sta) potilaalla, joilla oli osittainen halvausraajahalvaantuminen, kun hoidon aloittamisesta oli kulunut keskimäärin kolme kuukautta (27). Lisäksi 154:llä etenevää MS-tautia sairastavalla henkilöllä tehdyn monikeskuksisen, satunnaistetun, lumekontrolloidun tutkimuksen alustavat tulokset osoittivat, että 13 potilasta 103:sta, jotka satunnaistettiin saamaan päivittäin suun kautta otettavaa biotiinia (300 mg) 48 viikon ajan, saavutti yhdistetyn toiminnallisen päätetapahtuman, johon kuului EDSS-pisteiden lasku. Vertailun vuoksi voidaan todeta, että yhdelläkään 51:stä lumelääkeryhmään satunnaistetusta potilaasta ei havaittu merkittäviä kliinisiä parannuksia (28). Kahdessa meneillään olevassa tutkimuksessa arvioidaan suuren annoksen biotiinilisän vaikutusta MS-taudin hoidossa (ks. tutkimukset NCT02220933 ja NCT02220244 osoitteessa www.clinicaltrials.gov).

Diabetes mellitus

Overtin biotiinin puutteen on osoitettu heikentävän glukoosin hyväksikäyttöä hiirillä (29) ja aiheuttavan kuolemaan johtavaa hypoglykemiaa kanoilla. Overtti biotiinin puute aiheuttaa todennäköisesti myös ihmisillä glukoosin säätelyn poikkeavuuksia (ks. Toiminta). Eräässä varhaisessa ihmistutkimuksessa raportoitiin seerumin alhaisemmista biotiinipitoisuuksista 43:lla tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavalla potilaalla verrattuna 64:ään ei-diabeettiseen vertailuhenkilöön sekä käänteisestä suhteesta paastoverenglukoosin ja biotiinipitoisuuksien välillä (30). Pienessä, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa interventiotutkimuksessa, joka tehtiin 28:lla tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla, päivittäinen 9 milligramman (mg) biotiinilisä yhden kuukauden ajan johti veren paastoverenglukoosipitoisuuksien laskuun keskimäärin 45 prosentilla (30). Toisessa pienessä tutkimuksessa, johon osallistui 10 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta ja 7 ei-diabeetikkoa, ei kuitenkaan havaittu, että biotiinilisällä (15 mg/vrk) 28 päivän ajan olisi ollut vaikutusta veren paastoverenglukoosipitoisuuksiin kummassakaan ryhmässä (31). Saman tutkimusryhmän uudempi kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että sama biotiinihoito alensi plasman triglyseridipitoisuuksia sekä diabeetikoilla että ei-diabeetikoilla, joilla oli hypertriglyseridemia (32). Tässä tutkimuksessa biotiinin anto ei vaikuttanut veren glukoosipitoisuuksiin kummassakaan potilasryhmässä. Lisäksi muutamat tutkimukset ovat osoittaneet, että biotiinin ja kromipikolinaatin yhteiskäyttö voi olla hyödyllinen lisähoito tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille (33-36). Pelkän kromipikolinaatin antamisen on kuitenkin osoitettu parantavan glykeemistä kontrollia diabeetikoilla (ks. artikkeli Kromi) (37).

Rasvahapposynteesiin tarvittavien karboksylaasien kofaktorina biotiini saattaa lisätä glukoosin hyödyntämistä rasvasynteesissä. Biotiinin on todettu stimuloivan glukokinaasia, maksaentsyymiä, joka lisää glykogeenin, glukoosin varastomuodon, synteesiä. Biotiini näytti myös laukaisevan insuliinin erityksen rottien haimassa ja parantavan glukoosin homeostaasia (38). ACC1:n ja ACC2:n vähentyneen aktiivisuuden odotettaisiin kuitenkin vähentävän rasvahapposynteesiä ja lisäävän rasvahappojen hapettumista. Ei ole yllättävää, että tällä hetkellä on epäselvää, voisivatko farmakologiset biotiiniannokset hyödyttää hyperglykemian hoitoa potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsieto. Lisäksi on vielä todistamatta, pienentääkö lisäbiotiini diabeetikkojen sydän- ja verisuonikomplikaatioiden riskiä vähentämällä seerumin triglyseridejä ja LDL-kolesterolia (32-34).

