Foliany, kwas foliowy & metylotetrahydrofolian

Foliany zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w latach 30-tych XX wieku, gdzie opisano je jako „nowy czynnik krwiotwórczy” występujący w drożdżach i wątrobie, który okazał się leczyć anemię makrocytarną. Dalsze badania w latach 40. doprowadziły do syntezy kwasu pteroiloglutaminowego ze szpinaku, który został nazwany kwasem foliowym od łacińskiego folium, co oznacza liść.

Folian jest ogólnym terminem używanym do opisania grupy chemicznie podobnych form rozpuszczalnej w wodzie witaminy znanej jako witamina B9. Folian w żywności jest znany jako pteroilopoliglutaminian, a jego najbogatsze źródła obejmują zielone warzywa liściaste, kiełki, owoce, drożdże piwne, wątrobę i nerki.

Folian jest ogólnym terminem używanym do opisania grupy chemicznie podobnych form rozpuszczalnej w wodzie witaminy znanej jako witamina B9.

Dietetyczne foliany mogą być łatwo zniszczone przez gotowanie lub przetwarzanie, a ich biodostępność jest o około 40-50% mniejsza niż syntetycznego kwasu foliowego.

Kwas foliowy jest formą najczęściej stosowaną w suplementach i fortyfikacji żywności. Inne uzupełniające formy folianu obejmują kwas foliowy i 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF), z których obie wydają się mieć korzyści w porównaniu z kwasem foliowym pod względem biodostępności i skuteczności dla niektórych osób.

Poprzez swoją rolę jako dawca metylu, folian jest zaangażowany w szereg reakcji biochemicznych, w tym syntezę neuroprzekaźników, biosyntezę DNA, regulację ekspresji genów oraz syntezę i metabolizm aminokwasów.

Kluczowe korzyści

• Ważny donor metylu

• Wspomaga metabolizm homocysteiny

• Metabolizm aminokwasów

• Zaangażowany w syntezę DNA i RNA

• Zaangażowany w syntezę neuroprzekaźników

Zastosowanie kliniczne

.

• Choroba Alzheimera

• Wydajność poznawcza

• Depresja

• Zdrowa metylacja

.

• Hyperhomocystaeinemia

• Ciąża – profilaktyka wad cewy nerwowej i zdrowy rozwój płodu

• Niedobór folianów spowodowany:

• nieodpowiednie spożycie w diecie
• polimorfizmy genu MTHFR
• zespołów złego wchłaniania, np.np. celiakia i choroba Leśniowskiego-Crohna
• długotrwałe stosowanie leków, np. doustne tabletki antykoncepcyjne, leki zobojętniające, antagoniści folianów
• alkoholizm

Mechanizmy działania

Folian jest niezbędnym składnikiem odżywczym, którego główne działanie biologiczne koncentruje się na jego roli jako dawcy metylu i jego udziale w metabolizmie jednowęglowym, w którym koenzymy folianu (lub kosubstraty) przyjmują lub oddają jednostki jednowęglowe. Reakcje biochemiczne zależne od koenzymów folianu obejmują syntezę DNA i RNA, metabolizm aminokwasów i syntezę neuroprzekaźników.

Synteza DNA

Koenzymy folianu biorą udział w syntezie puryn i pirymidyn, które składają się na DNA, co czyni go niezbędnym do podziału komórek. Foliany zmniejszają uszkodzenia DNA, zapobiegają błędom replikacji, zapewniają stabilność genomu i biorą udział w naprawie materiału genetycznego. Niedobór folianu może być związany z zaburzeniem cyklu komórkowego, apoptozą komórek i zwiększonym tempem ich śmierci.