Hauraat kynnet (onychorrhexis)

Havainto, jonka mukaan biotiinivalmisteet olivat tehokkaita sorkkaepämuodostumien hoidossa sorkkaeläimillä, antoi viitteitä siitä, että biotiini saattaisi olla hyödyksi myös hauraiden kynsien lujittamisessa ihmisillä (39-41). On julkaistu kolme kontrolloimatonta tutkimusta, joissa tutkittiin biotiinilisän (2,5 mg/vrk usean kuukauden ajan) vaikutuksia naisilla, joilla oli hauraat kynnet (42-44). Kahdessa tutkimuksessa raportoitiin subjektiivista näyttöä kliinisestä paranemisesta 67-91 prosentilla osallistujista, jotka olivat käytettävissä seurantaan hoitojakson lopussa (42, 43). Yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin pyyhkäisyelektronimikroskooppia kynsien haurastumisen arvioimiseksi, raportoitiin, että kynsien halkeilu oli vähentynyt ja kynsilaatan paksuus oli kasvanut 25 prosenttia potilailla, jotka saivat biotiinia 6-15 kuukauden ajan (44). Biotiinilisän (5 mg/vrk) todettiin myös olevan tehokas hillitsemään kuritonta karvaa ja kynsien halkeilua kahdella pikkulapsella, joilla oli perinnöllinen kampaamattoman karvan oireyhtymä (45). Vaikka alustavat todisteet viittaavat siihen, että lisäbiotiini saattaa auttaa vahvistamaan hauraita kynsiä, tarvitaan suurempia plasebokontrolloituja tutkimuksia, jotta voidaan arvioida suuriannoksisen biotiinilisän tehoa hauraiden kynsien hoidossa.

Hiustenlähtö (hiustenlähtö)

Biotiinin antamisen havaittiin kumoavan hiustenlähtöä lapsilla, joita hoidettiin kouristuslääkkeellä, valproiinihapolla (ks. Lääkeaineiden yhteisvaikutukset). Vaikka hiustenlähtö on vakavan biotiinin puutteen oire (ks. Puutos), ei kuitenkaan ole julkaistu tieteellisiä tutkimuksia, jotka tukisivat väitettä, jonka mukaan suurina annoksina annetut biotiinilisät olisivat tehokkaita miesten tai naisten hiustenlähtön ehkäisyssä tai hoidossa (46).

Lähteet

Ravintolähteet

Biotiinia esiintyy monissa ruoka-aineissa joko vapaana muotona, jonka suolistosolut ottavat suoraan käyttöönsä, tai biotiinina sidottuna ravintoproteiineihin. Munankeltuainen, maksa ja hiiva ovat runsaita biotiinin lähteitä. Pienistä tutkimuksista saadut arviot biotiinin keskimääräisestä päivittäisestä saannista vaihtelevat aikuisilla 40-60 mikrogramman (μg) välillä päivässä (1). Yhdysvaltojen kansallisissa ravitsemustutkimuksissa ei kuitenkaan ole vielä pystytty arvioimaan biotiinin saantia, koska elintarvikkeiden biotiinipitoisuutta koskevat tiedot ovat niukkoja ja epäluotettavia. Elintarvikkeiden koostumustaulukot biotiinin osalta ovat puutteellisia, joten ravinnon saantia ei voida luotettavasti arvioida ihmisillä. Staggsin ym. tutkimuksessa (47) käytettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiamenetelmää biotestien (48) sijasta, ja siinä raportoitiin joidenkin valittujen elintarvikkeiden biotiinipitoisuuksien olevan suhteellisen erilaisia. Taulukossa 2 luetellaan joitakin elintarvikkeiden biotiinilähteitä sekä niiden pitoisuudet μg:na.

Taulukko 2. Biotiinipitoisuudet. Joitakin elintarvikkeiden biotiinin lähteitä (47, 48)

Elintarvike	annos	Biotiini (μg)
Mehiläinen	1 pakkaus (7 grammaa)	1.4-14
Leipä, täysjyväleipä	1 viipale	0.02-6
Muna, keitetty	1 iso	13-25
Juusto, cheddar	1 unssia	0.4-2
Maksa, kypsennetty	3 unssia*	27-35
Sianliha, kypsennetty	3 unssia*	2-4
Lohi, keitetty	3 unssia*	4-5
Avokado	1 kokonainen	2-6
Mansikoita	1 kuppi	0.2-2
Kukkakaali, raaka	1 kuppi	0.2-4
*Kolmen unssin liha-annos on noin korttipakan kokoinen.

Bakteerisynteesi

Vähemmistö ohutsuolen ja paksusuolen (paksusuolen) normaalisti kolonisoivista bakteereista syntetisoi biotiinia (49). Sitä, vapautuuko ja imeytyykö biotiinia ihmisiin merkityksellisiä määriä, ei vielä tiedetä. Vapaan biotiinin imeytyminen suolistosoluihin ihmisen natriumrieriippuvaisen monivitamiinikuljettajan (hSMVT) välityksellä on havaittu viljellyissä soluissa, jotka on saatu ohutsuolen ja paksusuolen limakalvolta (50), mikä viittaa siihen, että ihmiset voivat imeä suolistobakteerien tuottamaa biotiinia – ilmiö, joka on dokumentoitu sioilla.

Lisäravinteet

Biotiinia on saatavana yksittäisenä ravintolisänä eri annoksina, ja se sisältyy usein B-kompleksi- ja monivitamiini-mineraalivalmisteisiin (MVM). Monet MVM-valmisteet sisältävät 30 μg biotiinia (51).

Turvallisuus

Myrkyllisyys

Biotiinin ei tiedetä olevan myrkyllistä. Ihmisillä, joilla ei ollut biotiiniaineenvaihdunnan häiriöitä, enintään 5 mg/vrk:n annoksiin kahden vuoden ajan ei liittynyt haittavaikutuksia (52). Suun kautta annettavaa biotiinilisää on siedetty hyvin jopa 200 mg/vrk:n annoksina (lähes 7000 kertaa AI) henkilöillä, joilla on perinnöllisiä biotiiniaineenvaihdunnan häiriöitä (1). Erittäin tiiviin biotiinivalmisteen (100-600 mg) päivittäinen käyttö useiden kuukausien ajan on myös todettu hyvin siedetyksi etenevää multippeliskleroosia sairastavilla henkilöillä (27, 28). On kuitenkin olemassa yksi tapausraportti hengenvaarallisesta eosinofiilisestä pleuroperikardiaalisesta effuusiosta iäkkäälle naiselle, joka käytti 10 mg/vrk biotiinia ja 300 mg/vrk pantoteenihappoa (B5-vitamiini) yhdistelmänä kahden kuukauden ajan (53). Koska raportteja haittavaikutuksista ei ollut, kun biotiinin saannin ohjearvot (DRI) vahvistettiin vuonna 1998, Institute of Medicine ei vahvistanut biotiinille siedettävää saannin ylärajaa (UL) (1).

Ravintoaineiden yhteisvaikutukset

Suuret annokset pantoteenihappoa (B5-vitamiini) voivat kilpailla biotiinin kanssa ihmisen natriumrieriippuvaisen monivitamiinitransportterin (hSMVT) suolisto- ja solukudoksen kautta tapahtuvasta saannista (54, 55). Biotiini jakaa hSMVT:n myös α-lipoiinihapon kanssa (56). Farmakologisten (hyvin suurten) α-lipoiinihappoannosten on havaittu vähentävän biotiinista riippuvaisten karboksylaasien aktiivisuutta rotilla, mutta tällaista vaikutusta ei ole osoitettu ihmisillä (57).

Yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa

Pitkäkestoista antikonvulsiivista (kouristuksia ehkäisevää) hoitoa saavilla henkilöillä on raportoitu olevan alentuneita veren biotiinipitoisuuksia sekä lisääntynyttä orgaanisten happojen (esim. 3-hydroksi-isovaleerihappo) erittymistä virtsaan, jotka viittaavat alentuneeseen karboksylaasiaktiivisuuteen (ks. Biotiinitilanteen merkkiaineet) (5). Kouristuslääkkeiden, primidonin (Mysoline), fenytoiinin (Dilantin) ja karbamatsepiinin (Carbatrol, Tegretol) aiheuttaman biotiinin ehtymisen mahdollisia mekanismeja ovat biotiinin suoliston kautta tapahtuvan imeytymisen ja munuaisten kautta tapahtuvan takaisinimeytymisen estyminen sekä lisääntynyt biotiinikatabolia (51). Kouristuksia ehkäisevän valproiinihapon käyttö lapsilla on johtanut hiustenlähtöön, joka on kumoutunut biotiinilisällä (58-61). Pitkäaikainen hoito antibakteerisilla sulfonamidilääkkeillä (sulfa-lääkkeillä) tai muilla antibiooteilla voi vähentää biotiinin bakteerisynteesiä. Koska ei kuitenkaan tiedetä, missä määrin bakteerisynteesi vaikuttaa biotiinin saantiin ihmisillä, mikrobilääkkeiden vaikutukset biotiinin ravitsemustilaan ovat edelleen epävarmoja (51).

Linus Pauling -instituutin suositus

Vähän tiedetään siitä, kuinka paljon ravinnon kautta saatua biotiinia tarvitaan optimaalisen terveydentilan edistämiseksi tai kroonisten sairauksien ehkäisemiseksi. Linus Pauling -instituutti tukee Institute of Medicinen antamaa suositusta, joka on 30 mikrogrammaa (μg) biotiinia päivässä aikuisille. Monipuolisen ruokavalion pitäisi tarjota riittävästi biotiinia useimmille ihmisille. Kuitenkin noudattamalla Linus Pauling -instituutin suositusta päivittäisestä monivitamiini-mineraalivalmisteesta saadaan yleensä vähintään 30 μg/vrk biotiinia.

Iäkkäät aikuiset (>50-vuotiaat)

Tällä hetkellä ei ole viitteitä siitä, että iäkkäillä aikuisilla olisi lisääntynyt biotiinin tarve. Jos biotiinin saanti ravinnosta ei ole riittävää, päivittäinen monivitamiini-mineraalilisä takaa yleensä vähintään 30 μg biotiinia päivässä.

Tekijät ja arvioijat

Originally written in 2000 by:
Jane Higdon, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregonin osavaltionyliopisto

Päivitetty kesäkuussa 2004:
Jane Higdon, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregonin osavaltionyliopisto

Päivitetty elokuussa 2008:
Jane Higdon, Ph.D.
Jane Higdon, Ph.D.
Jane Higdon, Ph.D:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Päivitetty heinäkuussa 2015:
Barbara Delage, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Katsastettu syyskuussa 2015:
Donald Mock, M.D., Ph.D.
Professori
Biokemian ja molekyylibiologian ja lastenlääketieteen laitokset
Arkansasin lääketieteellisen tiedeyliopiston yliopisto

Viimeisin päivitetty 21.10.15 Tekijänoikeudet 2000-2021 Linus Pauling -instituutti

Linus Pauling -instituutti

Professori
Biokemian ja molekyylibiologian ja lastenlääketieteen laitokset
Arkansasin lääketieteellisen tiedeyliopisto

Viimeisin päivitetty 21.10.15 Elintarvike- ja ravitsemuslautakunta, Institute of Medicine. Biotiini. Ruokavalion viiteannokset: Tiamiini, riboflaviini, niasiini, B6-vitamiini, B12-vitamiini, pantoteenihappo, biotiini ja koliini. Washington, D.C.: National Academy Press; 1998:374-389. (National Academy Press)