Metabolizm aminokwasów

Folian jest niezbędny do metabolizmu kilku aminokwasów, w tym metioniny, cysteiny, histydyny, seryny i glicyny. Folian, wraz z witaminą B12, jest wymagany do metabolizmu homocysteiny poprzez jej remetylację do metioniny. Niski poziom folianów wiąże się ze zmniejszoną syntezą metioniny i zwiększonym poziomem homocysteiny w osoczu, co jest czynnikiem ryzyka miażdżycy, nawracającej choroby zakrzepowo-zatorowej, zakrzepicy żył głębokich, zawału serca, udaru niedokrwiennego mózgu, demencji i śmiertelności z powodu chorób układu krążenia.

Synteza neuroprzekaźników

Po remetylacji metioniny z homocysteiny, grupa metylowa przekazana przez folian pozwala na przekształcenie metioniny w S-adenozylometioninę (SAMe). SAMe jest następnie w stanie funkcjonować jako donor metylu w syntezie neuroprzekaźników, w tym serotoniny, dopaminy, adrenaliny, noradrenaliny i histaminy. Niedobór folianów jest powszechny u osób z depresją i wiąże się ze słabą odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne oraz nawrotami choroby. Uzupełniający folian jest dostępny w kilku postaciach, w tym kwasu foliowego, kwasu folinowego i 5-MTHF, z których każda wymaga różnego stopnia metabolizmu i aktywacji, zanim może być skutecznie wykorzystana przez organizm jako aktywny folian.

Figura 1. Etapy metabolizmu wymagane dla trzech form kwasu foliowego do przekroczenia bariery krew-mózg

Kwas foliowy

Kwas foliowy jest syntetyczną, utlenioną formą folianu o wysokim stopniu stabilności i szybkości wchłaniania 85-95%, w porównaniu do 50% folianu ze źródeł żywieniowych. Jest szeroko stosowany w suplementach i żywności wzbogaconej ze względu na jego stabilność, chociaż musi być zredukowany wewnątrzkomórkowo do tetrahydrofolianu (THF), aby stać się aktywnym metabolicznie. Proces konwersji do aktywnej metabolicznie formy koenzymowej folianu jest złożony i zależny od kilku enzymów, w tym reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR), oprócz odpowiedniej podaży składników odżywczych, w tym ryboflawiny (witamina B2), niacyny (witamina B3), pirydoksyny (witamina B6), cynku i seryny.

Osoby z polimorfizmem genetycznym enzymu MTHFR mają różny stopień upośledzenia metabolizmu kwasu foliowego, co skutkuje zmniejszoną produkcją aktywnej formy folianu, 5-MTHF. Osoby z takimi polimorfizmami genetycznymi mogą odnieść korzyść z suplementacji 5-MTHF, omijając w ten sposób etapy wymagane przy suplementacji kwasu foliowego.

Kwas foliowy

Kwas foliowy wydaje się być bardziej aktywną metabolicznie formą folianu i jest natychmiastowym prekursorem 5,10-metylenotetrahydrofolianu (5,10-METHF), który z kolei jest szybko metabolizowany w celu wytworzenia aktywnego folianu (5-MTHF).

Suplementacja kwasem foliowym zmniejsza zapotrzebowanie na enzym reduktazę dihydrofolianową (DHFR) i omija etapy dekoniugacji i redukcji, które są wymagane przy suplementacji kwasem foliowym. Biodostępność kwasu foliowego wydaje się być wysoka, a badania wchłaniania u ludzi wykazały biodostępność na poziomie 92%.

5-MTHF

5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF) jest aktywną formą folianu i główną krążącą formą folianu w organizmie.7 5-MTHF jest również dominującym typem folianu występującym w żywności.

5-MTHF nie wymaga enzymów reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) lub DHFR i jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg.

Osoby z polimorfizmem MTHFR, które mają zmniejszoną zdolność do wytwarzania 5-MTHF mogą odnieść korzyści z suplementacji 5-MTHF zamiast suplementacji kwasem foliowym. Badania wykazują, że suplementacja 5-MTHF zwiększa stężenie folianów we krwi w takim samym stopniu jak suplementacja kwasem foliowym, a nawet może być bardziej skuteczna.