2. Mock DM. Biotiini. Vitamiinien käsikirja. 4. painos. Boca Raton, FL: CRC Press; 2007:361-383.

3. Zempleni J, Teixeira DC, Kuroishi T, Cordonier EL, Baier S. Biotin requirements for DNA damage prevention. Mutat Res. 2012;733(1-2):58-60. (PubMed)

4. Saggerson D. Malonyyli-CoA, keskeinen signaalimolekyyli nisäkässoluissa. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-272. (PubMed)

5. Zempleni J, Wijeratne SSK, Kuroishi T. Biotiini. In: Erdman JWJ, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Present Knowledge in Nutrition. 10. painos: John Wiley & Sons, Inc.; 2012:359-374.

6. Zempleni J, Li Y, Xue J, Cordonier EL. Holokarboksylaasisyntetaasin rooli genomin stabiilisuudessa välittyy osittain metylaatio- ja biotinylaatiotapahtumien epigenomisten synergioiden kautta. Epigenetics. 2011;6(7):892-894. (PubMed)

7. Zempleni J, Gralla M, Camporeale G, Hassan YI. Natriumista riippuvainen monivitamiinikuljettajageeni säätelee kromatiinitasolla histonin biotinylaatiota ihmisen Jurkat-lymfoblastoomasoluissa. J Nutr. 2009;139(1):163-166. (PubMed)

8. Mock DM. Biotiini. In: Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 11. painos: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:390-398.

9. Baumgartner ER, Suormala T. Biotiiniaineenvaihdunnan perinnölliset viat. Biofactors. 1999;10(2-3):287-290. (PubMed)

10. Elrefai S, Wolf B. Biotiiniaineenvaihdunnan häiriöt. In: Rosenberg RN, Pascual JM, eds. Rosenberg’s Molecular and Genetic basis of Neurological and Psychiatric Disease. 5th ed. United States of America: Elsevier; 2015:531-539.

11. Sealey WM, Teague AM, Stratton SL, Mock DM. Tupakointi kiihdyttää biotiinin kataboliaa naisilla. Am J Clin Nutr. 2004;80(4):932-935. (PubMed)

12. Perry CA, West AA, Gayle A, et al. Raskaus ja imetys muuttavat biotiiniaineenvaihdunnan biomarkkereita kontrolloidusti ruokavaliota käyttävillä naisilla. J Nutr. 2014;144(12):1977-1984. (PubMed)

13. Mock DM. Marginaalinen biotiinin puute on yleistä ihmisen normaalissa raskaudessa ja erittäin teratogeeninen hiirillä. J Nutr. 2009;139(1):154-157. (PubMed)

14. Pabuccuoglu A, Aydogdu S, Bas M. Seerumin biotinidaasiaktiivisuus kroonista maksasairautta sairastavilla lapsilla ja sen kliininen merkitys. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;34(1):59-62. (PubMed)

15. Zempleni J, Hassan YI, Wijeratne SS. Biotiini ja biotinidaasin puutos. Expert Rev Endocrinol Metab. 2008;3(6):715-724. (PubMed)

16. Wolf B. Biotinidaasin puutos: ”jos sinulla on oltava perinnöllinen aineenvaihduntasairaus, tämä on se, joka sinulla on oltava”. Genet Med. 2012;14(6):565-575. (PubMed)

17. Mardach R, Zempleni J, Wolf B, et al. Biotiiniriippuvuus, joka johtuu biotiinin kuljetuksen viasta. J Clin Invest. 2002;109(12):1617-1623. (PubMed)

18. Schulpis KH, Nyalala JO, Papakonstantinou ED, et al. Biotiinin kierrätyksen häiriö fenyyliketonuriapotilailla, joilla on seborrooinen ihottuma. Int J Dermatol. 1998;37(12):918-921. (PubMed)

19. Eng WK, Giraud D, Schlegel VL, Wang D, Lee BH, Zempleni J. Biotiinin tilan merkkiaineiden tunnistaminen ja arviointi terveillä aikuisilla. Br J Nutr. 2013;110(2):321-329. (PubMed)