Suplementacja 5-MTHF prawdopodobnie nie będzie maskować hematologicznych objawów niedoboru witaminy B12 nawet przy wysokim spożyciu, co może mieć miejsce w przypadku suplementacji kwasem foliowym.

Rysunek 1. Wchłanianie i aktywacja kwasu foliowego

Badania kliniczne

Folian poprawia objawy depresji

Kontekst: Foliany są niezbędne do syntezy noradrenaliny, serotoniny i dopaminy, a ich niedobór wiąże się z depresją, słabą sprawnością poznawczą i zmniejszoną odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne.

Przedmioty/metody: Przegląd literatury.

Wyniki: Wszystkie trzy formy suplementowanych folianów – kwas foliowy, kwas folinowy i 5-MTHF, wydają się być dobrze tolerowane i skuteczne u osób z depresją. Suplementacja może zwiększać skuteczność leków przeciwdepresyjnych i może przekształcić osoby niereagujące na leczenie w osoby reagujące na nie.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Periconceptional folian zapobiega wadom cewy nerwowej (NTDs)

Kontekst: Zbadanie roli suplementacji folianami przed i w czasie wczesnej ciąży w zmniejszaniu występowania wad cewy nerwowej i innych wad wrodzonych bez powodowania niekorzystnych wyników u matek lub dzieci.

Przedmioty/metody: Przegląd literatury naukowej z udziałem 6105 kobiet (1949 z historią ciąży dotkniętej NTD i 4156 bez historii NTD).

Wyniki: Ogólnie, wyniki wykazały ochronny efekt codziennej suplementacji kwasem foliowym w zapobieganiu NTDs, w porównaniu z brakiem interwencji lub placebo. Kwas foliowy miał znaczący efekt ochronny dla ponownego wystąpienia NTD. Recenzenci doszli do wniosku, że kwas foliowy, sam lub w połączeniu z witaminami i minerałami, jest skuteczny w zapobieganiu NTD, chociaż jego wpływ na inne wady wrodzone nie jest jasny.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Kwas foliowy i L-MTHF obniżają poziom homocysteiny

Tło: Fortyfikacja kwasem foliowym może obniżać stężenie homocysteiny całkowitej (tHcy), ale może maskować niedobór witaminy B12. Forma L-5-metylotetrahydrofolianu (L-MTHF) kwasu foliowego może zapewnić obniżające stężenie homocysteiny korzyści wynikające z zastosowania folianu, bez maskowania hematologicznych wskaźników niedoboru witaminy B12.

Przedmioty/metody: Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 167 zdrowych uczestników.

Interwencja: Uczestnicy badania otrzymywali albo 100mcg kwasu foliowego, 113mcg L-MTHF lub placebo codziennie przez 24 tygodnie.

Wyniki: Po 24 tygodniach suplementacji stwierdzono, że L-MTHF jest bardziej skuteczny niż kwas foliowy w obniżaniu tHcy. Zarówno kwas foliowy jak i L-MTHF zwiększały stężenie folianów w osoczu i krwinkach czerwonych.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Dosage Range For Conditions According To Clinical Studies

Condition	Dosage
Preconception and early pregnancy	400-800mcg/dzień (folian)	6,15
Prekoncepcja i wczesna ciąża u kobiet z wcześniejszym NTD	4-5mg/dzień (foliany)	6,15
Zaburzenia funkcji poznawczych	800mcg/dobę (kwas foliowy)	16
Depresja	2-50mg/dobę (5-MTHF) jako samodzielne leczenie 200-500mcg/dobę (folian) obok leków przeciwdepresyjnych	6,9 9
Nadciśnieniowa hiperhomocysteinemia	500-5000mcg/dzień (foliany)	6
Toksyczność metotreksatu	≥7mg/tydzień (kwas foliowy lub kwas foliowy)	17
Oralne tabletki antykoncepcyjne-indukowany niedoborem folianów	2mg/dobę (folian)	6
Niedobór folianów	250mcg-5mg/dobę (folian)	4,6

Cautions And Contraindications

• Suplementacja folianami może maskować stan niedoboru witaminy B12. Niedobory folianów i witaminy B12 charakteryzują się tym samym objawem hematologicznym, niedokrwistością megaloblastyczną, która znika wraz z suplementacją folianów. To sprawia, że niedobór B12 pozostaje nieleczony i pozwala na postęp uszkodzeń neurologicznych. Zaleca się, aby pacjenci byli badani pod kątem niedoboru witaminy B12.
• Dawki powyżej 5mg na dobę mogą powodować skurcze brzucha, biegunkę i wysypki skórne. Większe dawki 15 mg na dobę mogą powodować zmienione wzorce snu, drażliwość, pobudliwość, nadaktywność, dezorientację, zaburzenia trawienia i niedobór cynku.
• Suplementacja folianem może nasilać napady drgawek u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi, chociaż jest to rzadkie w dawkach mniejszych niż 1000 mcg.
• Suplementacja folianem może zmniejszać skuteczność metotreksatu przepisywanego w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Teoretycznie może to zmniejszać jego skuteczność w leczeniu innych nowotworów. Należy pamiętać, że suplementacja folianów jest zalecana u osób, którym przepisano metotreksat w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycy, ze względu na jego korzystny wpływ na zmniejszenie działań niepożądanych metotreksatu bez zmniejszenia skuteczności samego leku.

Formyfikacja żywności kwasami foliowymi

Obowiązkowa fortyfikacja żywności kwasem foliowym została wprowadzona w wielu krajach w celu zmniejszenia występowania NTD oraz związanej z nimi zachorowalności i śmiertelności. Chociaż te programy fortyfikacji okazały się skuteczne w zmniejszaniu częstości występowania NTDs, możliwe obawy zostały podniesione. Obejmują one maskowanie niedokrwistości z niedoboru B12, promowanie nowotworów, zmiany we wzorcach epigenetycznych i rosnące poziomy krążącego niezmetabolizowanego kwasu foliowego.

Badacze zasugerowali, że decyzje dotyczące fortyfikacji żywności kwasem foliowym powinny uwzględniać te potencjalne obawy, z dalszymi badaniami przedklinicznymi i populacyjnymi uzasadnionymi w celu zminimalizowania jakiegokolwiek przyszłego ryzyka związanego z obowiązkową fortyfikacją żywności kwasem foliowym.

1. Rosenberg IH. A history of the isolation and identification of folic acid (folate). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. The history of folic acid. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Foliany: formy suplementacyjne i zastosowania terapeutyczne. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Kwas foliowy. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. The methylation, neurotransmitter, and antioxidant connections between folate and depression. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Wzrost wskaźników folianów we krwi są podobne u kobiet w wieku rozrodczym uzupełnione z -5-metylotetrahydrofolianu i kwasu foliowego. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-metylotetrahydrofolian zwiększa stężenie folianów w osoczu skuteczniej niż kwas foliowy u kobiet z homozygotycznym lub dzikim polimorfizmem 677C–>T reduktazy metylenotetrahydrofolianowej. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Pharmacokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with -5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Foryfikacja żywności kwas foliowy – jego historia, efekt, obawy i przyszłe kierunki. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Spożycie folianów a ryzyko raka jelita grubego. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Kwas foliowy fortyfikacji i suplementacji–dobry dla niektórych, ale nie tak dobry dla innych. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Informacje zawarte na stronie FX Medicine służą wyłącznie celom edukacyjnym i informacyjnym. Informacje podane na tej stronie nie są, ani nie mają na celu być substytutem profesjonalnej porady lub opieki. Proszę zwrócić się o poradę do wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w przypadku, gdy coś, co przeczytałeś tutaj budzi pytania lub obawy dotyczące Twojego zdrowia.

.