20. Mock DM. Biotiinin riittävä saanti raskauden aikana: miksi vaivautua? J Nutr. 2014;144(12):1885-1886. (PubMed)

21. Mock DM, Stadler DD. Biotiinin tilan ristiriitaiset indikaattorit normaalin raskauden poikkileikkaustutkimuksesta. J Am Coll Nutr. 1997;16(3):252-257. (PubMed)

22. Mock DM, Stadler DD, Stratton SL, Mock NI. Biotiinin statuksen arviointi pitkittäissuunnassa raskaana olevilla naisilla. J Nutr. 1997;127(5):710-716. (PubMed)

23. Mock DM, Quirk JG, Mock NI. Marginaalinen biotiinin puute normaalin raskauden aikana. Am J Clin Nutr. 2002;75(2):295-299. (PubMed)

24. Takechi R, Taniguchi A, Ebara S, Fukui T, Watanabe T. Biotiinin puute vaikuttaa ihmisen alkion suulakihalkion mesenkyymisolujen lisääntymiseen viljelyssä. J Nutr. 2008;138(4):680-684. (PubMed)

25. Alfadhel M, Almuntashri M, Jadah RH, et al. Biotiiniin reagoiva basaaligangliotauti pitäisi nimetä uudelleen biotiini-tiamiiniin reagoivaksi basaaligangliotautiksi: 18 uuden tapauksen kliinisten, radiologisten ja molekulaaristen löydösten retrospektiivinen tarkastelu. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:83. (PubMed)

26. Sedel F, Bernard D, Mock DM, Tourbah A. Demyelinaation ja virtuaalisen hypoksian kohdistaminen suurilla annoksilla biotiinia etenevän multippeliskleroosin hoitona. Neuropharmacology. 2015. (PubMed)

27. Sedel F, Papeix C, Bellanger A, et al. Suuret biotiiniannokset kroonisessa etenevässä multippeliskleroosissa: pilottitutkimus. Mult Scler Relat Disord. 2015;4(2):159-169. (PubMed)

28. Tourbah A LFC, Edan G, Clanet M, Papeix C, Vukusic S, et al. MD1003:n (suuret biotiiniannokset) vaikutus etenevässä multippeliskleroosissa: pivotal-vaiheen III satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumelääkekontrolloidun tutkimuksen tulokset. Paper presented at: American Association of Neurological Surgeons (AANS) Annual Scientific Meeting 2015; Washington, D.C. Available at: http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/PL2.002. Viitattu 17.9.15.

29. Larrieta E, Vega-Monroy ML, Vital P, et al. Biotiinin puutteen vaikutukset haiman saarekkeiden morfologiaan, insuliiniherkkyyteen ja glukoosin homeostaasiin. J Nutr Biochem. 2012;23(4):392-399. (PubMed)

30. Maebashi M, Makino Y, Furukawa Y, Ohinata K, Kimura S, Sato T. Terapeuttinen arviointi biotiinin vaikutuksesta hyperglykemiaan pateeneilla, joilla on ei-insuliiniriippuvainen diabetes mellitus. J Clin Biochem Nutr. 1993;14:211-218.

31. Baez-Saldana A, Zendejas-Ruiz I, Revilla-Monsalve C, et al. Biotiinin vaikutukset pyruviittikarboksylaasiin, asetyyli-CoA-karboksylaasiin, propionyyli-CoA-karboksylaasiin sekä glukoosi- ja lipidihomeostaasin merkkiaineisiin tyypin 2 diabeetikoilla ja ei-diabeetikoilla. Am J Clin Nutr. 2004;79(2):238-243. (PubMed)

32. Revilla-Monsalve C, Zendejas-Ruiz I, Islas-Andrade S, et al. Biotiinilisä vähentää plasman triasyyliglyserolia ja VLDL:ää tyypin 2 diabeetikoilla ja ei-diabeetikoilla, joilla on hypertriglyseridemia. Biomed Pharmacother. 2006;60(4):182-185. (PubMed)

33. Geohas J, Daly A, Juturu V, Finch M, Komorowski JR. Kromipikolinaatin ja biotiinin yhdistelmä vähentää plasman aterogeenistä indeksiä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus: lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kliininen tutkimus. Am J Med Sci. 2007;333(3):145-153. (PubMed)

34. Albarracin C, Fuqua B, Geohas J, Juturu V, Finch MR, Komorowski JR. Kromin ja biotiinin yhdistelmä parantaa sepelvaltimoiden riskitekijöitä hyperkolesterolemisessa tyypin 2 diabetes mellituksessa: lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu satunnaistettu kliininen tutkimus. J Cardiometab Syndr. 2007;2(2):91-97. (PubMed)

35. Singer GM, Geohas J. Kromipikolinaatti- ja biotiinilisän vaikutus glykeemiseen kontrolliin huonosti kontrolloiduilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus: lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus. Diabetes Technol Ther. 2006;8(6):636-643. (PubMed)

36. Albarracin CA, Fuqua BC, Evans JL, Goldfine ID. Kromipikolinaatin ja biotiinin yhdistelmä parantaa glukoosiaineenvaihduntaa hoidetuilla, kontrolloimattomilla ylipainoisilla tai lihavilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(1):41-51. (PubMed)

37. Suksomboon N, Poolsup N, Yuwanakorn A. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi kromilisän tehosta ja turvallisuudesta diabeteksessa. J Clin Pharm Ther. 2014;39(3):292-306. (PubMed)

38. Lazo de la Vega-Monroy ML, Larrieta E, German MS, Baez-Saldana A, Fernandez-Mejia C. Biotiinilisäyksen vaikutukset ruokavaliossa insuliinin eritykseen, saarekkeen geeniekspressioon, glukoosin homeostaasiin ja beetasolujen osuuteen. J Nutr Biochem. 2013;24(1):169-177. (PubMed)

39. Randhawa SS, Dua K, Randhawa CS, Randhawa SS, Munshi SK. Biotiinilisän vaikutus sorkkaterveyteen ja keramidikoostumukseen lypsykarjalla. Vet Res Commun. 2008;32(8):599-608. (PubMed)

40. Reilly JD, Cottrell DF, Martin RJ, Cuddeford DJ. Ravintolisäbiotiinin vaikutus sorkan kasvuun ja sorkan kasvunopeuteen poneilla: kontrolloitu koe. Equine Vet J Suppl. 1998(26):51-57. (PubMed)

41. Zenker W, Josseck H, Geyer H. Histologinen ja fysikaalinen arviointi huonosta sorkkasarveen laadusta lipizzanerhevosilla ja hoitokokeilu biotiinilla ja lumelääkkeellä. Equine Vet J. 1995;27(3):183-191. (PubMed)

42. Romero-Navarro G, Cabrera-Valladares G, German MS, et al. Biotiinin säätely haiman glukokinaasin ja insuliinin suhteen primaarisesti viljellyissä rottien saarekkeissa ja biotiinipuutteisilla rotilla. Endokrinologia. 1999;140(10):4595-4600. (PubMed)

43. Floersheim GL. . Z Hautkr. 1989;64(1):41-48. (PubMed)

44. Hochman LG, Scher RK, Meyerson MS. Hauraat kynnet: vaste päivittäiseen biotiinilisään. Cutis. 1993;51(4):303-305. (PubMed)

45. Boccaletti V, Zendri E, Giordano G, Gnetti L, De Panfilis G. Familial Uncombable Hair Syndrome: Ultrastruktuurinen hiustutkimus ja vaste biotiinille. Pediatr Dermatol. 2007;24(3):E14-16. (PubMed)

46. Famenini S, Goh C. Todisteet täydentävistä hoidoista androgeneettisessä hiustenlähtöisyydessä. J Drugs Dermatol. 2014;13(7):809-812. (PubMed)

47. Staggs CG, Sealey WM, McCabe BJ, Teague AM, Mock DM. Valikoitujen elintarvikkeiden biotiinipitoisuuden määrittäminen käyttämällä tarkkaa ja herkkää HPLC/avidiinisidontaa. J Food Compost Anal. 2004;17(6):767-776. (PubMed)

48. Briggs DR, Wahlqvist ML. Food facts: the complete no-fads-plain-facts guide to healthy eating. Victoria, Australia: Penguin Books; 1988.

49. Magnusdottir S, Ravcheev D, de Crecy-Lagard V, Thiele I. B-vitamiinien biosynteesin systemaattinen genomiarviointi viittaa suolistomikrobien yhteistyöhön. Front Genet. 2015;6:148. (PubMed)

50. Said HM. Ihmisen suoliston biotiinin imeytymisen solu- ja molekyyliaspektit. J Nutr. 2009;139(1):158-162. (PubMed)

51. Luonnonlääkkeet. Biotiinin ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. http://www.naturaldatabase.com/. 2014 ed.; 2014

52. Koutsikos D, Agroyannis B, Tzanatos-Exarchou H. Biotiini diabeettisen perifeerisen neuropatian hoitoon. Biomed Pharmacother. 1990;44(10):511-514. (PubMed)

53. Debourdeau PM, Djezzar S, Estival JL, Zammit CM, Richard RC, Castot AC. Hengenvaarallinen eosinofiilinen pleuroperikardiaalinen effuusio, joka liittyy B5- ja H-vitamiiniin. Ann Pharmacother. 2001;35(4):424-426. (PubMed)

54. Chirapu SR, Rotter CJ, Miller EL, Varma MV, Dow RL, Finn MG. Suuri spesifisyys natriumrieriippuvaisen monivitamiinikuljettajan vasteessa pantoteenihapon johdannaisille. Curr Top Med Chem. 2013;13(7):837-842. (PubMed)

55. Said HM, Ortiz A, McCloud E, Dyer D, Moyer MP, Rubin S. Biotiinin otto ihmisen paksusuolen epiteelisolujen NCM460-soluilla: kantoaineen välityksellä tapahtuva prosessi, joka on yhteinen pantoteenihapon kanssa. Am J Physiol. 1998;275(5 Pt 1):C1365-1371. (PubMed)

56. Prasad PD, Wang H, Kekuda R, et al. Kloonaus ja funktionaalinen ilmentyminen cDNA:sta, joka koodaa nisäkkäiden natrium-riippuvaista vitamiinikuljettajaa, joka välittää pantotenaatin, biotiinin ja lipoaatin imeytymistä. J Biol Chem. 1998;273(13):7501-7506. (PubMed)

57. Zempleni J, Trusty TA, Mock DM. Lipoiinihappo vähentää biotiiniriippuvaisten karboksylaasien aktiivisuutta rotan maksassa. J Nutr. 1997;127(9):1776-1781. (PubMed)

58. Castro-Gago M, Gomez-Lado C, Eiris-Punal J, Diaz-Mayo I, Castineiras-Ramos DE. Seerumin biotinidaasiaktiivisuus valproiinihapolla ja karbamatsepiinilla hoidetuilla lapsilla. J Child Neurol. 2010;25(1):32-35. (PubMed)

59. Castro-Gago M, Perez-Gay L, Gomez-Lado C, Castineiras-Ramos DE, Otero-Martinez S, Rodriguez-Segade S. Valproiinihappo- ja karbamatsepiinihoidon vaikutus seerumin biotiini- ja sinkkipitoisuuksiin ja biotinidaasiaktiivisuuteen. J Child Neurol. 2011;26(12):1522-1524. (PubMed)

60. Schulpis KH, Karikas GA, Tjamouranis J, Regoutas S, Tsakiris S. Alhainen seerumin biotinidaasiaktiivisuus valproiinihappomonoterapiaa saavilla lapsilla. Epilepsia. 2001;42(10):1359-1362. (PubMed)

61. Yilmaz Y, Tasdemir HA, Paksu MS. Valproiinihappohoidon vaikutus hiusten ja seerumin sinkkitasoihin ja seerumin biotinidaasiaktiivisuuteen. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13(5):439-443. (PubMed)